Grzegorz Ziółkowski

Wyższa Szkoła Medyczna w Sosnowcu

Zakażenia oportunistyczne

Motto

Choroby zawsze będą stanowić część problemów ludzkości, a

lekarze powinni przyjąć ten punkt widzenia w celu zrozumienia

ewolucji chorób.

Zamiast lokować

całkowite zaufanie w zwalczaniu chrób

, które już

wystąpiły, należy próbować określić czynniki ryzyka i przyczyny

sprzyjające pojawieniu się i szerzeniu nowych chorób i zakażeń.

Środowisko glebowe

Metagenom
• Środowisko glebowe

jest uważane za
najbogatszy rezerwuar
różnorodnych
mikroorganizmów.

• Już

Leonardo da Vinci

mówił „ nie wiele
wiemy co dzieje się w
ziemi pod naszymi
stopami”

Leonardo da Vinci 1452-1519
Autoportret

Mikrobiomy

Czy małe, znaczy
nieistotne

• Mikroorganizmy stanowią

najbardziej

istotną

a

jednocześnie bardzo

zróźnicowaną

grupę

organizmów zamieszkujących
wszystkie typy środowiska
nawet tych ekstremalnych.

• Miliardy lat pozwoliły

drobnoustrojom na

zaadoptowania

się do możliwie

każdej niszy ekologicznej
naszego organizmu zwanej

mikrobiomem

Czy jeżeli czegoś nie widać
czy to znaczy, że nie istnieje
• Przez blisko 100 lat rozwoju

mikrobiologii zdobywana

wiedza

o drobnoustrojach

dotyczyła jedynie tych
mikroorganizmów, które
hodowano na różnych
podłożach

• W środowisku ożywionym i

nieożywionym

bagatelizowano

te drobnoustroje , których nie
można było wyhodować .

Pomijano więc spektrum
różnorodności oraz
wzajemnego oddziaływania

.

Rzeczywistość

Jan Stanisławski, Ule na Ukrainie, 1895,
Muzeum Narodowe w Krakowie

Natura wpływając na nas i nasze otoczenie ,
tak naprawdę ma nasze istnienie w głębokim
poważaniu

• Zachodzące zjawiska biologiczne

w tym choroby i zakażenia oraz
ewolucyjne procesy,

nie zważają

na nasze życie.

• Przyroda rządzi się prawami

wykształconymi przez miliardy
lat, dlatego tak ważne jest dla
naszego trwania oraz zrozumienia
powstawania i leczenia wielu
chorób, wyjaśnienie sobie wielu
złożonych i

nie odkrytych dotąd

relacji pomiedzy organizmem
człowieka a drobnoustrojem
tworzacymi mikrobiom

Czym jest mikrobiom ?

• To ogół wszystkich mikroorganizmów

występujących w danej niszy ekologicznej czy
siedlisku . Obejmuje drobnoustroje komensalne,
symbiotyczne i chorobotwórcze.

• Organizm

człowieka zasiedla co najmniej 10 razy

tyle bakterii niż liczba komórek

budujących ten

organizm.

• Drobnoustroje te stanowią

endogenną mikroflorę

(mikrobiota) stosunkowo mało poznaną i w
większości bytującą w przewodzie pokarmowym

• Z chwilą poznania sekwencji

ludzkiego geno

mu

okazało się, że znaczenia i ekspresji wielu
naszych genów nie jesteśmy w stanie wyjaśnić.

Non possumus

Profesor Mark Pagel, FRS biolog
ewolucyjny. Teoria przypadkowości.

Nie możemy

• „ W przyrodzie jak i świecie

drobnoustrojów w którym
człowiek jest tylko intruzem
przypadek jest najlepszą
strategią

• Nasz mózg wpada na nowe

pomysły tak samo

przypadkowo,

jak

przypadkowo

mutują geny i

przypadkowo

pojawiają się

choroby i zakażenia.

• Nie możemy więc już wielu

procesów chorobowych
zmienić

Teoria ewolucji

Karol Darwin 1809-
1882

Darwinizm
• „Nie ulega

wątpliwości, że
zmienione warunki
wywołują
nieskończoną ilość
rozmaitych fluktuacji,
których nie możemy
przewidzieć ,a tym
samym im
przeciwdziałać, gdyż

efekt negatywny jest
już nie do odwrócenia”

Czym są zakażenie oportunistyczne?

• Zakażenie oportunistyczne (opportunistic infection) to zakażenie

spowodowane drobnoustrojami, które w warunkach zdrowia i
równowagi

nie powodują choroby lub zakażenia.

