Leki

przeciwinfekcyjne

Mechanizm



Uszkadzają mikroorganizmy
chorobotwórcze bez szkodzenia
gospodarzowi



Mechanizm działania polega na wpływie na
procesy krytyczne dla komórek bakterii bez
zaburzania funkcji komórek gospodarza

Klasyfikacja



Spektrum: wąskie, szerokie



Rodzaj mikroorganizmów:

–

Antybakteryjne

–

Przeciwwirusowe

–

Przeciwgrzybicze

Klasyfikacja

•

Ze względu na mechanizm:

•

Hamowanie syntezy kwasów nukleinowych

•

Uszkadzanie DNA bakterii

•

Hamowanie syntezy ściany komórkowej

•

Blokowanie biosyntezy białek



W zależności od efektu:

–

bakteriobójcze

–

bakteriostatyczne

Klasyfikacja leków

Bakteriostatyczn

e

•

Sulfonamidy

•

Chloramfenikol

•

Tetracykliny

•

Makrolidy

•

Bakteriobójcze

•

Chinolony

•

Penicylliny

•

Cefalosporyny

•

Aminoglikozydy

Bez leku

Bakteriobójczy

Bakteriostatyczny

Czas

Liczba bakterii

Oporność



Stosowanie antybiotyków,
szczególnie o szerokim spektrum
wiąże się z selekcją
wieloopornych drobnoustrojów



Większa częstość stosowania
leków – większa szansa na
oporność

Oporność na leczenie



Mikroorganizmy szczególnie
często prezentujące
wielooporność

–

staphylococcus aureus,

–

enterococcus faecalis,

–

enterococcus faecium,

–

pseudomonas aeruginosa

–

mycobacterium tuberculosi

Mechanizmy oporności



Produkcja enzymów

rozkładających beta laktamy

(penicyliny)



Blokowanie aktywnego transportu

dokomórkowego (tetracykliny)



Osłabienie wiązania ze

specyficznymi receptorami (PBP)

Metody zapobiegania

oporności



Należy stosować jedynie kiedy
istnieje konieczność



Używanie leków o wąskim
spektrum



Leczenie celowane



Ograniczone stosowanie
najnowszych leków

Jak wybrać odpowiedni

lek?



Identyfikacja drobnoustroju

zakażającego



Ocena lekowrażliwości

–

Materiał powinny być pobrany przed

rozpoczęciem leczenia



Lekowrażliwość nie musi być

wykonywana zawsze

MIC

MB
C

Jak wybrać odpowiedni

lek?



Czynniki związane z pacjentem:

–

Miejsce infekcji

–

Odpowiednia immunokompetentność

–

Alergie na środki infekcyjne

–

Schorzenia dodatkowe i wydolność
narządów



Możliwość penetracji leku do
miejsca infekcji

Politerapia



Poważne infekcje



Infekcje mieszane



Zapobieganie oporności



Możliwość redukcji dawki i
zmniejszenie toksyczność



Nasilenie skuteczność
przeciwbakteryjnej

SYNERGIZM

Sometimes no killing at a given

concentration

Zastosowanie

profilaktyczne



Np..

–

Zabiegi chirurgiczne

–

Zapalenie wsierdzia

–

Neutropenia

Klasyczne nieprawidłowe

zastosowania



Infekcje wirusowe



Niewłaściwe dawkowanie (zbyt
niskie, zbyt krótko)



Rezygnacja z leczenia
chirurgicznego (drenażu)

A/ Związki hamujące syntezę
ściany komórkowej

Związki hamujące syntezę

ściany komórkowej



Beta laktamy

–

Penicyliny

–

Cefalosporyny

–

Karbapenemy

–

Monobaktamy



Wankomycyna

Beta Laktamy



B-laktamy hamują działanie

transpeptydazy – blokują sieciowanie

glikopeptydów



Skuteczne jedynie w przypadku szybko

rosnących bakterii syntetyzujących

peptydoglikany (nieefektywne wobec

prątków)

Penicyliny (PCN)



Penicillium
chrysogenum.



