Genetyka molekularna

Genetyka molekularna

- zaburzenia lękowe

- zaburzenia lękowe

Joanna Hauser

Joanna Hauser

Pracownia Genetyki Psychiatrycznej

Pracownia Genetyki Psychiatrycznej

Katedra Psychiatrii AM Poznań

Katedra Psychiatrii AM Poznań

Epidemiologia zaburzeń

Epidemiologia zaburzeń

lękowych

lękowych

Cel badań:

Cel badań:

Znaczenie czynników genetycznych

Znaczenie czynników genetycznych

w etiologii zaburzeń lękowych

w etiologii zaburzeń lękowych

Ocena rodzinnego występowanie

Ocena rodzinnego występowanie

zaburzeń lękowych i

zaburzeń lękowych i

współwystępowanie innych zaburzeń

współwystępowanie innych zaburzeń

psychicznych

psychicznych

Meta- analiza badań

Meta- analiza badań

epidemiologicznych

epidemiologicznych

(Hettema i wsp.,

(Hettema i wsp.,

2001)

2001)



Zaburzenia lękowe występują rodzinnie

Zaburzenia lękowe występują rodzinnie



Rodzinne występowanie związane z

Rodzinne występowanie związane z

czynnikiem genetycznym (badania

czynnikiem genetycznym (badania

bliźniąt)

bliźniąt)



Specyficzne czynniki środowiskowe -

Specyficzne czynniki środowiskowe -

istotny czynnik etiologiczny

istotny czynnik etiologiczny



Dziedziczność zaburzeń lękowych

Dziedziczność zaburzeń lękowych

30 -

30 -

40%

40%



Badanie rodzinne – związek zaburzeń

Badanie rodzinne – związek zaburzeń

lękowych z depresją

lękowych z depresją

Dziedziczenie

Dziedziczenie

jednogenowe

jednogenowe

Jeden gen

Jeden gen





fenotyp

fenotyp

Dziedziczenie złożone

Dziedziczenie złożone

Geny i czynniki środowiskowe

Geny i czynniki środowiskowe





fenotyp

fenotyp

Podatność

Podatność

Podatność

Podatność

CHOROBA

ALZHEIMERA

Apolipoprotein E

E4

GENY

Czynniki
determinujące
-amyloid precursor

Presenilin-1
Presenilin-2

Urazy
głowy
Zab.
krążenia
Cholesterol
Nadciśnien
ie

ŚRODOWISKO

Czynniki protekcyjne
Estrogen HTZ
Wykształcenie

DZIEDZICZENIE WIELOGENOWE

DZIEDZICZENIE WIELOGENOWE

choroba

choroba

Gen

Gen

1

1

Gen 3

Gen 3

Gen 2

Gen 2

E. Gershon, 2000

E. Gershon, 2000

Analiza sprzężeń

Analiza sprzężeń

vs

vs

badania asocjacyjne

badania asocjacyjne

Analiza sprzężeń

Analiza sprzężeń

Lokalizacja rejonu

Lokalizacja rejonu

chromosomu

chromosomu

Badania rodzin

Badania rodzin

Badania rodzeństwa

Badania rodzeństwa

Poszukiwanie loci

Poszukiwanie loci

Poszukiwanie „dużego genu”

Poszukiwanie „dużego genu”

Trudności w chorobach

Trudności w chorobach

wielogenowych

wielogenowych

Wymagany model

Wymagany model

dziedziczenia

dziedziczenia

(z wyjątkiem metod

(z wyjątkiem metod

nieparametrycznych)

nieparametrycznych)