• Zwykle są spowodowane przez drobnoustroje naturalnie bytujące

w organizmie-

flora rezydentalna

skóry i błon śluzowych.

• Drobnoustroje są chorobotwórcze tylko dla osób z

niedoborami

odporności

lub pozbawionych sprawności

naturalnych

mechanizmów odpornościowych czy będących w
immunosupresji.

• Zakażenia mają charakter

endogenny

• Choroby oportunistyczne

charakteryzują się zwiększoną

podatnością organizmu na wszelkie czynniki biologiczne.

•

Jerzy Bzdęga, Wiesław Magdzik, Danuta Naruszewicz-Lesiuk, Andrzej Zieliński. Leksykon epidemiologiczny. Alfa-
medica press. Bielsko-Biała 2008,59.

Typy niedoborów immunologicznych

• Zakażenia oportunistyczne są wywoływane przez

różne patogeny,

bakterie, wirusy, grzyby i

pierwotniaki

• To, który drobnoustrój wywoła zakażenie związane

jest z

typem niedoboru immunologicznego

.

• Zakażenia bakteryjne

przeważają przy niedoborach

przeciwciał czyli zaburzeń odpowiedzi humoralnej.

• Zakażenia wirusowe, grzybicze, pierwotniacze i

prątkami

występują w przypadkach zaburzeń

odpowiedzi komórkowej.

•

Halina Batura-Gabryel. Postępowanie w zakażeniach oportunistycznych układu
oddechowego. Pol. Merk. Lek., 2011, XXX, 179,334-337

Superorganizm

i metagenom

• Przyjęto więc założenie, że człowiek i mikrobiota skóry i błon

śluzowych tworzą razem superorganizm o wspólnym genomie
zwanym metagenomem

• Około 75% genów metagenomu wykazuje identyczność sekwencji do

genów występujących u znanych bakterii takich jak Escherichia coli,
Klebsiella spp. Bifidobacterium i Bacteroides.

• W reakcji z układem immunologicznym gospodarza bakterie

komensalne wykazują szereg cech wspólnych z bakteriami
chorobotwórczymi.

• Produkcji cytokin i chemokin, syntezy antybakteryjnych peptydów i

aktywacji komórek dendrytycznych skutkujących eliminacją
drobnoustroju,

ale także spadkiem odporności.

• Czasem jednak występuje nadreaktywność układu

immunologicznego prowadzi do

wystąpienia wielu chorób o podłożu

autoimunologicznym w tym choroby Leśniewskiego-Crohna.

Nieswoiste choroby zapalne jelit

Choroby
autoimmunologiczne

• Zaliczamy tu chorobę

Leśniewskiego-Crohna oraz
wrzodziejące zapalenie jelita
grubego.

• Wyraźna różnica w składzie

drobnoustrojów kolonizujących
jelito u pacjentów z chorobami
zaplnymi jelit w stosunku do
osób zdrowych

• Zaburzenie równowagi

ilościowej i jakościowej
mikrobioty jelitowej
powodującej nadmierną
odpowiedź immunologiczną

Maria Kłopocka. Znaczenie bakterii w patogenezie i
przebiegu klinicznym nieswoistych chorób
zapalnych jelit. Forum Zakażeń 2012,3(1) 49-53

• W przypadku choroby

Leśniewskiego-Crohna jest to
odpowiedź komórkowa
nabyta z udziałem
limfocytów pomocniczych
Th1 (

brak zakażenia

bakteryjnego)

• W przypadku wrzodziejącego

zapalenia jelit jest to
odpowiedź typu
humoralnego z udziałem
limfocytów Th2 (

zakażenie

bakteryjne

)

Piśmiennictwo

P. Gionchetti, F. Rizzello, K. Lammers Antimicrobials
in the management of inflammatory bowel disease
Digestion 2006,73(suppl1), 77-85

• Podawanie pacjentom z

wrzodziejącym zapaleniem
jelita grubego o średnim i
ciężkim przebiegi rifaksaminy
w dawce 880mg dziennie
przez 10 dni łącznie z
kortykoterapią dożylną
spowodowało wyraźne
zmniejszenie się liczby stolców
w ciągu doby i krwawienia
oraz poprawę zmian
obserwowanych podczs
sigmoidoskopii w porównaniu z
grupą kontrolną

L. Bianncone, P. Vermia, D. Agostini et al. Effect of rifaximin
on intestinal bacterial overgrowth in Crohns disease
assessed by the H2 glucose breath- test. Curr Med. Res
Opin 2000, 16,14-20

• Po zastosowaniu tego

antybiotyku w chorobie
Crohna natępuje chwilowa
poprawa, lecz po kilku
tygodniach objawy
powracają.

