DOBRA PRAKTYKA
DOBRA PRAKTYKA
BADAŃ KLINICZNYCH
BADAŃ KLINICZNYCH
(GCP)
(GCP)
Dagmara Mirowska-Guzel
GCP
GCP
• Międzynarodowy standard
medyczny, etyczny i naukowy w
zakresie planowania, prowadzenia,
dokumentowania i ogłaszania
wyników badań prowadzonych z
udziałem ludzi.
GCP (1)
GCP (1)
• Określają i rozgraniczają
odpowiedzialność i obowiązki
badacza
,
sponsora
,
komisji
etycznej
i odnośnych władz
(instytucji) w badaniu klinicznym.
Dlaczego badania
Dlaczego badania
kliniczne są
kliniczne są
zbiurokratyzowane?
zbiurokratyzowane?
Wymóg rzetelnego
dokumentowania
zgodnie z zasadą
„Nie udokumentowane = nie
wykonane”
Ciemna karta w historii
Ciemna karta w historii
badań klinicznych
badań klinicznych
nadużycia zaufania pacjentów
ograniczenie praw pacjentów
Problem nieetycznych
Problem nieetycznych
badań (1)
badań (1)
• lata 20 XX w - nowojorski sierociniec badanie nad
szkorbutem polegające na wyłączeniu z diety soku z
cytrusów
• II wojna światowa - eksperymenty na więźniach
obozów koncentracyjnych
• USA - badania nad nowym lekiem
przeciwmalarycznym u chorych psychicznie,
wcześniej zarażonych za pomocą transfuzji
Problem nieetycznych
Problem nieetycznych
badań (2)
badań (2)
• lata 50 XX w - wstrzyknięcie komórek nowotworowych
22 starszym osobom w celu badania odpowiedzi
immunologicznej
• Willowbook Hospital - 14-letnia obserwacja 700
chorych psychicznie dzieci zainfekowanych żywym
wirusem zapalenia wątroby (badania nad szczepionką)
• ocena wpływu promieniowania rentgenowskiego na
wydolność jąder i wystąpienie nowotworu jąder
Problem nieetycznych
Problem nieetycznych
badań (3)
badań (3)
• Pacjenci w terminalnym stanie w Cincinnati
General Hospital - naświetlanie całego ciała
i obserwacja skutków (badanie finansował
Amerykański Departament Obrony)
A co w innych krajach, mniej
skłonnych do upubliczniania swoich
błędów....?
Historia prowadzenia
Historia prowadzenia
badań klinicznych (1)
badań klinicznych (1)
• 1906 r. USA - „Pure Food and Drug
Act”
• 1927 r. - powstanie FDA
• 1937 r. - sulfanilamid (glikol
etylenowy)
• 1938 r. - toksyczność leku i dane
kliniczne o bezpieczeństwie
• 1961 r. - talidomid (fokomelia)
Glikol etylenowy
Glikol etylenowy
• gęsta ciecz o słodkawym, piękącym smaku
• dawka śmiertelna około 100g
• rocznie 60 zgonów (glikol etylenowy i
dietylenowy)
• metabolizowany do kwasu szczawiowego -
efekt toksyczny
• ciężka kwasica
• anatomopatologicznie: przekrwienie i obrzęk mózgu, krwotoczna
martwica warstwy korowej nerek, zwyrodnienie wątroby i nerek;
odkładanie kryształów szczawianu wapniowego w mózgu, rdzeniu
kręgowym i nerkach
Historia prowadzenia
Historia prowadzenia
badań klinicznych (3)
badań klinicznych (3)
• 1932 - 1972 r. USA - „Tuskegee
Study”- rozwój nie leczonej kiły
• 1990 r. - zasady „Prawidłowego
prowadzenia badań klinicznych”
(GCP)
• 1992 r. – tłumaczenie na j. polski i
propagowane przez MZiOS
Historia prowadzenia
Historia prowadzenia
badań klinicznych (4)