Badania asocjacyjne

Badania asocjacyjne

Identyfikacja określonego

Identyfikacja określonego

genu

genu

Chorzy / grupa kontrolna

Chorzy / grupa kontrolna

Chory / rodzice

Chory / rodzice

Geny kandydujące/markery

Geny kandydujące/markery

Geny o niewielkim efekcie

Geny o niewielkim efekcie

działania

działania

Nie wymagany model

Nie wymagany model

dziedziczenia

dziedziczenia

Sprzężenie odnosi się do pozycji loci

Sprzężenie odnosi się do pozycji loci

genetycznych

genetycznych

Allele w tych loci są użyteczne jako

Allele w tych loci są użyteczne jako

markery genetyczne

markery genetyczne

M

M

arkery

arkery

nie

nie

są zaangażowane

są zaangażowane

w etiologię choroby

w etiologię choroby

Są “znacznikiem genetycznym”

Są “znacznikiem genetycznym”

regionu w genomie/chromosomie

regionu w genomie/chromosomie

zaangażowanego w chorobę

zaangażowanego w chorobę

Analiza sprzężeń

Analiza sprzężeń

Analiza sprzężeń

Rodowód

wielopokoleniowy
– częste występowanie

choroby

Wiele „małych”

rodowodów
- pary chorego

rodzeństwa

Analiza sprzężeń

Analiza sprzężeń

Zespół lęku napadowego:

Zespół lęku napadowego:

( LOD 1.30) –6p21.3, (LOD1.75) 16q22

( LOD 1.30) –6p21.3, (LOD1.75) 16q22

(Crow,

(Crow,

1988)

1988)

brak replikacji

brak replikacji

(Logue,

(Logue,

1989)

1989)

15q24-q26: (LOD>3)

15q24-q26: (LOD>3)

zespół lęku

zespół lęku

napadowego, zespół fobii społecznej,

napadowego, zespół fobii społecznej,

agorafobia

agorafobia

(Gratacos,

(Gratacos,

2001)

2001)

Badania genów

Badania genów

kandydujących

kandydujących



Analiza „genu kandydującego” polega

Analiza „genu kandydującego” polega

na wybraniu a priori genu, który może

na wybraniu a priori genu, który może

mieć teoretycznie związek z daną chorobą

mieć teoretycznie związek z daną chorobą



W badaniach tych porównuje się

W badaniach tych porównuje się

częstość występowania określonych alleli

częstość występowania określonych alleli

danego genu w grupie osób chorych

danego genu w grupie osób chorych

i zdrowych

i zdrowych



Wybór genów kandydujących nawiązuje

Wybór genów kandydujących nawiązuje

do patogenetycznych hipotez choroby

do patogenetycznych hipotez choroby

Badania asocjacyjne

Badanie
populacyjne

Badanie rodzinne

Grupa chorych versus
grupa zdrowych

Porównanie alleli przekazanych
versus nieprzekazanych chorym
dzieciom przez rodziców

Badania genów kandydujących

Badania genów kandydujących

– zaburzenia lękowe

– zaburzenia lękowe

Układ serotoninergiczny (SSRI)

Układ serotoninergiczny (SSRI)

Układ noradrenergiczny (OCD – poprawa

Układ noradrenergiczny (OCD – poprawa

po Klonidynie)

po Klonidynie)

Układ dopaminergiczny (OCD- poprawa po

Układ dopaminergiczny (OCD- poprawa po

leczeniu blokerami dopaminy)

leczeniu blokerami dopaminy)

Cholecystokinina (CCK) – podanie

Cholecystokinina (CCK) – podanie

tetrapeptydu CCK4 wywołuje stany paniki

tetrapeptydu CCK4 wywołuje stany paniki

u osób zdrowych

u osób zdrowych

(Harro 1993)

(Harro 1993)

Transporter serotoniny (SERT)

Transporter serotoniny (SERT)

SERT: wychwyt zwrotny 5HT z

SERT: wychwyt zwrotny 5HT z

przestrzeni synaptycznej, transporter

przestrzeni synaptycznej, transporter

błonowy Na+ i Cl zależny

błonowy Na+ i Cl zależny

(Chen i Reith, 2000)