• U części pacjentów z chorabą

Crohna dochodzi do
nadmiernego przerostu flory
bakteryjnej z jelita cienkiego.

• Golijan J. Zastosowanie rifaksaminy w

leczeniu biegunek Zakażenia 2009,5,
3539

Układ immunologiczny zaangażowany jest w

powstawanie wielu chorób

• Zatem aby pomóc naszym

pacjentom, musimy
stosować leki wpływające
na układ immunologiczny i
w pewien sposób go
modyfikować.

• Najbardziej korzystne

byłoby wybranie leku,który
blokowałby wybraną
reakcję immunologiczną
np.leki biologiczne

• Można stosować również

cyklofosfamid, metotreksat
lub glikokortykosteroidy

• A także cyklosporynę lub

pochodne witaminy D

• Stosowanie i

wykorzystywnie własciwości
immunosupresyjnych leków

niewątpliwie należy do
jednych z kluczowych
osiągnięć medycyny.

Clostridium difficile u chorych z nieswoistym

zapaleniem jelit

Clostridium difficile-
Wikipedia

Aliment Pharmacol Ther
2012,35(7) 789-795

• Częstość zakażeń CD u chorych

na nieswoiste zapalenie jelit
wzrosła z 1% w roku 1998 do 3%
w roku 2007.

• Spowodowało to wzrost kosztów

leczenia do 3,2 miliarda dolarów.

• Zalecono aby u pacjentów z

obniżonym poziomem białka
całkowitego i hemoglobiny oraz
podwyższonego stężenia
kreatyniny w surowicy wdrażać
agresywną antybiotykoterapię w
celu zmniejszenia śmiertelności
oraz kolektomii

Przyszłość

• Badania nad mikrobiomem przewodu pokarmowego

przyczynią się do lepszego zrozumienia znaczenia
drobnoustrojów autochtonicznych w biologii organizmu
wyższego, w tym poznaniu tych reakcji, które

składają

się na zachowanie zdrowia lub rozwój choroby.

• W tym względzie obecnie jest wiele niewiadomych.
• Kluczem do eliminacji wielu chorób przewodu

pokarmowego jest

wyjaśnienie powiązania genów

człowieka z genami bakterii

oraz znaczenia sygnałów

wysyłanych przez te geny.

• Znając sens tej informacji można będzie ją modyfikować

lub blokować ,a przez to zapobiegać lub właściwie leczyć
wiele chorób i zakażeń człowieka.

Rola mikroorganizmów jelitowych

• Mikroorganizmy jelitowe dysponują nie tylko

możliwością porozumiewania się między sobą-

quorum

sensing

za pomocą związków chemicznych, które jako

cząstki sygnałowe wykorzystywane są w różnych
procesach fizjologicznych np. tworzenia biofilmu.

• Ale również mechanizmowi działania zjawiska quorum

sensing podlegają również geny odpowiedzialne za
ekspresje czynników zjadliwości czego przykładem są
liczne białka i toksyny wydzielana na zewnątrz komórki
bakteryjnej,

• Ale również nasze geny poprzez zjawisko polimorfizmu

•

Marzena Matejczyk, Monika Suchowierska. Charakterystyka zjawiska Quorum Sensing i jego
znaczenie… Civil and Environmental Enggineering 2011,2,71-75.

Skład mikroflory jelitowej

• Dominują w niej bakterie bezwzględnie beztlenowe z rodzaju,

Bacteroides, Eubacterium, Bifidobacterium, Clostridium,
Lactobacillus, Ruminococcus, Peptostreptococcus,
Fusobacterium, Peptococcus, Actinomyces, Propionibacterium
i inne.

• Względnie beztlenowe głównie z rodziny Enterobacteriaceae,

pałeczek niefermentujących z rodzaju Pseudomonas ,
ziarniaki Enterococcus , Staphylococcus czy grzyby z rodzaju
Candida i inne.

• Pierwotniaki –

Entamoeba hartmanni, Entamoeba coli,

Endolimax nanna i Jodamoeba bütschlii

• Masa mikrobioty jelitowej to ponad 2kg, zawiera 3,3 mln

genów a liczba komórek sięga 100 bilionów.

•

Marta Mroczyńska, Zdzisław Libudzisz, Mirosława Gałęcka, Patrycja Szachta. Mikroorganizmy jelitowe
człowieka i ich aktywność metaboliczna. Przegląd Gastroenterologiczny 2011, 6(4),1-7

Funkcje mikroflory jelitowej

• Działanie przeciwzakaźne oparte na zjawisku konkurencji i

blokowania receptorów komórek gospodarza

• Modyfikują

chemicznie środowisko życia poprzez zmianę pH,

potencjału oksydoredukcyjnego, produkują toksyczne
metabolity np. kolicyny.

