IMMUNOGENETYKA

CZĘŚĆ II

Lek. Przemysław Łodej

Zakład Genetyki Klinicznej

Uniwersytetu Medycznego w Lublinie

ANTYGENY GRUPOWE

ERYTROCYTÓW

Antygeny grupowe erytrocytów



Niektóre antygeny grupowe występują
wyłącznie na komórkach krwi (np. Rh, Kell).



Inne wykrywa się niemal na wszystkich
komórkach organizmu np. ABO, Lewis, MNS,
O.

Przeciwciała przeciwko antygenom grupowym

dzieli się na:



Alloprzeciwciała



Autoprzeciwciała

Antygeny grupowe erytrocytów

Alloprzeciwciała:



rozpoznają obce antygeny z tego samego układu grupowego, nie
występujące na własnych krwinkach.



Wyróżnia się alloprzeciwciała odpornościowe i naturalne.



Przeciwciała

odpornościowe

należą zazwyczaj do klasy IgG i mogą

powstawać w następstwie kontaktu z krwinkami z obcej grupy w wyniku
przetoczenia krwi lub w trakcie ciąży.



W niektórych układach grupowych (ABO, MNS, Lewis, P) występują w
osoczu przeciwciała, pomimo braku wcześniejszej immunizacji
odpowiednimi antygenami. Noszą one nazwę przeciwciał

naturalnych

,

są zwykle klasy IgM i powstają wskutek immunizacji antygenami
powszechnie występującymi w otoczeniu. W pewnych układach
gupowych przeciwciała naturalne wykrywa się prawie zawsze u osób o
odpowiednim fenotypie (ABO), w innych znajduje się je tylko u niektórych
ludzi (Lewis).

Autoprzeciwciała:



reagują z antygenami obecnymi na własnych komórkach badanego oraz
z identycznymi antygenami znajdującymi się na krwinkach innych osób.

Antygeny grupowe erytrocytów

Układ grupowy ABO



Antygeny tego układu znajdują się na
krwinkach czerwonych oraz na pozostałych
komórkach organizmu, z wyjątkiem neuronów.



Synteza antygenów ABO pozostaje pod
kontrolą co najmniej 3 niezależnych loci
zawierających jeden z alleli:



H lub h – H koduje enzym, h jest genem niemym



A

1

, A

2

, B i O



Se i se.



Swoistość

antygenu

warunkuje

cukier

zajmujący ostatnią pozycję łańcucha.

Antygeny grupowe erytrocytów



Istnieją

dwie

potencjalne

cząsteczki

prekursorowi antygenów ABO:

typ I

i

typ II

–

zawierają identyczne reszty cukrowe.



Różni je wiązanie między końcowymi resztami
cukrowymi łańcucha:



prekursor typu I ma galaktozę dołączoną do N-
acetylkoglukozaminy wiązaniem α (1-3)-glikozydowym



prekursor typu II – te same cukry wiążą się wiązaniem
α(1-4)-glikozydowym



Na krwinkach czerwonych występuje wyłącznie
typ II łańcucha. Pozostałe komórki organizmu
mają oba rodzaje prekursorów.

Antygeny grupowe erytrocytów



Dołączenie cząsteczki fukozy do końcowej
galaktozy łańcucha typu I lub II powoduje
powstanie substancji (antygenu H),
bezpośredniego prekursora antygenów A i B.



Antygen

grupowy

A

powstaje

po

przyłączeniu do substancji H reszty

N-

acetylogalaktozaminy

.



Antygen

grupowy

B

powstaje

po

przyłączeniu cząsteczki

galaktozy

.



Antygeny układu ABO pojawiają się w 6
tygodniu życia płodowego. Do ich pełnej
ekspresji dochodzi w 6-18 miesięcy po
urodzeniu.

Antygeny grupowe erytrocytów



Poszczególne antygeny układu ABO mają wiele odmian, z których
największe znaczenie ma grupa A

2

, występująca u 20% osób z grupą

krwi A. Gen A

2

różni się od A

1

zamianą nukleotydu w pozycji 467,

przez co przesunięciu ulega ramka odczytu i w cząsteczce enzymu
pojawia się dodatkowa domena zawierająca 21 aminokwasów.



Transferaza A

2

ma kilkakrotnie mniejszą aktywność, wydaje się, że

przenosi reszty N-acetylogalaktozaminy tylko na pewne warianty
typu II łańcucha H.