(Chen i Reith, 2000)

SERT: 630 aminokwasów, zbudowany z

SERT: 630 aminokwasów, zbudowany z

12 domen transbłonowych, N- i C-

12 domen transbłonowych, N- i C-

koniec zlokalizowany

koniec zlokalizowany

wewnątrzkomórkowo; długa pętla z

wewnątrzkomórkowo; długa pętla z

miejscami glikozylacji

miejscami glikozylacji

(Ramamoorthy i

(Ramamoorthy i

wsp.1993)

wsp.1993)

SERT 5HTTLPR

SERT 5HTTLPR

Gen SERT – 17q11.1-17g12

Gen SERT – 17q11.1-17g12

(Ramamoorthy i

(Ramamoorthy i

wsp.,1993).

wsp.,1993).

14 eksonów , 31 tys.p.z

14 eksonów , 31 tys.p.z

(Lesch i wsp.,1994)

(Lesch i wsp.,1994)

Polimorfizm fragmentu wielkości 44pz w

Polimorfizm fragmentu wielkości 44pz w

rejonie promotora genu

rejonie promotora genu

Allel „długi” (L) 3x większa aktywność

Allel „długi” (L) 3x większa aktywność

transkrypcyjna

transkrypcyjna

→

→

wychwyt 5HT większy

wychwyt 5HT większy

Allel „krótki” (S) mniejsza aktywność

Allel „krótki” (S) mniejsza aktywność

transkrypcyjna

transkrypcyjna

(Heils i wsp.1996, 1997, Lesch i wsp.1996, Greenberg i

(Heils i wsp.1996, 1997, Lesch i wsp.1996, Greenberg i

wsp.1997)

wsp.1997)

Wyniki negatywne

Wyniki negatywne

(Kaiser i wsp., 2002)

(Kaiser i wsp., 2002)

SERT – 5HTTLPR

SERT – 5HTTLPR

Zaburzenia obsesyjno- kompulsywne:

Zaburzenia obsesyjno- kompulsywne:

W grupie chorych częściej homozygota LL

W grupie chorych częściej homozygota LL

(Bengel i wsp.

(Bengel i wsp.

1999)

1999)

Brak asocjacji

Brak asocjacji

(Hamilton i wsp. 1999, Samochowiec 2003 w

(Hamilton i wsp. 1999, Samochowiec 2003 w

druku)

druku)

W grupie chorych częściej homozygota SS

W grupie chorych częściej homozygota SS

(Bengel,1999)

(Bengel,1999)

Zespół lęku napadowego:

Zespół lęku napadowego:



CHAD –asocjacja z allelem s (homogenna grupa), brak

CHAD –asocjacja z allelem s (homogenna grupa), brak

asocjacji gdy podtyp CHAD+PD

asocjacji gdy podtyp CHAD+PD

(Rotondo i

(Rotondo i

wsp.2002)

wsp.2002)



Brak asocjacji

Brak asocjacji

(Hamilton i

(Hamilton i

wsp.1999)

wsp.1999)

Badania asocjacyjne 5-HTTLPR

Badania asocjacyjne 5-HTTLPR

zaburzenia afektywne

zaburzenia afektywne

Asocjacja

Asocjacja

Furlong i wsp., 1998; Collier i

Furlong i wsp., 1998; Collier i

wsp., 1996

wsp., 1996

bad.

bad.