• Wpływają

na komórki jelita, tak by zmianie ulegał skład śluzu

pokrywającego nabłonek

• E

dukacja

układu odpornościowego zarówno w odporności

miejscowej jak i ogólnoustrojowej. Do indukcji odpowiedzi
immunologicznej dochodzi w kępkach Peyera zwanych układem
GALT

•

Miejscowa tolerancja na działanie silnie prozapalnych

antygenów drobnoustrojowych

• Beata Sadowska, Barbara Różalska. Biofilm jelitowy czy można i trzeba ingerować w jego skład

i funkcjonowanie. Post. Mikrobiol 2008,47(3), 359-364

Homeostaza lub jej brak.

• Organizm człowieka zasiedlany jest przez biliony

mikroorganizmów tworzących

endogenną mikroflorę skóry i

błon śluzowych

( mikrobiota) stosunkowo mało poznaną, a w

sposób istotny wpływający i modulujący ekspresje i
polimorfizm określonych genów gospodarza poprzez
tworzenie z komórkami gospodarza

kompleksowy

interaktywny ekosystem, decydujący o zdrowiu lub chorobie.

• Zaburzenia równowagi zespołu mikroorganizmów mogą

prowadzić do wielu schorzeń –od zapalenia jelita grubego,
poprzez alergie, otyłość do choroby nowotworowej, ale także
chorób metabolicznych, neurologicznych czy psychicznych

•

Marian Binek. Mikrobiom Człowieka-zdrowie i choroba. Post. Mikrobiol. 2012, 51(1)27-36.)

•

Marta Mroczyńska, Zdzisław Libudzisz, Mirosława Gałęcka, Patrycja Szachta. Mikroorganizmy jelitowe
człowieka i ich aktywność metaboliczna. Przegląd Gastroenterologiczny 2011, 6(4),1-7

Rzadki kontakt z drobnoustrojami sprzyja

demencji

• W artykule opublikowanym w „Evolution,

Medicine and Public Health” w 2013 roku jeden z
wniosków brzmiał

• Mieszkańcy krajów rozwiniętych mogą być

bardziej narażeni na rozwój choroby Alzheimera z
powodu rzadszego kontaktu z wirusami,
bakteriami i innymi mikroorganizmami,
powodującymi stymulację antygenową. Może to
prowadzić do rozwoju słabszego układu
odpornościowego oraz podatności na stany
zapalne zwiększające ryzyko demencji

.

•

Puls medycyny 2013,12(269),17.

Znaczenie bakterii w patogenezie

• Zatem wiele chorób

człowieka nie zależy tylko od

samego gospodarza,

ale jest wynikiem

przypadkowości i interakcji, jakie zachodzą
głównie między mikrobiomem jelitowym,a
gospodarzem.

• Wydaje się

więc, że stosowanie pre i probiotyków

w chorobach przewodu pokarmowego jest
bardziej racjonalnym podejściem niż podawanie
antybiotyków zakłócających równowagę
jakościową i ilościową mikrobioty jelitowej.

• Danuta Dzierżanowska. Mikroflora fizjologiczna człowieka. Opieka

paliatywna nad dziećmi.2009, 17,157-161

Racjonalne podejście

•

W celu zmniejszenia ryzyka zakażenia CD u pacjentów z
czynnikami ryzyka należy stosować probiotyki zawierające
szczepy Sacharomyces boulardii, Lactobacillus casei DN-
114001. Lactobacillus rhamnosus E/N oraz L. rhamnosus
Oxy o udowodnionej skuteczności w zarządzaniu ryzykiem
wystąpienia biegunki o etiologii CD

•

Stosowanie probiotyków zapobiega wystąpieniu biegunki,
skraca czas jej występowania a w niektórych przypadkach
zapobiega nawrotom CDI

•

W celu osiągnięcia korzyści klinicznych lepiej jest
podawać preparaty zawierające wiele szczepów
probiotycznych

.

• Gastrologia kliniczna 2010,2,1-9

Proste lekarstwo na otyłość –spojrzenie

nieholistyczne

• Amerykańskie Stowarzyszenie Medyczne uznało w czerwcu

2013 roku otyłość za chorobę.

