METABOLIZM WITAMINY D3

Małgorzata Filas

IV rok OAM

grupa B

Mianem „witaminy D” została określona

grupa związków chemicznych:



Należących do sekosteroidów



O ogólnym wzorze C28H43OH



W których pierścień

cyklopentafenantrenu uległ przerwaniu

pomiędzy 9 a 10 atomem węgla w

pierścieniu B



Dobrze rozpuszczalnych w tłuszczach



Mających właściwości

przeciwkrzywicze

Największe znaczenie praktyczne dla

człowieka ma witamina

D2(ERGOKALCIFEROL) i

D3(CHOLEKALCIFEROL)

ŹRÓDŁA WITAMINY D3

1) POKARMY



Ryby ( głównie morskie)



Jaja



Wątroba zwierzęca



Produkty mleczne

2) ENDOGENNA SYNTEZA

ZAPOCZĄTKOWANA DZIAŁANIEM

PROMIENIOWANIA UV NA SKÓRĘ

WCHŁANIANIE WITAMNY D



Podana doustnie wchłania się w 80%



Wchłanianie zachodzi głównie w odcinku czczym

jelita cienkiego



Wchłanianie jest ułatwione obecnością soli i

kwasów żółciowych, kwasów tłuszczowych,

monoglicerydów ( emulsyfikacja, tworzenie

micelli)



Zaadsorbowana witamina D przechodzi głównie

do limfy gdzie wiąże się z chylomikronami (90%)



W momencie wymieszania limfy z krwią, witamina

D transportowana jest z krwią do wątroby przy

udziale białka DBP



W wątrobie następuje hydroksylacja dostarczonej

witaminy D

ENOGENNA SYNTEZA

WITAMNY D3

Synteza aktywnej postaci witaminy D3

zachodzi w 3

etapach przebiegających kolejno w:



Skórze



Wątrobie



Nerkach

SKÓRA

Endogenna synteza skórna przebiega w

dwóch etapach:



Prekursor witaminy – 7 dehydrocholesterol, występujący

naturalnie w keratynocytach podstawnych skóry, ulega

przekształceniu w prowitaminę D (pre -D3) pod

wpływem promieniowania UV B (290-320nm)



Prowitamina D3 pod wpływem temperatury ciała ulega

przekształceniu w witaminę D3



Powstająca witamina D3 jest nieaktywna biologiczne –

do pełnej swojej aktywacji wymaga dwustopniowej

modyfikacji ( hydroksylacji)



Witamina D3 powstająca w głębszych warstwach

naskórka w pobliżu naczyń krwionośnych i limfatycznych

wiązana jest przez białko DBP i transportowana do

wątroby gdzie zachodzi 1 etap hydroksylacji.

WĄTROBA



W wątrobie dochodzi do hydroksylacji w pozycji

25 łańcucha bocznego, doprowadzającej do

powstania 25 hydroksywitaminy D - 25 (OH) D



Reakcja ta zachodzi zarówno we frakcji

mikrosomalnej jak i mitochondrialnej

hepatocytów, gdzie obecne są 25- hydroksylazy,

które różnią się składem i powinowactwem do

substratu.



Powstająca 25(OH)D wiąże się powtórnie z VDBP

oraz w niewielkim stopniu z albuminą i krąży we

krwi obwodowej



Zostaje ona przefiltrowana w kłębuszku nerkowym

NERKI



Główne miejsce syntezy 1,25 (OH)2 D



Synteza zależna jest od wielofunkcyjnego receptora

klirensującego – megaliny, która występuje w

cewkach proksymalnych kanalików nerkowych



Megalina cewkowa wiążąc przesączoną w

kłębuszkach 25(OH)D (związaną z białkiem

nośnikowym) przekazuje ją do komórek

cewkowych, gdzie obecna jest 1alfa hydroksylaza



1 alfa hydroksylaza katalizuje przyłączenie grupy

OH do pierwszego węgla w pierścieniu A co w

efekcie prowadzi do powstania najbardziej

aktywnego metabolitu witaminy D3 ( 1,25 ( OH) 2 D

- cholekalcytriol)