wieloośrodkowe - allel s

wieloośrodkowe - allel s

częstszy u chorych

częstszy u chorych

Oruč i wsp., 1997

Oruč i wsp., 1997

allel s

allel s

częstszy u kobiet z CHAD

częstszy u kobiet z CHAD

Serretti i wsp., 1999

Serretti i wsp., 1999

allel s

allel s

częstszy u osób z lękowymi

częstszy u osób z lękowymi

cechami osobowości

cechami osobowości

Rosenthal i wsp., 1998

Rosenthal i wsp., 1998

allel s

allel s

częstszy u chorych na

częstszy u chorych na

depresję sezonową

depresję sezonową

Hauser i wsp.2003

Hauser i wsp.2003

allel s u

allel s u

chorych

chorych

Brak asocjacji

Brak asocjacji

Frisch i wsp., 1999

Frisch i wsp., 1999

brak

brak

asocjacji u chorych na CHAJ

asocjacji u chorych na CHAJ

Oliviera i wsp., 2000

Oliviera i wsp., 2000

brak

brak

asocjacji z chorobami

asocjacji z chorobami

afektywnymi i dystymią

afektywnymi i dystymią

Gelerntner i wsp., 1998

Gelerntner i wsp., 1998

brak asocjacji z lękowymi

brak asocjacji z lękowymi

cechami osobowości

cechami osobowości

Badania asocjacyjne 5HTTLPR

Badania asocjacyjne 5HTTLPR

Wyniki pozytywne

Wyniki pozytywne

Schizofrenia

Schizofrenia

(Liu i

(Liu i

wsp.,1999;

wsp.,1999;

Hranilovic i

Hranilovic i

wsp.,2000; Tsai i

wsp.,2000; Tsai i

wsp., 2002)

wsp., 2002)

ZZA:

ZZA:

(Lichtermann i

(Lichtermann i

wsp., 2000)

wsp., 2000)

Osobowość

Osobowość

(HA1

(HA1

pesymizm) – ss, ls

pesymizm) – ss, ls

(Samochowiec i

(Samochowiec i

wsp.,2001)

wsp.,2001)

Wyniki negatywne

Wyniki negatywne

Schizofrenia

Schizofrenia

(Golimbet i

(Golimbet i

wsp.,2001, Kaiser i

wsp.,2001, Kaiser i

wsp., 2001; Stober i

wsp., 2001; Stober i

wsp., 1998, Czerski

wsp., 1998, Czerski

i wsp.

i wsp.

nieopublikowane

nieopublikowane

dane )

dane )

ZZA:

ZZA:

(Matsushitia i

(Matsushitia i

wsp.,2001)

wsp.,2001)

Farmakogenetyka

Farmakogenetyka

Farmakogenetyka: badanie genetycznie

Farmakogenetyka: badanie genetycznie

uwarunkowanej indywidualnej odpowiedzi

uwarunkowanej indywidualnej odpowiedzi

na leki

na leki

Czy różnice genetyczne wpływają na

Czy różnice genetyczne wpływają na

skuteczność leku?

skuteczność leku?

Czy określenie indywidualnego,

Czy określenie indywidualnego,

specyficznego „profilu genetycznego”

specyficznego „profilu genetycznego”

będzie

będzie

1. predyktorem skuteczności terapeutycznej

1. predyktorem skuteczności terapeutycznej

określonego leku

określonego leku

2. Predyktorem ryzyka wystąpienia objawów

2. Predyktorem ryzyka wystąpienia objawów

ubocznych

ubocznych

„

„

lek na miarę”

lek na miarę”

(Roses, 2001)

(Roses, 2001)

Farmakogenetyka

Farmakogenetyka

5HTTLPR

5HTTLPR



Genotyp L/L, L/S lepsza odpowiedź na leczenie

Genotyp L/L, L/S lepsza odpowiedź na leczenie

paroxetyną, fluvoxaminą

paroxetyną, fluvoxaminą

(Zanardi i wsp., 2000);

(Zanardi i wsp., 2000);

Smeraldi i wsp., 1998)

Smeraldi i wsp., 1998)



Populacja Azjatów lepsza odpowiedź na leki

Populacja Azjatów lepsza odpowiedź na leki

przeciwdepresyjne genotyp S/S

przeciwdepresyjne genotyp S/S

(Kim i wsp., 2000)

(Kim i wsp., 2000)