• Problem jest ogromny, a rozwiązanie wydaje się banalnie

proste wystarczy zmienić dietę, a tym samym skład
jakościowy i ilościowy mikrobiomu jelitowego

• Podanie doodbytniczo wlewek dojelitowych z kału

pobranego od zdrowych osobników pochodzących od
rodziny chorego –

fecal transplant

. Metoda ta jest niezwykle

skuteczna

(

Gayane Martirosjan . Zmiany w epidemiologii, klinice, diagnostyce i leczeniu

zakażeń Clostridium difficile Zakażenia 2013,2,57)

• Metoda ta polega na przeszczepieniu osobom zakażonym

zawiesiny bakterii z kału zdrowych ludzi podanych
doodbytniczo lub przez zgłębnik nosowo-dwunastniczy (

Van

Nood E., Vrieze A.Nieuwdorp M. et al. Duodenal infusion of donor feces for recurrent
Clostridium difficile . N. Engl.J. Med. 2013, doi:10.1056/NEJMoal205037)

Probiotyki i prebiotyki a mikrobiota jelitowa

www. vitanatural.pl

Mikroflora (mikrobiota)
jelitowa to ważny organ

• We Francji w 2013 roku odbyło się

Międzynarodowe spotkanie na
temat mikroflory jelit ( Gut
Mikrobiota for Health 1st Summit).

• Ze względu na istotne funkcje

mikrobiomu jelitowego

wczesne

zmiany w składzie mikrobioty
jelitowej mają konsekwencje
zdrowotne.

• W dorosłym życiu dbanie o

mikrobiotę jelitową polega na

stosowaniu zróżnicowanej
diety( preobiotyki) i probiotyków,
których efekty zdrowotne zostały
potwierdzone w badaniach
klinicznych.

Wniosek

• Wielokierunkowa sieć powiązań (cross-talk process),

poprzez którą możliwe jest przesyłanie sygnału i
porozumiewanie się bakterii z bakteriami, bakterii z
gospodarzem i gospodarza z bakteriami sprawia, że
mikroorganizmy wraz z komórkami gospodarza tworzą
kompleksowy interaktywny ekosystem decydujący o
wielu różnych procesach biologicznych w tym o
zdrowiu lub chorobie.

• Poznanie tych sygnałów pozwoli na racjonalne

przeciwdziałanie w zakresie profilaktyki i leczeniu
zakażeń oportunistycznych

•

Marian Binek. Mikrobiom Człowieka-zdrowie i choroba. Post. Mikrobiol. 2012, 51(1)27-36

Stres zmienia działanie mózgu dziecka

Foto 123 RF

Sygnały bio-
chemiczne

• Efekt stresu odczuwanego

przez matkę

podczas ciąży

jest przekazywany dziecku
poprzez bakterie pochwy

i

samo łożysko

• Skład chemiczny łożyska oraz

zawartość mikroflory
bakteryjnej pochwy ulega
zmianie na skutek
matczynego stresu i nie
pozostaje bez znaczenia dla

rozwoju neuronalnego nowo
narodzonego dziecka.

Przyczyny niepłodności u kobiet

Foto 123RF. Com

Mniej niż 2,5 kg

• Noworodki, które urodziły

się z niską wagą
początkową mogą nie

dożywać wieku dorosłego,

co zwieksza czestość
problemów z płodnością

• Ze względu na zaburzenia

w składzie mikrobiomu
jelitowego dziewczynki były
otyłe lub miały znaczną
nadwagę a to jest główna
przyczyna niepłodności.

Przyczyny niepłodności u mężczyzn

Foto 123 RF

Poniżej 2,5 kg

• Chłopcy z małą masą

urodzeniową gorzej się
rozwijają fizycznie.

• W wieku 17 lat mają małe

rozmiary jąder i
produkowali mniejszą ilość
plemników oraz
testosteronu co stwarza
problemy z płodnością.

• Wynikało to ze zmienionego

składu flory bakteryjnej
przewodu pokarmowego

Sarkoidoza

Powstawaniwe
ziarniniaków

•

Jedną z chorób
autoimunologicznych czyli
takich ,w których układ
odpornościowy zaczyna
działać na szkodę
organizmu jest sarkoidoza
znana od 140 lat.

•

W Polsce 70% pacjentów
cierpi na postać płucną.
Jednak ziarniniaki mogą
być również naskórze,
sercu, mózgu czy oku.

Foto. Fotolia.com

Jad pszczeli

Foto. Grafvision-
Fotolia.com

Szereg zastosowań ale nie u
kobiet w ciąży

• Jad pszczeli w Polsce

sprzedawany jest pod nazwą
apitoksyna jako środek
przeciwbólowy i stymulujący
układ odpornościowy

• Najważniejszy składnik jadu

to melityna, która silnie
działa na wirusy HIV i ma
działnie przeciwzapalne.

• Pobudza produkcję kortyzonu

co zwiększa metabolizm
węglowodanów i białek.