Materiały do
ćwiczeń
z farmakologii dla

studentów WWL

semestr 1
rok 2015/16

zaktualizowany 1.10.2015

Ćwiczenia nr 4 -8

1/leki przeciwlękowe (anksjolityki) i uspakajające
2/leki nasenne
3/leki przeciwdepresyjne
4/leki neuroleptyczne ( neuroleptyki)- o dominującym
działaniu przeciwurojeniowym i przeciwomamowym, także
uspokajającym, hamującym psychofizyczne pobudzenie
5/leki normotymiczne - leki stabilizujące nastrój i napęd
psychoruchowy
6/leki nootropowe i prokognitywne - leki aktywizujące i
usprawniające procesy ośrodkowego układu nerwowego ,
korzystnie wpływające na procesy poznawcze

Leki psychotropowe

- podział

Neuroprzekaźniki OUN

1/ HAMUJĄCY

GABA (receptor GABA A,

GABA B

)

2/ POBUDZAJĄCE

kwas glutaminowy ( receptory NMDA)

kw. asparaginowy

1/ Anksjolityki – leki p/lękowe

I/ benzodiazepiny (podstawowa grupa leków
p/lękowych … ale czy podstawowa w leczeniu
zaburzeń lękowych?)

II/ inne (buspiron, hydroksyzyna)

III/barbiturany – obecnie stosowane z innych wskazań !!!

Recept

or

GABA A

„receptor BZD”

+ BZD

Recept

or

GABA A

GABA

BZD

Cl-
Cl-
Cl-

hiperpolaryzacja
błony komórkowej,
zmniejszona
aktywność
neuronalna

Benzodiazepiny – mechanizm działania

Benzodiazepiny wywierają działanie:

p/lękowe

uspokajające ( sedacja)

nasenne ( skrócenie czasu wystąpienia snu, zmniejszenie ilości
wybudzeń, skracają fazę REM, wydłużają non-REM
– ogólnie: skracają fazy snu konieczne do
regeneracji mózgu)

rozluźniające mięśnie ( miorelaksacyjne)

p/drgawkowe ( głównie długodziałające)

amnestyczne ( niepamięć wsteczna)

Wskazanie

kliniczne

Cel

podania/uwagi

lek

Drogi podania

zaburzenia lękowe przerwanie ostrej

reakcji lękowej,

„zakręt życiowy”

p.o

i.m.

i.v

bezsenność

obecnie

NIEZALECANE, ale

nie przerywać

nagle u pacjentów

przewlekle

przyjmujących

nitrazepam,

estazolam,

midazolam,

lorazepam

napad

padaczkowy,

napad drgawkowy

przerwanie

napadu

klonazepam

diazepam

i.v.

per rectum, i.m.,

i.v.

AZA

leczenie objawów

odstawiennych

diazepam

p.o. , rzadziej i.v.

premedykacja

przed zabiegami

diagnostycznymi,

chirurgicznymi

midazolam

diazepam

p.o., i.v.

Wg rekomendacji WHO 1996 ( obowiązujące do dziś) były zalecane u pacjentów
z zamiarami samobójczymi – obecnie jest to raczej przeciwwskazanie

Wskazania kliniczne do BZD

lek

T1/2

(h)

wskazania Czas

dział

ania

(h)

Preparaty handlowe

diazepa

m

20-40

lęk,

drgawki,

premedyka

cja

>24

•Relanium – tabl 0.002; 0.005

•Relanium -amp -0.01,

zaw.doust

2mg/5ml

•Relsed – wlewki doodbyt-

0.005; 0.01

•Diazepam Desitin–roztw.

doodbyt-

0.005;

0.01

klonazep

am

20-40

padaczka,

drgawki

>24

Clonazepamum - tabl 0.0005;

0.002

amp. 0.001

klorazep

at

5*

lęk

długodzi
ał
ający
metabol
it)

Cloranxen; Tranxene 5; 10mg

Benzodiazepiny
długodziałające

lek

T1/2

(h)

wskazania Czas

dział

ania

(h)

medazep

am

lęk

Rudotel, Medazepam – tabl

0.01

lorazepa

m

2-6

lęk

15-30 Lorafen – tabl 0.001; 0.0025

nitrazepa

m

bezsenność

??

4-15

Nitrazepam – tabl 0.005

estazola

m

10-20 bezsenność

??

18

Estazolam – tabl 0.002

Benzodiazepiny
średniodługodziałające

alprazolam 6-12

lęk,

24

Afobam – tabl 0.25;

0.5; 1 mg

Xanax – tabl 0.25; 0.5;

1; 2 mg

XanaxSR tabl 0.5;1; 2

mg**

oksazepam

8-12

lek

12- 18

Oxazepam –tabl 0.01

temazepam 8-20

bezsen-

ność

9-12

Signopam – tabl 0.01

bromazepa

m

3-15

lęk

15

Lexotan 3; 6 mg

**SR – forma o przedłużonym uwalnianiu

lek

T1/2

(h)

wskazania Czas

dział

ania

(h)

midazola

m

2

premedyka

cja

bezsenność

??