PCN G i PCN V to
niemodyfikowane
produkty Penicillium



Półsyntetyczne
penicyliny tworzy się
łącząc różne podstawniki
do kwasu 6-
aminopenicylanowego

Działania niepożądane



5% pacjentów
prezentuje reakcje
nadwrażliwości



Wysypka – najczęściej
spotykana reakcja, w
50% nawrotowa



Ampicylina – wysypka
pojawia się u 50-100%
of patients z
mononukleozą

Działania niepożądane



Anafilaksja – 1/10000

–

Obrzęk naczynioruchowy,

duszności, anafilaksja

–

10% śmiertelności

–

Występuje nawet po

negatywnych testach

skórnych

–

W przypadku reakcji

nadwrażliwości

przeciwwskazane są

wszystkie B-laktamy.

Naturalne Penicyliny



PCN G (iv/im)



PCN V (po)



Działają na

–

Strep., peptostreptococcus, B anthracis, Actinomycosis,
Corynebacterium, Listeria, Neisseria & Treponema.



Stosowane w leczeniu powszechnych infekcji

Penicyliny

izoksazolilowe



Oporne na działanie beta laktamaz



Stosowane w leczeniu infekcji S. aureus.



Metycylina jest stosowana rzadko z
powodu toksyczności



Dikloksacylina – najwyższe stężenia po
podaniu doustnym



Nafcylina – lek podawany paraenteralnie

Aminopenicyliny



Ampicylina



Ampiccylina/sulbaktam (Unasyn)



Amokscylina



Amokscylina/kwas klawulanowy (Augmentin)



Sulbaktam i kwas klawulanowy zwiększają

aktywność przeciw bakteriom produkującym B-

laktamazy



Spektrum jest rozszerzone

–

Gram ujemne: E. coli, Proteus, Salmonella, Haemophilus,

M. catarrhalis, Klebsiella, Neisseria, Enterobacter,

Bactoroides.



Leki stosowane jako pierwszego rzutu w leczeniu

zapaleń ucha oraz zatok

Penicyliny przeciw Ps.

aeruginosa



Karboksypenicyliny

–

Ticarcillin

–

Ticarcillin/kwas klawulanowy (Timentin)



Ureidopenicyliny

–

Piperacillin, Mezlocillin.

–

Piperacillin/tazobaktam (Tazocin)



Tazobactam (inhibitor B-laktamaz)



Aktywne wobec Pseudomonas, E. coli, klebsiella,

enterobacter, serratia and B. fragilis.



Niższa aktywność wobec Gram (+)



W leczeniu poważnych infekcji łączone z

aminoglikozydami

Cefalosporyny



Półsyntetyczne B-laktamy
pochodne kwasu 7-
aminocefalosporanowego



Generalnie bardziej oporne
niż penicyliny na B-
laktamazy.

Cefalosporyny



Działania niepożądane

–

W 5-10% krzyżowe reakcje
nadwrażliwości z
penicylinami

–

Szersze spektrum
powoduje, że łatwiej
dochodzi do infekcji
oportunistycznych
(candidiasis, C. difficile
colitis).

Pierwsza generacja



Cefazolina (Ancef), Cefaleksyna
(Keflex)



Spektrum: Ziarniaki Gram (+), (Strep,
S. aureus), E. coli, Proteus, Klebsiella.



Zastosowanie: infekcje S. aureus,
profilaktyka chirurgiczna

Druga generacja



Cefuroksym (Zinnat, Zinacef)



Zwiększona skuteczność wobec H. influ,
enterobacter, Neisseria, proteus, E. coli,
klebsiella, M. catarrhalis, beztlenowce i B.
fragilis.



Względem S. aureus nieco mniej
skuteczne niż I generacja

Trzecia generacja



Spektrum: gram (-) > gram

(+)



Ceftriakson (Rocephin),

Cefotaksym

–

Leczenie zapalenia opon

m/r

–

Ceftriakson używany jest w

leczeniu wieloopornych Str.

pneu w połączeniu z

wankomycyną



Ceftazydym jest aktywny

wobec Pseudomonas

Czwarta generacja



Cefepim (IV)



Działa wobec Strep, Staph, tlenowe
gram (-)(enterobacter, e. coli,
klebsiella, proteus and
pseudomonas).