– czynniki etniczne

– czynniki etniczne



Brak odpowiedzi na leczenie solami litu – genotyp

Brak odpowiedzi na leczenie solami litu – genotyp

SS

SS

(Suwalska i wsp., 2002)

(Suwalska i wsp., 2002)



Zespół lęku napadowego – pozytywna odpowiedź

Zespół lęku napadowego – pozytywna odpowiedź

na citalopram, paroxetynę: allel L

na citalopram, paroxetynę: allel L

(Billet i wsp.,1997, Catalano i wsp.,

(Billet i wsp.,1997, Catalano i wsp.,

2000)

2000)

MAO

MAO

MAO-A : polimorfizm typu VNTR w rejonie

MAO-A : polimorfizm typu VNTR w rejonie

promotora : allele >3 kopii 30 pz

promotora : allele >3 kopii 30 pz

→

→

2- 5 większa

2- 5 większa

ekspresja enzymu

ekspresja enzymu

(Sabol i wsp., 1998)

(Sabol i wsp., 1998)

Allel o mniejszej aktywności częściej w grupie

Allel o mniejszej aktywności częściej w grupie

kobiet OCD

kobiet OCD

(Camaena, 1998)

(Camaena, 1998)

Allel o większej aktywności częściej w grupie -

Allel o większej aktywności częściej w grupie -

napady lęku, lęk uogólnony

napady lęku, lęk uogólnony

(Deckert i wsp., 1999,

(Deckert i wsp., 1999,

Samochowiec i wsp. 2003 w druku )

Samochowiec i wsp. 2003 w druku )

Negatywne wyniki

Negatywne wyniki

(Ohara, 1998)

(Ohara, 1998)

CHAD – mniej aktywny wariant częściej

CHAD – mniej aktywny wariant częściej

(Hauser i wsp., 2002)

(Hauser i wsp., 2002)

Transporter dopaminy (DAT)

Transporter dopaminy (DAT)

DAT: neuronalny, błonowy transporter Na+ i

DAT: neuronalny, błonowy transporter Na+ i

Cl- zależny, zawiera 620 aminokwasów

Cl- zależny, zawiera 620 aminokwasów

(Grios i

(Grios i

wsp.,1992)

wsp.,1992)

Zbudowany z 12 domen transbłonowych, N- i

Zbudowany z 12 domen transbłonowych, N- i

C- końce zlokalizowane wewnątrzkomórkowo;

C- końce zlokalizowane wewnątrzkomórkowo;

długa zewnątrzkomórkowa pętla z miejscami

długa zewnątrzkomórkowa pętla z miejscami

glikozylacji

glikozylacji

(Grios i

(Grios i

wsp.,1992)

wsp.,1992)

DAT – wychwyt zwrotny dopaminy z

DAT – wychwyt zwrotny dopaminy z

przestrzeni synaptycznej

przestrzeni synaptycznej

(Jones i wsp.,1998)

(Jones i wsp.,1998)

DAT-struktura białka

DAT-struktura białka

DAT

DAT

Gen DAT 5p15.3 60 tys.pz, 15 eksonów

Gen DAT 5p15.3 60 tys.pz, 15 eksonów

(Grios i wsp.1992), Kawarai i

(Grios i wsp.1992), Kawarai i

wsp.,1997)

wsp.,1997)

Polimorfizm VNTR (od 3 do 13) najczęściej allele 9

Polimorfizm VNTR (od 3 do 13) najczęściej allele 9

(A9) i 10 (A10) powtórzeń

(A9) i 10 (A10) powtórzeń

(Kang i wsp.,1999)

(Kang i wsp.,1999)

Ekspresja genu: większa aktywność allelu A9 niż

Ekspresja genu: większa aktywność allelu A9 niż

A10

A10

(Miller i Madras, 2002)

(Miller i Madras, 2002)