W rezultacie osobnicy określani fenotypowo jako grupa A

2

mają

czterokrotnie mniej determinant antygenowych na powierzchni
krwinki czerwonej w porównaniu do odmiany A

1

.



Antygen A

1

jest rozpoznawany przez osoby z grupą A

2

jako odrębna

swoistość, co może prowadzić do wstępowania w ich surowicy
„naturalnych” przeciwciał anty-A

1

. Ponadto mniejsza wydajność

transferazy sprawia, że na powierzchni krwinki pozostaje wolny
antygen H.



Pozostałe odmiany antygenów A i B mają niewielkie znaczenie.

Antygeny grupowe erytrocytów

Przeciwciała układu ABO



Przeciwciała „naturalne” w przeciwieństwie do „odpornościowych”
powstają bez uprzedniego kontaktu z antygenem. Wydaje się, że
przeciwciała „naturalne” przeciwko antygenom grupowym
powstają dzięki stymulacji powszechnie występującymi w
przyrodzie substancjami podobnymi do antygenów grupowych.



Przeciwciała „naturalne” występują regularnie u osób nie
mających odpowiedniego antygenu na przykład: anty-A u osoby z
grupą B, anty-B w grupie krwi A, anty-A i anty-B w grupie O.



Całkowity brak przeciwciał przeciwko substancjom grupowym
stwierdza się bardzo rzadko (z wyjątkiem osób z grupą AB)



Istnienie naturalnych przeciwciał grupowych wykorzystuje się do
określenia grupy krwi w układzie ABO. W tym celu przeprowadza
się reakcję aglutynacji jego krwinek z surowicami wzorcowymi
(anty-A i anty-B) jak i między jego surowicą a wzorcowymi
krwinkami grupy A i B.

Antygeny grupowe erytrocytów



Przeciwciała „naturalne” należą najczęściej do klasy IgM i nie
przechodzą przez łożysko.



Wytwarzanie przeciwciał „naturalnych” rozpoczyna się
bezpośrednio po urodzeniu, jednak do 3-6 miesiąca życia ich
miano jest zbyt małe, aby mogły zostać wykryte. Największe
stężenie obserwuje się między 5 a 10 rokiem życia, następnie
miano przeciwciał przeciwko antygenom grupowym stopniowo
maleje.



W obrębie populacji stwierdza się znaczne różnice miana
odpowiednich przeciwciał wśród osobników tej samej grupy
krwi. Osoby z grupą O mają przeciwciała reagujące z
krwinkami grupy A lub B nawet po intensywnej absorpcji ich
surowicy erytrocytami tych grup.



Przeciwciała te noszą nazwę anty-A, B są głównie klasy IgG i
często reagują z odmianami antygenu A nie rozpoznawanymi
przez przeciwciała anty-A od osób z grupą B.

Antygeny grupowe erytrocytów



U ludzi mających „słabe” odmiany antygenu A(A

2

, A

3

, A

x

)

mogą pojawić się w surowicy przeciwciała anty-A, które
reagują z A

1

lecz nie wiążą antygenu A

2

. Przeciwciała te różnią

się swoistością od przeciwciał anty-A występujących u osób z
grupą B.



Aglutyniniy anty-H stwierdza się u wszystkich ludzi, którzy nie
mają łańcucha H na powierzchni erytrocytu. Należą do nich
nosiciele antygenu A

1

i/lub B ( antygen H jest wówczas zajęty

przez NAcGal lub Gal) oraz posiadacze niezwykle rzadkiej
grupy krwi Bombay (O

h

), którzy nie mają aktywnej

fukozylotransferazy na skutek mutacji genu H.