badań klinicznych (4)
• 1993 r. – zalecane przez MZiOS
• 1997 r. - Międzynarodowa Konferencja
do
Spraw Harmonizacji (ujednolicenia) –
ICH
• 1998 r. – polska wersja ICH-GCP
• 2001 r. – ustawa „Prawo
Farmaceutyczne” wprowadziła
obowiązek przestrzegania w Polsce
przepisów zawartych ICH-GCP
Rozporządzenie Ministra
Rozporządzenie Ministra
Zdrowia z 10.12.02 r. w
Zdrowia z 10.12.02 r. w
sprawie określenia
sprawie określenia
szczegółowych wymagań
szczegółowych wymagań
Dobrej Praktyki Klinicznej
Dobrej Praktyki Klinicznej
• Wytyczne dla prowadzenia badań
klinicznych zgodnie z ICHGCP i
Dyrektywą 2001/20/EC
Ustawa z dnia 20 kwietnia
Ustawa z dnia 20 kwietnia
2004
2004
o zmianie ustawy – Prawo
o zmianie ustawy – Prawo
farmaceutyczne, ustawy o zawodzie
farmaceutyczne, ustawy o zawodzie
lekarza oraz ustawy – Przepisy
lekarza oraz ustawy – Przepisy
wprowadzające ustawę – Prawo
wprowadzające ustawę – Prawo
farmaceutyczne, ustawę o wyrobach
farmaceutyczne, ustawę o wyrobach
medycznych oraz ustawę o Urzędzie
medycznych oraz ustawę o Urzędzie
Rejestracji Produktów Leczniczych,
Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów
Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych
Biobójczych
Deklaracja Helsińska – zasady
Deklaracja Helsińska – zasady
etyczne
etyczne
1964 r
1964 r
(1975, 1983, 1989, 1996,
(1975, 1983, 1989, 1996,
2000)
2000)
• Podstawy naukowe (przedkliniczne)
• Protokół badania (cel, metodyka, plan)
• Komisja Etyczna - zatwierdzenie
• Informacja dla pacjenta (cel, metoda,
ryzyko, korzyści)
• Zgoda pacjenta (świadoma, na piśmie)
• Badacz - kwalifikacje, odpowiedzialność
Fazy wprowadzania do
Fazy wprowadzania do
lecznictwa nowych
lecznictwa nowych
substancji
substancji
• badania przedkliniczne
• badania kliniczne
Badania I fazy
• zdrowi ochotnicy
• bezpieczeństwo
• farmakokinetyka
Badania II fazy
• Podstawowe badania
terapeutyczne
• Ocena: aktywności
bezpieczeństwa
wielkości dawki
schematu dawkowania
Badania III fazy
• Czynniki różnicujące (działania
niepożądane, interakcje)
• Ocena: wartości terapeutycznej
bezpieczeństwa
skuteczności
Badania III fazy
• Nowy lek
• Nowe zastosowania
• Nowe metody podawania
• Nowe metody kojarzenia z innymi
lekami
Badania IV fazy
• Badania po wprowadzeniu do
obrotu (post marketingowe)
Mechanizmy działania
Skuteczność
terapeutyczna
Bezpieczeństwo
KOSZTY
KOSZTY
• NOWY LEK: 500 - 800 MIL.$
• ~5000 PACJENTÓW
• BADANIA WIELOOŚRODKOWE,
MIĘDZYNARODOWE
• SPRZEDAŻ GLOBALNA
LICZBA PACJENTÓW
LICZBA PACJENTÓW
• FAZA I: 20-80
• FAZA II: 100-200
• FAZA III: 5000?
• DO REJESRACJI CO NAJMNIEJ
1500 PACJENTÓW, W TYM 300-600
LECZONYCH PRZEZ 6 MISIĘCY i
100 PRZEZ 12 MIESIĘCY
Rodzaje badań
Rodzaje badań
• anegdotyczne
• otwarte
• kontrolowane
• wieloośrodkowe
• metaanaliza
KOMISJA ETYCZNA
KOMISJA ETYCZNA
• CO NAJMNIEJ 5 CZŁONKÓW
• CO NAJMNIEJ 1 NIE ZWIĄZANY Z
NAUKĄ
• CO NAJMNIEJ 1 NIE ZWIĄZANY Z
INSTYTUCJĄ W KTÓREJ BĘDĄ
PROWADZONE BADANIA
Komisja Etyczna cd.