Karbapenemy



Imipenem-Cilastyna ( Primaxin; IV)



Cilastyna – inhibitor dehydropeptydazy,

hamuje rozkładanie w nerkach



Najszersze spektrum z B-laktamów

–

Staph (bez MRSA), Strep (także oporne), Neisseria,

Haemophilus, Proteus, Pseudomonas, Klebsiella,

Bacteroides, anaerobes (excluding C. dif)

.



Toksyczność:

–

Krzyżowe reakcje alergiczne z innymi

penicylinami.

–

W wyniku podawania imipenemu obserwowano

drgawki

.

Monobaktamy



Aztreonam (Azactam; IM/IV)



Oporne na B-laktamazy



Wąskie spektrum

–

Tlenowe pałki Gram (-) (H. flu, N. gonorrhea

(penicillinase producers), E. coli, Klebsiella, Proteus,

Pseudomonas).

–

Nie działają na Gram (+) i beztlenowce

Wankomycyna



Streptomyces orientalis.



Hamuje biosyntezę ściany – blokuje wiązanie
transpeptydazy z fosfolipidami co hamuje
sieciowanie peptydoglikanów w ścianie komórki
bakterii



Działa na bakterie gram (+), wysokooporne Strep.
pneumo, Clostridia, Enterococcus, Staph. epi i
MRSA.



Wykazuje synergię z aminoglikozydami

Wankomycyna



Działania niepożądane

–

Gorączka, dreszcze, zapalenie żył,

zaczerwienienia skóry



Należy podawać wolno oraz stosować

profilaktycznie antyhistaminiki

–

Ototoksyczność



Wydalane przez nerki (90-100% filtracja

kłębkowa)

–

T1/2 - 6-10 godzin

B/ związki blokujące
biosyntezę białek

Związki blokujące

biosyntezę białek



Punktem uchwytu są
bakteryjne rybosomy



Bakterie – 70S (50S/30S)



Ssaki – 80S (60S/40S)

–

W wysokich stężeniach
mogą działać na rybosomy
człowieka



Przyłączające się do
50S

–

Makrolidy,

–

Klindamycyna,

–

Chloramfenikol,

–

Streptograminy.



Przyłączające się do
30S

–

Aminoglikozydy,

–

Tetracykliny



Mupirocyna

Makrolidy



Erytromycyna



Klaritromycyna



Azitromycyna



Produkowane przez -

Streptomyces erythreus.



Blokują jednostkę 50S

rybosomów

–

Miejsce wiązania jest zbliżone

do miejsca wiązania

linkozamidów i

chloramfenikolu

Makrolidy



Spektrum przeciwbakteryjne:

–

Erytromycyna:



Gram (+): Staph, Strep., Bordetella, Treponema,

Corynebacteria.



Atypowe: Mycoplasma, Ureaplasma, Chlamydia

–

Klarytromycyna:



Podobne do erytromycyny.



Wyższa aktywność przeciw gram (-) (H. flu, Moraxella) i

atypowych

–

Azitromycyna:



Obniżona aktywność przeciw ziarniakom Gram (+)



Dobra aktywność przeciw H. flu and M. cat.

Makrolidy



Działania niepożądane

–

10-15% przedwcześnie przerywa leczenie z

powodu nasilonych nudności i wymiotów

–

Żółtaczka

–

Ototoksyczność (wysokie dawki)



Interakcje

–

Mogą hamować metabolizm innych związków

przekształcanych przez enzymy p450 i

powodować wzrost ich stężenia we krwi



Teofilina, pochodne kumaryny, astemizol,

karbamazepina, cyclosporyna, digoksyna, terfenadyna

Linkozamidy



Klindamycyna (Dalacin)



Linkomycyna



Nieodwracalnie blokuje
podjednostkę 50S rybosomów



Spektrum:

–

Strep species, Staph, B. fragilis,
beztlenowce

–

Nie działa na Clostridium difficile.