U osób z genotypem hh pomimo obecności genów kodujących
grupę krwi A lub B nie występują antygeny na erytrocytach,
choć w ich surowicy są odpowiednie naturalne przeciwciała
dla danej grupy AB0. Jest to tzw. grupa krwi "Bombay"

Antygeny grupowe erytrocytów

Fenotypową

grupę

krwi

kodują

odpowiednio:



Grupę A

1

mają osoby o genotypie: A

1

0, A

1

A

1

,

A

1

A

2



Grupę A

2

mają osoby o genotypie: A

2

A

2

lub

A

2

0



Grupę B mają osoby o genotypie: BB lub B0



Grupę A

1

B mają osoby o genotypie: A

1

B



Grupę A

2

B mają osoby o genotypie: A

2

B



Grupę 0 mają osoby o genotypie: 00

Antygeny grupowe erytrocytów

Poza antygenami każda grupa krwi

charakteryzuje

się

odpowiednim

zestawem naturalnych przeciwciał w
surowicy, należących do klasy IgM:



Grupa A

1

: anty-B



Grupa A

2

: anty-B i niekiedy anty-A

1



Grupa B: anty-A



Grupa 0: anty-A i anty-B



Grupa A

1

B: brak naturalnych przeciwciał



Grupa A

2

B: mogą wystąpić anty-A

1

Antygeny grupowe erytrocytów

Rodzic

Rodzic

0

A

B

AB

0

0

0 lub A

0 lub B

A lub B

A

0 lub A

0 lub A

0, A, B lub AB

A, B lub AB

B

0 lub B

0, A, B lub AB

0 lub B

A, B lub AB

AB

A lub B

A, B lub AB

A, B lub AB

A, B lub AB

Antygeny grupowe erytrocytów

Układ grupowy Rh



Antygeny Rh kodowane są przez dwa wysoce homologiczne , lezące
blisko siebie loci nazwane RHD (kodowany jest antygen D oraz G) i
RHCE (antygeny: C, c, E, e).



W błonie erytrocytu produkty wymienionych loci związane są z
glikoproteiną RhAG, która jest niezbędna do prawidłowej ekspresji
antygenów Rh.



Za najważniejszy antygen tego układu uważa się peptyd D ze względu
na jego silną immunogenność.



Antygeny Rh pojawiają się w 6 tygodniu życia płodowego i występują
wyłącznie na krwinkach czerwonych. Od okresu płodowego wykazują
dużą immunogenność, przy czym najsilniej syntezę swoistych
przeciwciał pobudza antygen D. Z tego powodu osoby mające na
powierzchni erytrocytów antygen D mianem Rh-dodatnich, bez względu
na swoistość pozostałych antygenów układu Rh.



Około 20% osób nie ma antygenu D. Określa się ich mianem Rh-
ujemnych, brak antygenu D zaznacza się jako fenotyp d. U osób tych w
genomie nie znajduje się locus RHD.

Antygeny grupowe erytrocytów



Przeciwciała anty-Rh powstają w wyniku uczulenia w
czasie ciąży lub po przetoczeniu krwi niezgodnej w
układzie Rh.



Bezpośrednio po stymulacji antygenem pojawiają
się w krążeniu swoiste IgM, po czym, po 2-3
tygodniach izotop wytwarzanych przeciwciał ulega
przyłączeniu do IgG.



Przeciwciała anty-Rh należą zwykle do klasy IgG1.
Często przeciwciała te wykazują powinowactwo do
innych antygenów układu Rh.



Przeciwciała klasy IgG skierowane przeciwko
antygenom układu Rh często wykrywa się u chorych
z niedokrwistością autoimmunohemolityczną.

Antygeny grupowe erytrocytów

Nazwa Rh wzięła się od małp rezusów Rhesus, u

których po raz pierwszy wykryto ten układ. Obejmuje
ponad 47 antygenów, lecz 5 z nich, które kodowane
są przez 3 geny, ma znaczenie praktyczne:



antygen C: genotypy CC lub Cc



antygen c: genotyp cc



antygen D: genotypy DD lub Dd. Allel d jest genem
niemym i genotyp dd nie koduje żadnego antygenu



antygen E: genotypy EE lub Ee



antygen e: genotyp ee.

Wśród ludzi rasy białej około 85% posiada czynnik

Rh.

Antygeny grupowe erytrocytów

Rodzic

Rodzic

DD (Rh+)

Dd (Rh+)

dd (Rh-)

DD (Rh+)

DD (Rh+)

DD lub Dd (Rh+)

Dd (Rh+)

Dd (Rh+)

DD lub Dd (Rh+)

DD lub Dd (Rh+)

lub dd (Rh-)

Dd (Rh+) lub dd

(Rh-)

dd (Rh-)

Dd (Rh+)

Dd (Rh+) lub dd

(Rh-)

dd (Rh-)

Choroba hemolityczna

noworodków

Choroba hemolityczna noworodka



Choroba, u której podłoża leży reakcja immunologiczna
pomiędzy przeciwciałami klasy IgG, wytwarzanymi przez
matkę a antygenami krwinek płodu.