Zespół stresu pourazowego: A9 częściej u chorych

Zespół stresu pourazowego: A9 częściej u chorych

(Segman i wsp., 2002)

(Segman i wsp., 2002)

Zespół lęku napadowego: brak asocjacji

Zespół lęku napadowego: brak asocjacji

(Hamilton i wsp.,2000)

(Hamilton i wsp.,2000)

Schizofrenia: częściej A9

Schizofrenia: częściej A9

(Czerski, 2003)

(Czerski, 2003)

Katechol-O-metylotransferaza

Katechol-O-metylotransferaza

(COMT)

(COMT)

COMT: enzym inaktywujący neuroprzekaźniki – adrenalina,

COMT: enzym inaktywujący neuroprzekaźniki – adrenalina,

noradrenalina, dopamina

noradrenalina, dopamina

(Cooper i wsp.,1996)

(Cooper i wsp.,1996)

Gen –22q11.1-q11.2 – loci CHAD

Gen –22q11.1-q11.2 – loci CHAD

(Lundstrom i wsp.,1995)

(Lundstrom i wsp.,1995)

Polimorfizm Met158(108)Val : wariant białka zawierający

Polimorfizm Met158(108)Val : wariant białka zawierający

metioninę 3-4 x mniej aktywny od wariantu z waliną

metioninę 3-4 x mniej aktywny od wariantu z waliną

(Lachmann i wsp.1995, Lotta i

(Lachmann i wsp.1995, Lotta i

wsp.,1995)

wsp.,1995)

Zespół obsesyjno- kompulsywny częściej allel o mniejszej

Zespół obsesyjno- kompulsywny częściej allel o mniejszej

ekspresji - kobiety

ekspresji - kobiety

(Karayiorgu i wsp.,1999, Alsobrook i wsp., 2002)

(Karayiorgu i wsp.,1999, Alsobrook i wsp., 2002)

Brak asocjacji

Brak asocjacji

(Ohara i wsp.1998, Samochowiec i wsp., w druku)

(Ohara i wsp.1998, Samochowiec i wsp., w druku)

CHAD : częściej allel o mniejszej aktywności , gdy CHAD +

CHAD : częściej allel o mniejszej aktywności , gdy CHAD +

PD (podtyp CHAD częstość 20%) : brak asocjacji

PD (podtyp CHAD częstość 20%) : brak asocjacji

(Rotondo i

(Rotondo i

wsp.,2002)

wsp.,2002)

Polimorfizm Met158(108)Val genu

Polimorfizm Met158(108)Val genu

COMT

COMT

Wyniki pozytywne

Wyniki pozytywne

Schizofrenia

Schizofrenia

asocjacja z Val

asocjacja z Val

(Egan i wsp.,2001,

(Egan i wsp.,2001,

Kungui i wsp.,1997, Li

Kungui i wsp.,1997, Li

i wsp.,2000)

i wsp.,2000)

; z Met

; z Met

(de Chaldee i

(de Chaldee i

wsp.,1999, Ohmori i

wsp.,1999, Ohmori i

wsp.,1998, Czerski i

wsp.,1998, Czerski i

wsp. w druku)

wsp. w druku)

CHAD

CHAD

(Lachman i

(Lachman i

wsp.,1997, Li i

wsp.,1997, Li i

wsp.,1997)

wsp.,1997)

Wyniki negatywne

Wyniki negatywne

Schizofrenia

Schizofrenia

(Chen i wsp., 1997,

(Chen i wsp., 1997,

Daniels i wsp.,

Daniels i wsp.,

1996, Herken i

1996, Herken i

wsp., 2001, Norton i

wsp., 2001, Norton i

wsp., 2002)

wsp., 2002)

CHAD

CHAD

( Kungui i

( Kungui i

wsp.,1997)

wsp.,1997)