Klindamycyna



Stosowana w leczeniu infekcji

tkanek miękkich szyi,

przewlekłych zakażeń gardła i

migdałków, ropni

okołozębowych, w profilaktyce

chirurgicznej zakażonych ran



Nie należy łączyć z lekami o

tym samym punkcie uchwytu

(np. chloramfenikol)

Działania niepożądane

linkozamidów



Rzekomobłoniaste zapalenia

jelita grubego – klindamycyna >

cefalosporyny (Ceftin) >

aminopenicyliny

–

Bóle brzucha, gorączka, leukocytoza,

krew w stolcu…

–

Biegunka pojawia się zwykle w 4-9

dniu leczenia

–

Wyleczenie następuje zwykle po 14

dniach od odstawienia antybiotyków

–

Metronidazol (PO or IV).

–

Infekcje o ciężkim przebiegu

powinny być leczone Wankomycyną

Aminoglikozydy



Neomycyna

,

Gentamicyna

,

Tobramycyna

,

Amikacin



Wiążą podjednostkę 30S.



Działają jedynie na bakterie tlenowe ponieważ

transport dokomórkowy aminoglikozydów jest

zależny od obecności tlenu



Obserwuje się synergię z lekami hamującymi

syntezę ściany komórkowej (łatwiejsza

przenikalność)



Podania pozajelitowe

Aminoglikozydy



Spektrum

–

Gram (-): Pseudomonas, Proteus, Serratia,
E. coli, Klebsiella

–

Neomycin



S. aureus and Proteus



Pseudomonas and Strep są oporne



Oporność – zmniejszony wychwyt,
obniżenie wiązania, enzymy

Aminoglikozydy



Działania niepożądane:

–

Ototoksyczność – związana z
wysokim stężeniem wynikającym z
przewlekłej terapii, szczególnie w
połączeniu z diuretykami
pętlowymi, wankomycyną i
cisplatyną

–

Nefrotoksyczność



Uszkodzenie kanalika proksymalnego

Antagoniści kwasu

foliowego



Kwas foliowy jest niezbędny bakteriom

do prawidłowego funkcjonowania oraz

podziałów



Analogi kwasu PABA (p-

aminobenzoespwego)

–

Substrates for dihydropteroate synthetase.

–

Sulfonamidy



Sulfametoksazol



Inhibitor reduktazy dihydrofolianów

–

Hamuje tworzenie tetrahydrofolianów

–

Trimetoprim

Zastosowanie kliniczne



Spektrum

–

H. flu, Strep. pneumo, Neisseria species, S.

aureus, i Pneumocystis carinii



ko-trimoksazol (trimetoprim +

sulfametoksazol

)

–

MRSA, infekcje dróg moczowych

Działania niepożądane



Skórne: od wysypki poprzez

fotodermatozy do zespołu

Stevensa-Johnsona



Hematologiczne: anemia

hemolityczna, (pacjenci z

niedoborem G6PDH),

neutropenia i trombocytopenia

(do 80% pacjentów zakażonych

HIV)



Interakcje: warfaryna, fenytoin,

NLPZ

Chemioterapeutyki



Fluorochinolony



Metronidazol

Fluorochinolony



Ciprofloksacyna (Ciprobay),

Ofloksacyna; Lewofloksacyna

(Levaquin)



Syntetyczne pochodne kwasu

nalidyksowego



Hamują topoizomerazę II (gyraza) oraz

topoizomerazę IV



Szeroka dystrybucja w organizmie –

płyn m/r, ślina, koości, chrząstki

Fluorochinolony – DZ.N.



Bóle głowy, zawroty głowy, mdłości, uczucie „pustki
w głowie”



Ograniczone zastosowanie w ciąży, karmiących
matek, i dzieci



Interakcje: mogą zwiększać poziom teofiliny,
warfaryny, cykolsporyny



Wchłanianie obniża się przy stosowaniu łącznym z
jonami dwuwartościowymi



Bóle stawów - 1%.

Fluorochinolony u dzieci



Badanie na zwierzętach
wykazały uszkodzenia
stawów i chrząstki
stawowej

Metronidazol



Po wchłonięciu do komórki ulega redukcji
do toksycznych związków uszkadzających
komórkę bakterii



Dystrybucja: wszystkich płynów
ustrojowych



Spektrum: beztlenowce i niektóre
pierwotniaki, C. difficile



Powoduje reakcję disulfiramową