Występuje ona w przypadku, gdy matka z układem
antygenów krwi Rh(-), uczulona na antygen D, rodzi
dziecko, które posiada grupę krwi Rh(+) – jest to tzw.
konflikt serologiczny.



Konflikt serologiczny pojawia się w momencie, gdy po raz
pierwszy niewielka ilość krwi dziecka dostaje się do
krwiobiegu matki (dojdzie do przecieku płodowo-
matczynego). Zazwyczaj ma to miejsce dopiero w
momencie porodu (bariera łożyskowa). Po przedostaniu się
krwinek Rh(+) do krwiobiegu matki jej organizm zaczyna
wytwarzać przeciwciała (typu IgM i IgG), przeciw
antygenowi D obecnemu na erytrocytach.

Choroba hemolityczna

noworodków



Przeciwciała IgG mają zdolność przenikania bariery
łożyskowej, w następnych ciążach. W przypadku
płodu Rh(+) przeciwciała IgG matki niszczą jego
erytrocyty, powodując głęboką niedokrwistość.
Powoduje to zahamowanie rozwoju płodu. Może
doprowadzić do jego obumarcia a następnie
poronienia.



Choroba hemolityczna noworodka może pojawić
się niekiedy w trakcie trwania pierwszej ciąży (np.
jako powikłanie zabiegów wewnątrzmacicznych).



Ze względu na szeroko stosowaną profilaktykę są
to przypadki sporadyczne, a większość ciąż
"konfliktowych" kończy się urodzeniem zdrowego
dziecka.

Choroba hemolityczna

noworodków

Konflikt grup głównych



Ten rodzaj konfliktu może pojawić się, gdy matka
ma grupę krwi np. 0 a dziecko dziedziczy grupę A
lub B. Krwinki grupy krwi dziecka powodują
powstawanie przeciwciał typu odpornościowego u
matki, a skutki tego procesu są podobne do
konfliktu w zakresie czynnika Rh.



W przeciwieństwie do niezgodności w zakresie Rh,
w konfliktach grup głównych krwi pierwsze dziecko
choruje równie często jak następne.



W następstwie tego konfliktu dochodzi do
niedokrwistości,

nadmiaru

bilirubiny,

czego

skutkiem może być przedwczesna i nasilona
żółtaczka u noworodka.

Choroba hemolityczna

noworodków

Profilaktyka



Konfliktowi serologicznemu zapobiega się
, podając zaraz po porodzie, poronieniu,
zabiegach, w których może dojść do
transfuzji

krwi

płód-matka,

immunoglobulinę anty-D, która niszczy
erytrocyty

Rh(+),

zanim

układ

immunologiczny

matki

zdąży

zareagować.

Rodzaje przeszczepów



Autologiczny (autogeniczny)

: kiedy dawcą i

biorcą jest ten sam osobnik.



Izogeniczny

(syngeniczny)

:

między

identycznymi

osobnikami

tego

samego

gatunku (bliźnięta monozygotyczne, szczepy
wsobne u zwierząt).



Allogeniczny

: między różnymi genetycznie

osobnikami tego samego gatunku.



Ksenogeniczny

:

między

osobnikami

odmiennych gatunków (przeszczepy zgodne –
są wykonywane między zbliżonymi gatunkami;
przeszczepy niezgodne – dawca i biorca
pochodzą z gatunków odległych genetycznie)

Odpowiedź na przeszczep



Różnice genetyczne między dawcą a biorcą sprawiają, że
układ

odpornościowy

biorcy

rozpoznaje

antygeny

przeszczepu jako obce i uruchamia reakcję (odrzucenie)
dążącą do jego zniszczenia.



Odpowiedź na antygeny przeszczepu wymaga rozpoznania
ich i aktywacji odpowiednich, swoistych wobec tych
antygenów klonów limfocytów T.



W jej przebiegu zostają pobudzone limfocyty T pomocnicze,
które stymulują limfocyty B do wytwarzania swoistych
przeciwciał o wysokim mianie i powinowactwie, jak również
zwiększają

aktywność

limfocytów

cytotoksycznych,

makrofagów, komórek NK wobec komórek przeszczepu.