Pozanerkową konwersję 25(OH) D do

1,25 (OH)2 D wykazano również w :

•

Tkankach ziarniczych

•

Tkance kostnej

•

Monocytach

•

Łożysku

MECHANIZMY REGULUJĄCE

METABOLIZM WITAMINY D3

Regulacja metabolizmu witaminy D3

zależy od

etapu przemian. Wyróżniamy regulację na

poziomie:

•

syntezy skórnej

•

hydroksylacji wątrobowej

•

hydroksylacji nerkowej

REGULACJA NA ETAPIE

SYNTEZY SKÓRNEJ

Synteza skórna jest procesem

nieenzymatycznym,

zachodzącym pod wpływem promieniowania UV,

jego intensywność zależy od:

•

Intensywności promieniowania ( zależność

wprost proporcjonalna)

•

Czasu ekspozycji ( zależność odwrotnie

proporcjonalna)

•

Pigmentacji skóry ( zależność odwrotnie

proporcjonalna)

•

Wieku (zależność odwrotnie proporcjonalna)

REGULACJA NA I ETAPIE

HYDROKSYLACJI (WĄTROBA)

Mitochondrialna 25 -hydroksylaza nie jest ściśle

regulowana, podczas gdy hydroksylacja

mikrosomalna podlega regulacji przez :

•

Produkt reakcji [25(OH)D] – spadek

aktywności

•

Substrat [ witamina D3] – wzrost akywności

•

Stężenie DBP – wzrost aktywności

•

Niektóre leki ( np. przeciwpadaczkowe)

-wzrost

aktywności

REGULACJE NA II ETAPIE

HYDROKSYLACJI (NERKA)

Regulacja na II etapie hydroksylacji zachodzi

przy udziale czynników wpływających na

wzrost oraz spadek aktywności 1 alfa

hydroksylazy.

czynniki

powodujące wzrost

aktywności

czynniki

powodujące spadek

aktywności

Dieta

ubogowapniowa

1,25 (OH) 2 D

hipokalcemia

hiperkalcemia

hipofosfatemia

hiperfosfatemia

PTH

niedobór PTH

peptyd PTH

podobny PTHrP

niedobór PTHrP

prostaglandyny

kalcytonina

insulina

kwasicza

konstelacja

metaboliczna

estrogeny

hormony tarczycy

KATABOLIZM METABOLITÓW

WITAMINY D3

We krwi obecne są trzy metabolity witaminy D3:

•

25 (OH) D

•

1,25 (OH)2 D

•

24,25 (OH)2 D

Powyższe związki ulegają stopniowej eliminacji z ustroju w wyniku

konwersji w

związki bardziej polarne w tkankach docelowych oraz z żółcią.

•

metabolity witaminy D3 po sprzężeniu z kwasem glukuronowym lub

siarkowym dostają się do jelita z żółcią i podlegają krążeniu jelitowo

– wątrobowemu

•

w warunkach fizjologicznych tylko 3 % z krążących we krwi

metabolitów ulega wydaleniu z moczem i kałem

Ważnym szlakiem katabolizmu aktywnych metabolitów witaminy D3 jest

synteza

kwasu kalcitrionowego poprzez syntezę 1,24,25 (OH)3 D i oksydatywne

rozszczepienie łańcucha bocznego

MECHANIZM DZIAŁANIA

WITAMINY D

•

Najistotniejszym czynnym metabolitem

witaminy

D3 jest 1,25 (OH)2 D.

•

Jego mechanizm działania odpowiada

ogólnym

zasadom działania związków steroidowych.

•

Wiąże się on ze swoistym cytozolowym

receptorem

( kalcitriolowym) w narządzie docelowym

RECEPTOR KALCITRIOLOWY

•

Receptor kalcitriolowy

należy do rodziny

receptorów

steroidowych.

•

Ma masę cząsteczkową

wynoszącą 50 – 60 D i

związany jest w 80 % z

jądrem komórkowym.

•

Domena tego receptora

wiążąca kalcytriol wykazuje

wysokie powinowactwo i

małą wydajność.