Komisja Etyczna cd.
Dokumenty:
Dokumenty:
• protokół badania (wszystkie zmiany)
• świadoma zgoda
• dokumenty dot. rekrutacji
• informacje dla uczestników
• informacje dot. płatności i odszkodowań
• broszura badacza
• informacje dot. Bezpieczeństwa
• życiorys badacza i ew. inne dokumenty
Komisja Etyczna (1)
Komisja Etyczna (1)
• dobór badaczy
• sprzęt
• protokoły badań
Komisja Etyczna (2)
Komisja Etyczna (2)
• dobór badanych
• bezpieczeństwo
• prawa pacjentów
Komisja Etyczna cd.
Komisja Etyczna cd.
• pisemne procedury postępowania -
badacz, sposor, władze
• archiwizowanie spotkań
• głosują wyłącznie niezależni od
sponsora i badacza
Zasada „pojedynczej
opinii”
„W przypadku badań wieloośrodkowych
(BW) ograniczonych do terytorium jednego
Państwa Członkowskiego, Państwa
Członkowskie (PC) ustanawiają procedurę
pozwalającą na przyjęcie jednej opinii
dotyczącej danego PC, niezależnie od liczby
Komisji Etycznych. W przypadku BW
przeprowadzanych równolegle w więcej niż
jednym PC, pojedyncza opinia winna zostać
wydana dla każdego PC (…)”
Ograniczenia czasowe dla
KE
• opinia w okresie nie dłuższym niż 60 dni
• jednorazowe żądanie informacji uzupełniających
• przedłużenie czasu do 90 dni w przypadku:
Terapii genowej
Terapii komórkowej
Terapii z wykorzystaniem genetycznie
modyfikowanych organizmów
• dodatkowe 90 dni gdy potrzebna dodatkowa
opinia
Świadoma zgoda
Świadoma zgoda
• korzyści
• ryzyko i niedogodności
• prawa i obowiązki
• podpisy
• data!
• placebo?
Placebo
lek lub procedura pozbawione
działania terapeutycznego
Grupa kontrolna
• Grupa chorych w badaniu klinicznym, do
której porównuje się grupę
eksperymentalną.
• Grupa kontrolna może otrzymywać placebo
lub substancję czynną (lek standardowy)
• Grupa kontrolna może być historyczna
(pochodzić z okresu wcześniejszego,
poprzedzającego właściwą analizę) lub być
równoległa
Randomizacja (dobór
losowy)
Proces losowego przypisywania
badanych do grupy
eksperymentalnej lub kontrolnej
Badanie kliniczne
kontrolowane
Badanie kliniczne, w którym grupa
eksperymentalna porównywana
jest z grupą kontrolną
Badanie kliniczne
kontrolowane
• z randomizacją
• bez randomizacji
Badanie kliniczne otwarte
Badanie kliniczne, w którym
zarówno pacjenci, jak i badacze są
świadomi rodzaju stosowanego
postępowania (lek badany, placebo)
Badanie kliniczne
prowadzone metodą ślepej
próby („ślepe”,
binding, masking)
Badanie kliniczne, w którym zarówno
pacjenci i/lub badacze nie są świadomi
stosowanej rodzaju stosowanego
postępowania (lek badany, placebo)
Badanie kliniczne z zamianą
grup („skrzyżowane” - cross-
over study
Badanie kliniczne, w którym każda grupa
otrzymuje zarówno leczenie
eksperymentalne jak i kontrolne w 2
następujących po sobie okresach,
rozdzielonych okresem koniecznym do
zniwelowania wpływu poprzedniego
schematu terapeutycznego (wash-out
period). Ten typ badania zwykle używany
jest dla ocen pacjentów z chorobami
przewlekłymi
Badanie obserwacyjne
Badanie, w którym analizuje się
zjawisko w takiej postaci w jakiej
występuje ono spontanicznie.
Dane obserwacyjne mogą pochodzić z
informacji zgromadzonych w bazach
danych, np. szpitalnych lub być
bieżącym odzwierciedleniem
rzeczywistości
Badanie kohortowe
prospektywne
(prospective cohort trial)
Badanie obserwacyjne, w którym grupy
(kohorty) osób wybiera się w zależności od
tego czy są one eksponowane na czynnik
stanowiący przedmiot zainteresowania
badacza.