W trakcie reakcji odrzucania dochodzi do bezpośredniej
indukcji

i

proliferacji

swoistych

limfocytów

T

cytotoksycznych.

Odpowiedź na przeszczep

W

przebiegu

odpowiedzi

na

antygeny

przeszczepu można wyróżnić:



Fazę indukcji odpowiedzi (aferentną) w
czasie której dochodzi do prezentacji i
rozpoznania obcych antygenów



Fazę efektorową (eferentną) w której
zostają uruchomione swoiste i nieswoiste
mechanizmy odpowiedzi na przeszczep.

Pierwotne niedobory odporności

Zespół DiGeorge’a



Zespół ten jest spowodowany zaburzeniami organogenezy w
rozwoju embrionalnym, których przyczyną w 90% przypadków są
delecje (a częściej mikrodelecje) fragmentu chromosomu 22.



Takie delecje zaburzają rozwój struktur wywodzących się z 3 i 4
kieszonki gardłowej.



Dzieci urodzone z tym zespołem mają deformacje części
twarzowej czaszki, wady serca i dużych naczyń, brak lub
niedorozwój grasicy i przytarczyc.



Zespół ma charakter wielogenowy.



Gen

Tbx1

kodujący czynnik transkrypcyjny (odpowiedzialny za

wady w układzie sercowo-naczyniowym).



Zakażenia nie są w tym zespole dominujące. Tylko u 20% chorych
obserwuje się zmniejszoną liczbę i/lub aktywność limfocytów T. Z
czasem u chorych pojawiają się limfocyty T i dochodzi do kolekcji
niedoboru (wskutek ektopowego rozwoju grasicy).

Pierwotne niedobory odporności

Zespół Wiskotta-Aldricha



Zespół ten dziedziczy się z płcią.



Jego najbardziej charakterystyczną cechą jest skaza
krwotoczna.



Pierwszymi objawami są zazwyczaj krwawe biegunki
i wybroczyny skórne.



W pierwszym roku życia dołączają się zmiany skórne
o charakterze atopowego zapalenia skóry oraz
infekcje

bakteryjne

(najcześciej

paciorkowce),

zakażenia wirusowe (przeważnie z grupy Herpes)
oraz oportunistyczne (Pneumocytis carinii).



W późniejszych latach obserwuje się choroby
autoimmunizacyjne oraz nowotwory.

Pierwotne niedobory odporności

Zespół Wiskotta-Aldricha



Średni czas życia chłopców z tym zespołem nie przekracza
15 lat.



Najczęstszą przyczyną zgonów są krwawienia, zakażenia,
nowotwory, głównie chłoniaki (zwłaszcza chłoniaki Burkitta).



Obok trombocytopenii we krwi obwodowej obserwuje się
zmniejszoną liczbę limfocytów T, ale prawidłowe stężenie
przeciwciał.



Zaburzenia dotyczą zakresu antygenów rozpoznawanych
przez przeciwciała.



Molekularną przyczyną jest mutacja białka nazwanego WASP
(Wiskott-Aldricha syndrome protein), którego wybiórczą
ekspresję obserwuje się w limfocytach i megakariocytach.

Pierwotne niedobory odporności

Ciężkie złożone niedobory odporności:



Wszystkie postacie SCID charakteryzują się albo głębokim
upośledzeniem albo całkowitym brakiem odpowiedzi humoralnej i
komórkowej.



Występują dość rzadko (2 na 75 tys. do 100 tys. urodzeń).



U dzieci dotkniętych SCID w ciągu kilku-kilkunastu tygodni od
urodzenia zaczynają pojawiać się kliniczne oznaki niedoboru
odporności: biegunki, nawracające zakażenia, do których później
dołącza się zatrzymanie wzrostu. Najczęściej spotykane są zakażenia
drożdżakami (Candida), adenowirusami, wirusami typu Herpes ( w
tym cytomegalowirusem oraz wirusem Epsteina-Barr), wirusem
paragrypy typu 3, a także patogenami oportunistycznymi
(Pneumocystis carinii, Aspergillus sp.).



Nawet szczepionki zawierające atentowane żywe mikroorganizmy,
np. BCG, stanowią dla chorego dziecka śmiertelne zagrożenie. Dzieci
z SCID ze względu na brak funkcjonującego układu odpornościowego,
nie potrafią odrzucać przeszczepów allogenicznych.