•

Receptor wykazuje

motyw„ palca cynkowego”

MECHANIZM DZIAŁANIA -

ETAPY

1) cząsteczka steroidu wnika do docelowej komórki

receptorowej na drodze dyfuzji niejonowej

2) stereospecyficzne, niekowalentne związanie

cytozolowego receptora VDR przez witaminę D

3) heterodimeryzacja receptora VDR z retinoidowym RXR

4) przyłączenie powstałego heterodimeru do regulatorowej

sekwencji DNA tzw. sekwencji HRE, leżącej poza

regionem promotorowym odpowiedniego genu

5) sekwencje te mogą być odpowiedzialne albo za

wzmocnienie albo za wyciszenie procesów transkrypcji

genów białek docelowych dla witaminy D

6) ostatecznym efektem wiązania hormonu z receptorem

jest pobudzenie lub zahamowanie syntezy

specyficznego mRNA

Ryc. Regulacja ekspresji genów za pośrednictwem

kalcitriolu

ZNACZENIE BIOLOGICZNE

1,25 (OH)2 D

Efekty biologiczne działania 1,25 (OH)2 D zależne są od :

•

Liczby receptorów VDR

•

Powinowactwa receptorów VDR do 1,25 (OH)2 D

•

Heterodimeryzacji kompleksu VDR – 1,25 (OH)2 D z

receptorem retinoidowym X

•

Powinowactwa heterodimeru do odpowiedniego elementu

odpowiedzi na poziomie DNA jądrowego oraz od katabolizmu

kalcitriolu

Jedną z najważniejszych funkcji tego hormonu jest regulacja

gospodarki wapniowo fosforanowej poprzez wpływ na :

•

jelito

•

nerkę

•

kość

•

przytarczyce

Ryc.Wpływ witaminy D na organizm człowieka. Syntetyzowana w skórze witamina D

trafia do krwioobiegu, skąd przenoszona jest do różnych tkanek i organów. Obecność

receptorów VDR w organach zaangażowanych w utrzymanie homeostazy mineralnej

(jelito, kość, nerka, przytarczyce), jak również w tkankach i organach innego rodzaju

(komórki β trzustki, komórki układu immunologicznego) świadczy o szerokim spektrum

działania kalcitriolu

WPŁYW NA JELITO

Kalcytriol (1,25(OH)2D) działa na enterocyt w sposób

bezpośredni i pośredni, doprowadzając w efekcie do wzrostu

absorpcji wapnia z przewodu pokarmowego

1) Działanie bezpośrednie : modyfikacja struktury fosfolipidów

błony luminalnej, co może powodować lokalny wzrost

przepuszczalności błony luminalnej dla jonów. Ten etap

działania witaminy D jest niezależny od syntezy białek de

novo

2) Działanie pośrednie : aktywacja genomu i synteza de novo

białka wiążącego wapń CaBP

Kalcytriol w niewielkim stopniu reguluje transport fosforanów

przy udziale zależnego od witaminy D kotransportera sodowo -

potasowego

WPŁYW DIETY NA JELITOWĄ

ABSORPCJĘ WAPNIA

Zawartość wapnia i fosforu w diecie wpływa na stężenie jelitowe CABP, a tym

samym na absorpcję wapnia z przewodu pokarmowego (AbCa). Wykazano, że

jelito odznacza się dużymi zdolnościami adaptacyjnymi w tym zakresie.