Podsumowanie

Podsumowanie

Wyniki dotychczasowych badań nie

Wyniki dotychczasowych badań nie

wskazują, by polimorfizmy genów

wskazują, by polimorfizmy genów

związanych z układem

związanych z układem

neuroprzekaźników miały istotny

neuroprzekaźników miały istotny

wpływ na zwiększoną predyspozycję

wpływ na zwiększoną predyspozycję

do zaburzeń lękowych

do zaburzeń lękowych

Wskazany szczegółowy opis fenotypu

Wskazany szczegółowy opis fenotypu

(współwystępowanie innych zaburzeń)

(współwystępowanie innych zaburzeń)

Duże grupy pacjentów (1000 osób)

Duże grupy pacjentów (1000 osób)

Badania farmakogenetyczne

Badania farmakogenetyczne

Modele zwierzęce

Modele zwierzęce

Podobieństwo (80%) genomu człowieka i myszy –

Podobieństwo (80%) genomu człowieka i myszy –

QTL model emocji : badanie regionów

QTL model emocji : badanie regionów

homologicznych

homologicznych

(Crabbe i wsp., 1994)

(Crabbe i wsp., 1994)

Model QTL : otwartego pola – selekcja linii myszy

Model QTL : otwartego pola – selekcja linii myszy

: a.duża lękliwość; b.mała lękliwość

: a.duża lękliwość; b.mała lękliwość

(Flint i

(Flint i

wsp.,1995)

wsp.,1995)

Linie myszy F1(heterozygotycznych w danym

Linie myszy F1(heterozygotycznych w danym

locus) , F2 (homozygoty)

locus) , F2 (homozygoty)

(Phillips i wsp.,1995)

(Phillips i wsp.,1995)

Gen 5HT2C knockout mysz: zachowania lękowe

Gen 5HT2C knockout mysz: zachowania lękowe

(Tecott i Barondes, 1996)

(Tecott i Barondes, 1996)

5HTTLPR – genotyp LL – mniejsza reaktywność

5HTTLPR – genotyp LL – mniejsza reaktywność

na stres, szczególnie gdy małpy nie były

na stres, szczególnie gdy małpy nie były

wychowywane przez matki . Interakcja

wychowywane przez matki . Interakcja

czynników genetycznych i środowiskowych!!!!

czynników genetycznych i środowiskowych!!!!

Problemy analiz

Problemy analiz

genetycznych w

genetycznych w

psychiatrii

psychiatrii

Szerokie spektrum symptomów

Szerokie spektrum symptomów

Brak potwierdzenia diagnozy przez

Brak potwierdzenia diagnozy przez

testy laboratoryjne lub badanie

testy laboratoryjne lub badanie

fizyczne

fizyczne

Nieznany model dziedziczenia

Nieznany model dziedziczenia

choroby

choroby

Heterogenia

Heterogenia

- różne geny

- różne geny

wywołujące tę samą chorobę w

wywołujące tę samą chorobę w

różnych rodzinach lub populacjach

różnych rodzinach lub populacjach

Dziedziczenie wielogenowe

Dziedziczenie wielogenowe

-

-

choroba wywoływana jest przez

choroba wywoływana jest przez

wiele genów działających w

wiele genów działających w

różnych kombinacjach

różnych kombinacjach

Fenokopie

Fenokopie

- odmiany choroby,

- odmiany choroby,

które nie są spowodowane

które nie są spowodowane

czynnikami genetycznymi

czynnikami genetycznymi

Co w przyszłości

Co w przyszłości

wysycone mapy genetyczne dla badań

wysycone mapy genetyczne dla badań

sprzężeń

sprzężeń

bazy danych SNP

bazy danych SNP

farmakogenomika

farmakogenomika

endofenotypy

endofenotypy

genomika funkcjonalna

genomika funkcjonalna

proteomika

proteomika

nowe techniki biologii molekularnej

nowe techniki biologii molekularnej

(

(

DNA microchips, Gene pooling)

DNA microchips, Gene pooling)



ukierunkowane leczenie

ukierunkowane leczenie



wiedza na temat mechanizmów choroby

wiedza na temat mechanizmów choroby

Jak zmieni się

Jak zmieni się

psychiatria?

psychiatria?