Pierwotne niedobory odporności

Ciężkie złożone niedobory odporności ze zmniejszoną

liczbą limfocytów T i prawidłowym poziomem limfocytów
B: T(-) B(+)



Najczęściej spotykaną postacią SCID (50-60% wszystkich
przypadków) jest zespół dziedziczony z płcią, spowodowany
przez mutację genu dla łańcucha γ (common γ chain)
podjednostki receptora dla interleukin: 2, 4, 7, 9, 15, 21.



Niedobór ten charakteryzuje się brakiem dojrzałych limfocytów
T i komórek NK, zwiększoną liczną limfocytów B, ale
zmniejszonym stężeniem przeciwciał (wyjątkiem mogą być IgM
u niektórych chorych).



W grasicy brak jest podziału na korę i rdzeń, obwodowe narządy
limfatyczne są hipoplastyczne.



Przyczyną tylko śladowych ilości przeciwciał IgG oraz IgA jest
brak kostymulacji ze strony limfocytów T pomocniczych
niezbędnych do przełączenia klas immunoglobulin.

Pierwotne niedobory odporności



Opisano kilka przypadków SCID z mutacją genu
dla łańcucha α receptora dla IL-7. Obraz kliniczny
różni się tym od mutacji γc, że chorzy mają
prawidłową liczbę komórek NK. Dojrzewanie
limfocytów T jest jednak zablokowane, co
wskazuje

na

niezastąpioną

rolę

IL-7

w

różnicowaniu limfocytów T.



Mutacja genu kodującego CD45 jest przyczyną
SCID. Cząsteczka ta jest markerem komórek
hematopoetycznych.

Ta

postać

SCID

charakteryzuje

się

głęboką

limfopenią

z

nieznacznym spadkiem liczby komórek NK i dużą
liczbą limfocytów B.

Pierwotne niedobory odporności

Ciężkie złożone niedobory odporności ze zmniejszoną liczbą

limfocytów T i B oraz komórek NK: T(-) B(-) NK(-).



Około 20% wszystkich przypadków SCID związanych jest z
niedoborem deaminazy adenozynowej (ADA).



Najczęstsza

postać

SCID

spośród

postaci

dziedziczonych

autosomalnie.



Niedobór spowodowany jest mutacją genu dla ADA, leżącym na 20
chromosomie.



ADA jest enzymem uczestniczącym w metabolizmie puryn. ADA
przekształca adenozynę oraz 2’deoksyadenozynę odpowiednio do
inozyny oraz 2’deoksyinozyny. 2’deoksyinozyna może swobodnie
dyfundować i ulegać fosforylacji do deoksyATP (dATP). Niedojrzałe
limfocyty nie potrafią przekształcić z powrotem dATP w
2’deoksyinozynę i są wyjątkowo wrażliwe na jego toksyczne
działanie. dATP hamuje reduktazę rybonukleotydową, enzym
niezbędny do syntezy deoksynukleotydów, przy ich braku synteza
DNA jest niemożliwa.

Pierwotne niedobory odporności



Niedobór ADA charakteryzuje się wcześniejszymi objawami
klinicznymi w porównaniu do pozostałych postaci SCID.



Defekt dotyczy limfocytów T, B oraz komórek NK,
limfopenia jest głębsza w porównaniu do innych postaci
SCID.



Oprócz

klasycznych

objawów

w

postaci

zakażeń,

zatrzymania wzrostu, u połowy chorych dołączają się
zaburzenia w układzie kostno-szkieletowym, a opisywane
są też zaburzenia neurologiczne: ślepota korowa, dystonia.



Zdarzają się przypadki niedoboru ADA o opóźnionych
objawach klinicznych ( występują nawet po kilku latach od
urodzenia). U chorych limfocytopenia rozwija się stopniowo,
nierzadko

obserwuje

się

towarzyszące

choroby

autoimmunizacyjne.

Pierwotne niedobory odporności

Ataksja teleangiektazja



Choroba dziedziczona autosomalnie recesywnie,
ma

złożony

obraz

kliniczny

o

dużej

heterogenności.



Charakterystyczne cechy: objawy neurologiczne
(ataksja), teleangiektazje (rozszerzone obwodowe
naczynia krwionośne), hipogonadyzm, zwiększona
częstość występowania nowotworów.