•

Przy stosowaniu diety o niskiej zawartości wapnia jelito wytwarza znacznie

więcej CaBP niż przy podawaniu diet o dużej zawartości wapnia, gdy synteza

CaBP jest kilka razy mniejsza

•

W przypadku stosowania diety o niskiej zawartości wapnia dochodzi do

hipokalcemii, która jest bodźcem do wydzielania parathormonu (PTH) przez

przytarczyce

•

Parathormon natomiast jest silnym stymulatorem działania 1α hydroksylazy

nerkowej, doprowadzającym do wzrostu syntezy 1,25(OH)2D

•

Z chwilą normalizacji stężenia wapnia w surowicy zmniejsza się synteza PTH

i dzięki temu zmniejsza się aktywność 1α hydroksylazy nerkowej,

doprowadzając do zmniejszonej syntezy1,25(OH)2D, spadku syntezy CaBP w

jelicie, co w ostateczności prowadzi do spadku absorpcji wapnia w

przewodzie pokarmowym

WPŁYW NA NERKĘ

Nerki są miejscem biosyntezy 1,25(OH)2D oraz

organem jej docelowego działania

•

1,25(OH)2D stymuluje wchłanianie zwrotne

wapnia i fosforanów z płynu cewkowego do

krwi

•

Ogranicza także swoją własną syntezę,

aktywując enzym 24 hydroksylazę witaminy

D oraz inicjując kataboliczną kaskadę 25

(OH) D oraz 1,25 (OH) 2D

WPŁYW NA TKANKĘ KOSTNĄ

•

witamina D jest niezbędna do prawidłowego

rozwoju i mineralizacji kości

•

receptory dla 1,25(OH)2D oraz białko

wiążące

wapń (CaBP) o ciężarze cząsteczkowym 28 tys.

daltonów odkryto w osteoblastach i

chondrocytach

•

receptory dla 1,25 (OH) 2D występują

również w komórkach zrębu

WPŁYW NA TKANKĘ KOSTNĄ

CD

•

Witamina D3 pobudza działanie osteoblastów, w wyniku

czego

zaczynają syntezę i uwalnianie do otoczenia składników

macierzy

organicznej

•

1,25 (OH) 2D3 stymuluje resorpcję tkanki kostnej, a także

reguluje proces rekrutacji i fuzji jednojądrzastych prekursorów

w

wyniku przyspieszenia syntezy i wydzielania M -CSF , IL-1 , IL

-6

•

Aktywny metabolit witaminy D3 może stymulować ekspresję

genu kodującego RANKL/OPGL w osteoblastach i poprzez ten

gen

wpływać na osteoklastogenezę oraz aktywność resorpcyjną

dojrzałych osteoklastów

•

1,25 (OH)2 D2 może również hamować apoptozę

osteoklastów

•

Ponadto witamina D3 reguluje stężenie jonów wapniowych w

osoczu

WPŁYW NA PRZYTARCZYCE

Za pośrednictwem receptora VDR na

przytarczycach

aktywna forma witaminy D hamuje syntezę i

wydzielanie

PTH

NIEDOBÓR WITAMINY D

Przyczyny niedoboru :

•

Zmniejszony dowóz z pożywieniem i

zaburzenia

wchłaniania

•

Upośledzona synteza skórna

•

Zaburzona hydroksylacja

•

Nadmierny katabolizm

•

Zmniejszona wrażliwość tkanek docelowych na

1,25 (OH) 2 D (defekt receptora)

•

Otyłość ( magazynowanie w tkance tłuszczowej

oraz powolne uwalnianie do krwiobiegu)

SKUTKI NIEDOBORU

WITAMINY D

•

Zmniejszenie absorpcji wapnia i fosforu w jelitach

•

Spadek stężenia wapnia i fosforu we krwi

•

Wtórny wzrost uwalniania PTH przez przytarczyce

•

Zmniejszenie wydalania wapnia z moczem oraz zwiększone

wydalanie fosforu z jednoczesnym zwiększeniem resorpcji

wapnia i fosforu w kościach – w efekcie dochodzi do

przywrócenia prawidłowego poziomu wapnia we krwi przy

towarzyszącym mu zbyt niskim poziomem fosforanów

•

zaburzenia dojrzewania i mineralizacji nowo powstającej

tkanki kostnej w miejscach jej przebudowy bądź gromadzenia

się tkanki chrzęstnej w kościach dzieci rosnących

NOWE SPOJRZENIE NA

WITAMINĘ D

Witamina D oprócz jej głównej funkcji związanej z

regulacją gospodarki wapniowo-fosforanowej, poprzez

receptor VDR bierze również udział w :

1) proliferacji i różnicowaniu komórek

2) wydzielaniu insuliny

3) działaniu pro – lub antyapoptogennym czyli

chorobach:

•

nowotworowych

•

immunologicznych

•

neurologicznych

•

nadciśnieniu

•

cukrzycy

Dziękuję za uwagę !