Neurobiologiczne podstawy zaburzeń

Neurobiologiczne podstawy zaburzeń

psychicznych

psychicznych

Weryfikacja diagnozy

Weryfikacja diagnozy

Stygmatyzacja – DNA

Stygmatyzacja – DNA

- problemy etyczne

- problemy etyczne

(ubezpieczenie)

(ubezpieczenie)

- poradnictwo genetyczne

- poradnictwo genetyczne

Leczenie celowane

Leczenie celowane

Osoby wykonujące odpowiedzialne zawody

Osoby wykonujące odpowiedzialne zawody

powinni mieć obowiązkowe badania

powinni mieć obowiązkowe badania

genetyczne

genetyczne

p=0,0001

Nie ożeniłbym się gdybym wiedział,

Nie ożeniłbym się gdybym wiedział,

że istnieje ryzyko zachorowania

że istnieje ryzyko zachorowania

przeze mnie na schizofrenię

przeze mnie na schizofrenię

p=0,00
0

Gdyby to było możliwe

Gdyby to było możliwe

chciałabym przebadać swoje

chciałabym przebadać swoje

dziecko pod kątem wystąpienia

dziecko pod kątem wystąpienia

schizofrenii

schizofrenii

p=0,00
0

Gdybym wiedział, że istnieje ryzyko

Gdybym wiedział, że istnieje ryzyko

zachorowania przeze mnie na

zachorowania przeze mnie na

schizofrenię nie chciałbym mieć

schizofrenię nie chciałbym mieć

dzieci

dzieci

p=0,0
32

Obowiązkowe badania

Obowiązkowe badania

genetyczne

genetyczne

u osób z rodzin, których

u osób z rodzin, których

członkowie chorowali na

członkowie chorowali na

schizofrenię

schizofrenię

p=0,00
0

Wnioski

W związku z możliwością

wykonywania genetycznych

testów predykcyjnych

lekarze powinni być świadomi

nierealistycznych oczekiwań

i lęku ze strony pacjentów

Cholecystokinina (CCK)

Cholecystokinina (CCK)

Polimorfizm STR –allele L(long); M

Polimorfizm STR –allele L(long); M

(medium); S (short) – allel M częściej u

(medium); S (short) – allel M częściej u

chorych z zaburzeniami lęku napadowego

chorych z zaburzeniami lęku napadowego

( Hattori i wsp.2001)

( Hattori i wsp.2001)

Brak asocjacji ( Hamilton i wsp.2001,

Brak asocjacji ( Hamilton i wsp.2001,

Hansen i wsp. 2000)

Hansen i wsp. 2000)

Układ dopaminergiczny

Układ dopaminergiczny

Gen receptora D4 (DRD4 )

Gen receptora D4 (DRD4 )

Polimorfizm sekwencji powtórzonych o

Polimorfizm sekwencji powtórzonych o

motywie 48 pz

motywie 48 pz

Polimorfizm funkcjonalny ? 4 powtórzenia

Polimorfizm funkcjonalny ? 4 powtórzenia

funkcja protekcyjna w CHAD, allel 5

funkcja protekcyjna w CHAD, allel 5

powtórzeń w CHAD ( Manki i wsp. 1996)

powtórzeń w CHAD ( Manki i wsp. 1996)

OCD – częściej allel 7 powtórzeń (Cruz i wsp.

OCD – częściej allel 7 powtórzeń (Cruz i wsp.

1997, Billet i wsp. 1998)

1997, Billet i wsp. 1998)

Lęk napadowy – brak asocjacji ( Hamilton i

Lęk napadowy – brak asocjacji ( Hamilton i

wsp. 2000)

wsp. 2000)