W surowicy wykrywa się zwiększone stężenie α-
fetoproteiny. Niedobór odporności nie zawsze
pojawia się już w dzieciństwie, ale w końcu rozwija
się u 70% chorych. Ma bardzo zróżnicowany obraz.

Pierwotne niedobory odporności



Częste są nawracające zakażenia dróg oddechowych. Ma
to związek ze zmniejszonym stężeniem przeciwciał.



Selektywny niedobór IgA wykrywa się u ponad połowy
chorych, podobnie duża część chorych ma niedobór
IgG2.



Niedobór odpowiedzi humoralnej związany jest z
defektem dojrzewania limfocytów B, a nie z ich liczbą.



Niedobór

odpowiedzi

komórkowej

łączy

się

z

niedorozwojem grasicy.



Limfopenia jest wynikiem zaburzenia proliferacji pod
wpływem stymulacji mitogenami.



Komórki chorych na ataksję teleangiektazję są zwykle
wrażliwe na promieniowanie, mają liczne anomalie
chromosomowe, o charakterze inwersji czy translokacji.

Pierwotne niedobory odporności

Agammaglobulinemia

Brutona

(agammaglobulinemia

sprzężona

z

chromosomem

X)

zwana

również

hipoimmunoglobulinemią – zespół należący do pierwotnych
niedoborów odporności, charakteryzujący się całkowitym brakiem
przeciwciał i śladową obecnością limfocytów B w krążeniu (poniżej
1%).



Przyczyną choroby są mutację pojedynczego genu znajdującego się
na chromosomie X nazywanego kinazą tyrozynową Brutona (Btk).



Białko kodowane przez ten gen odgrywa rolę w dojrzewaniu
prekursorów limfocytów B i aktywacji komórek tucznych.



W szpiku kostnym wykrywa się zwiększona liczbę niedojrzałych
limfocytów pre-B, nie mających receptorów immunoglobulinowych.
Poziom limfocytów T jest prawidłowy.



Ze względu na sprzężenie z płcią agammaglobulinemia Brutona
występuje przede wszystkim u chłopców, których matki były
zdrowymi nosicielkami defektywnego genu. Częstość występowania
wynosi ok. 1 na 100 tys. narodzin chłopców.

Pierwotne niedobory odporności

Objawy



Kliniczne objawy choroby pojawiają się około 4–6
miesiąca życia, kiedy z krążenia zaczynają znikać
przeciwciała matczyne.



Dominują nawracające zakażenia bakteryjne dróg
oddechowych. Gdy nie podejmuje się leczenia,
prowadzi to do przewlekłego zapalenia zatok i
zmian

rozstrzeniowych

oskrzeli.

Odporność

przeciwwirusowa jest sprawna, z niewiadomych
przyczyn nie dotyczy to enterowirusów.



Najczęstsza przyczyna śmierci w tym zespole jest
właśnie przewlekłe enterowirusowe zapalenia opon
mózgowych i mózgu.

Pierwotne niedobory odporności



Leczenie agammaglobulinemii Brutona polega
na okresowym substytucyjnym uzupełnianiu
ludzkich immunoglobulin dożylnie (rzadziej
domięśniowo lub podskórnie).



Leczenie powinno być prowadzone przez całe
życie i prowadzi do przedłużeniu długości i
jakości życia.



Teoretycznie

trwalsze

efekty

mogłaby

przynieść terapia genowa, jednak obecnie nie
jest ona metodą leczniczą.



 

Główny układ zgodności tkankowej



MHC obejmuje wiele genów odznaczających
się

największym

polimorfizmem

z

dotychczas poznanych.



Maja one podstawowe znaczenie zarówno w
inicjacji jak i w fazie efektorowej odpowiedzi
immunologicznej.



Cząsteczki MHC są glikoproteinami. Istnieją
cząsteczki MHC klasy I i II różniące się pod
względem budowy i funkcji, a także
cząsteczki klasy III i inne.

Główny układ zgodności tkankowej



Cząsteczki klasy I występują na powierzchni wszystkich komórek
jądrzastych, a w niewielkich ilościach również na erytrocytach.