Wybrane kohorty obserwuje się przez
pewien czas dla ustalenia zależności
pomiędzy tempem pojawienia się nowych
zachowań i ich skutków w powiązaniu z
ekspozycją na domniemane czynniki.
grupa kontrolna równoległa lub historyczna
Badanie kohortowe
retrospektywne
(retrospective cohort trial)
Badanie obserwacyjne, w którym grupy
(kohorty) osób wybiera się według
kryterium choroby, która miała miejsce w
przeszłości.
Wybrane kohorty obserwuje się przez
pewien czas dla ustalenia zależności
pomiędzy tempem pojawienia się nowych
zachowań i ich skutków w powiązaniu z
ekspozycją na domniemane czynniki.
Jakość
• Organizacja badania (koordynator)
• Intensywne monitorowanie
• Selekcja ośrodków
• Jakość danych (honoraria)
• Informowanie badaczy o problemach z
jakością badania
• Kontrola (audyt-sponsor; inspekcja-
władze)
European Medicines
European Medicines
Evaluation Agency
Evaluation Agency
(EMEA)
(EMEA)
Commitee for Propietary
Commitee for Propietary
Medical Products (CPMP)
Medical Products (CPMP)
- komisja EMEA
- komisja EMEA
opiniująca metodykę
opiniująca metodykę
badań
badań
Procedura centralna rejestracji
www.eudra.org
Urząd Rejestracji
Urząd Rejestracji
Produktów
Produktów
Leczniczych,Wyrobów
Leczniczych,Wyrobów
Medycznych i Produktów
Medycznych i Produktów
Biobójczych
Biobójczych
ul. Ząbkowska 41
03-736 Warszawa
Tel. (022) 492 11 00
Fax (022) 492 11 09
http://www.bip.urpl.gov.pl
Stowarzyszenie na Rzecz
Stowarzyszenie na Rzecz
Dobrej Praktyki Badań
Dobrej Praktyki Badań
Klinicznych w Polsce
Klinicznych w Polsce
• Strona internetowa:
http://www.gcppl.com.pl/
• biuletyn: GCPpl Newsletter
• Członkowie: firmy farmaceutyczne,
CRO, środowiska akademickie
• Zainteresowania:badania kliniczne
(GCP, etyka, nauka,organizacja,
kontrola jakości)
Zasady prawidłowego
Zasady prawidłowego
prowadzenia badań
prowadzenia badań
klinicznych
klinicznych
Good Clinical Practice
Good Clinical Practice
(GCP)
(GCP)
ICH GCP
ICH GCP
Międzynarodowa Konferencja
na Rzecz Harmonizacji
Wymogów Technicznych dla
Rejestracji Środków
Farmaceutycznych (ICH)
wyd.: MZiOS, Warszawa,
1998
NIZP ul. Chełmska 30/34
NIEPOŻĄDANE DZIAŁANIE
NIEPOŻĄDANE DZIAŁANIE
LEKU (Adverse Drug
LEKU (Adverse Drug
Reaction)
Reaction)
• Każda szkodliwa i niezamierzona
reakcja na lek, która występuje
przy podaniu w dawce stosowanej
zwykle u człowieka
ZDARZENIE
ZDARZENIE
NIEPOŻĄDANE
NIEPOŻĄDANE
Adverse Event (AE)
Adverse Event (AE)
• Każde niepożądane zdarzenie
natury medycznej występujące u
osoby otrzymującej lek,
niezależnie od istnienia lub braku
związku przyczynowo -
skutkowego z otrzymywanym
leczeniem
CIĘŻKIE ZDARZENIE
CIĘŻKIE ZDARZENIE
NIEPOŻĄDANE (SAE)
NIEPOŻĄDANE (SAE)
• zgon
• zagrożenie życia
• konieczność hospitalizacji
(przedłużenie)
• trwały lub znaczny uszczerbek
zdrowia
• wada wrodzona/uszkodzenie
okołoporodowe