Cząsteczki klasy II występują głównie na limfocytach B,
makrofagach, komórkach dendrytycznych, w tym na komórkach
Langerhansa, a także na komórkach nabłonkowych grasicy.



W wyniku aktywacji lub oddziaływania niektórych cytokin np.
IFN-γ, mogą się pojawić jednak na wielu innych komórkach np.
pobudzonych limfocytach T, komórkach śródbłonka, nabłonka
tarczycy, komórkach nabłonka jelitowego, fibroblastach,
keratynocytach.



U człowieka cząsteczki MHC klasy II występują konstytutywnie
na komórkach śródbłonka naczyń (w niektórych narządach np. w
sercu, nerce). Mogą być syntetyzowane selektywnie np. na 90%
monocytów znajdują się cząsteczki HLA-DR, lecz brak HLA-DQ.

Główny układ zgodności tkankowej



MHC klasy III stanowią różne cząsteczki,
niezwiązane

z

procesem

prezentacji

antygenu.



O ile między klasą I i II widoczne są wybitne
podobieństwa strukturalne, o tyle MHC klasy
III nie są podobne ani do dwóch pozostałych
klas, ani do siebie nawzajem.



Ludzkie MHC określane są mianem HLA
(ang. human leukocyte antigens – ludzkie
antygeny leukocytarne).

Główny układ zgodności tkankowej



U człowieka geny kodujące białka MHC znajdują się na 6
chromosomie.



Klasyczne cząsteczki MHC klasy I są kodowane przez
geny HLA-A, -B i -C, natomiast nieklasyczne – przez
geny HLA-E, -F, -G, MICA i MICB.



Nieklasyczne cząsteczki MHC klasy I mogą być także
kodowane poza regionem MHC (np. CD1).



Klasyczne cząsteczki MHC klasy II są kodowane przez
geny, leżące w regionach HLA-DP, -DQ i -DR, natomiast
nieklasyczne – HLA-DM i HLA-DO.



Pomiędzy regionem MHC klasy I, a regionem MHC klasy
II, znajduje się region kodujący MHC klasy III, choć
niektóre z tych cząsteczek są kodowane przez geny
leżące w locus MHC klasy II.

Główny układ zgodności tkankowej

UWAGA: geny MHC klasy II występują w większej ilości loci, ale ta
ilość jest zmienna. Obecne są także

pseudogeny

. Przykładowo, w

obrębie HLA-DR występuje 10 genów, przy czym 5 z nich to
pseudogeny. Ponadto, region MHC klasy II zawiera zarówno geny dla
łańcucha α, jak i β.

Główny układ zgodności tkankowej

Znaczenie medyczne MHC:



Znaczenie medyczne MHC wynika przede wszystkim z ich udziału
w procesach odrzucania przeszczepu. Białka te są niezwykle
silnymi, immunogennymi antygenami, w związku z tym komórki,
na których występują, są natychmiast rozpoznawane jako obce.
Stąd też dopasowanie białek MHC ma kluczowe znaczenie w
doborze dawcy i biorcy przeszczepu.



Im większa niezgodność pomiędzy allelami u dawcy i biorcy, tym
większe prawdopodobieństwo odrzucenia przeszczepu i tym
szybciej proces ten następuje



Jednak nawet wtedy, gdy MHC są idealnie dopasowane,
odrzucanie będzie zachodzić, gdyż MHC będą brały udział w
prezentacji słabych antygenów zgodności tkankowej. Jeśli będą się
one różnić (a z wyjątkiem bliźniaków monozygotycznych będą się
różnić praktycznie na pewno), to będą one rozpoznawane jako
obce i w rezultacie komórki będą niszczone przez limfocyty Tc.

Główny układ zgodności tkankowej



Repertuar białek MHC wykazuje także
powiązania z pewnymi chorobami. W tym
przypadku wystąpienie określonych alleli
zwiększa prawdopodobieństwo pojawienia
się

niektórych

chorób

(zwłaszcza

nieinfekcyjnych), np. allel HLA-B13 stwierdza
się częściej u pacjentów z łuszczycą, zaś
HLA-B8 jest częstym allelem u pacjentów z
miastenią. Podłoże tego zjawiska nie jest
znane, co wiąże się z wieloczynnikową
patogenezą tych chorób oraz koniecznością
analizy wielu alleli i ogromnej liczby ich
kombinacji

Główny układ zgodności tkankowej