18

Dormicum – tabl 0.0075; 0.015

Midanium - amp- 0.005, 0.015;

Benzodiazepina krótkodziałająca

Różnice pomiędzy BZD krótko- i długodziałającymi

długodziałające

krótkodziałające

ryzyko uzależnienia

mniejsze

DUŻE

objawy odstawienne jw

jw

lęk z odbicia

jw

jw

czas od odstawienia
do wystąpienia

objawów
odstawiennych

10 dni

2 dni

czas trwania
objawów

kilka tygodni

kilka dni

ryzyko kumulacji

duże

małe

Działania niepożądane:

uzależnienie

tolerancja

zespół „z odbicia”

zawroty głowy, zmęczenie, senność, ataksja,
dyzartria

zaburzenia czynności intelektualnych i
ruchowych

 (spowolnienie ruchowe osłabienie refleksu

wzrost ryzyka upadków /złamań ( zwłaszcza
starsi)

zaburzenia poznawcze ( zwłaszcza starsi,
przewlekle)

zwiększają ryzyko sercowo-naczyniowe
( przewlekle)

paradoksalne odhamowanie ( dzieci, starsi) –
wzrost
pobudliwości, agresji

Przy przedawkowaniu

śpiączka

 potencjalna tylko możliwość depresji ośrodka
oddechowego –
są to leki relatywnie bezpieczne

Uzależnienie

–

psychiczny i/lub fizyczny

stan konieczności przyjmowania substancji w
celu doświadczenia jej wpływu na psychikę,
a także uniknięcia przykrych objawów
towarzyszących jej brakowi.
Ujawnia się również szkodliwy wpływ środka
uzależniającego na osobowość jednostki
i jej otoczenie

Zespół z odbicia –

nasilenie

objawów
występujących przed leczeniem np.

lęk

pobudzenie

zaburzenia snu

napady drgawkowe, padaczka (

głównie

klonazepam

)

Przy nagłym przerwaniu nawet krótkiej
terapii, głównie
BZD krótkodziałającymi - dlaczego??)))))

Zespół z odbicia

–

lek, niepokój dysforia

pobudzenie

zaburzenia snu, koszmary

napady drgawkowe, padaczka

( głównie

klonazepam)

OBJAWY ZESPOŁU ABSTYNENCJI –
dot.osób uzależnionych

 dysforia

 łzawienie, katar

 bezsenność, uporczywe ziewanie

 nadmierne pocenie , zlewne poty

 wzrost ciśnienia tętniczego

 drżenia mięśniowe

 bolesne skurcze jelit

 jadłowstręt

 dezorientacja, zaburzenia świadomości, ( starsi)

 stany deliryczne

 drgawki

 zapaść

Interakcje BZD

( wybrane):

z substancjami DZIAŁAJACYMI
DEPRESYJNE NA OUN tj.

środki znieczulenia ogólnego

leki nasenne

opioidy

leki zwiotczające

leki p/drgawkowe

alkohol

leki antyhistaminowe

Leki nasenne nowej generacji, tzw. leki

„Z”

agoniści receptora BZD-owego, ale nie będący BZD

Stosowane tylko jako leki nasenne!!!
Uzależniają!!!

•Zolpidem

•Zopiklon

•Zaleplon

Dobrze byłoby uzmysłowić sobie:

Czy BZD działają objawowo czy przyczynowo?
Dlaczego aktualnie, w doraźnym „leczeniu” bezsenności, preferowane są leki Z ?
Czy BZD są skuteczne i bezpieczne? Kiedy tak, kiedy/u kogo nie?
Jakie są zasady ich bezpiecznego stosowania?
Czy powodują depresję oddechowego?
Co to jest – zjawisko tolerancji, uzależnienie, kumulacja, zjawisko z odbicia,
zespół abstynencyjny?
Jaka jest zależność między tolerancją a objawami abstynencyjnymi i
uzależnieniem ?
Czy przyjmując BZD można mieć zespół abstynencyjny?
Czy mogą powodować drgawki?
Jakie jest ich miejsce w leczeniu zaburzeń lękowych?
Czym można tłumaczyć ograniczenie ich stosowania u pacjentów z tendencjami
samobójczymi?
Jakie są odmienności w pisaniu recept na BZD i zolpidem - z czego one wynikają?
Jakie są różnice między BZD a hydoksyzyną i buspironem

(np. w mechanizmie działania,

uzyskiwanych efektach, bezpieczeństwie stosowania)

Rp.
Xanax 0.001
in tabulettis No 20
(dwadzieścia miligramów)
S. 1 x 1 tabl

Przykładowy sposób pisania recepty na BZD i
niebenzodiazepinowe leki nasenne

Na podst. Rozp. Min. Zdrowia z dnia 21.08.2014 zmieniającego rozporządzenie w sprawie
środków odurzających , substancji psychotropowych …

„Recepta wystawiona na preparaty zawierające
środki odurzające lub substancje
psychotropowe zawiera oprócz danych …

sumaryczną ilość środka … wyrażoną
słownie

albo

ilość środka wyrażoną słownie

za pomocą ilości jednostek dawkowania oraz
wielkości dawki „

II/

•Hydroksyzyna

•Buspiron

Mechanizmy nie związane z przekaźnictwem GABA-ergicznym
( jakie?)
Wady , zalety ( jakie?)

III/ barbiturany
Mechanizm działania : agoniści rp. GABA A
OBECNIE NIE SĄ STOSOWANE JAKO LEKI P/LĘKOWE;
USPOKAJĄCE ze względu na liczne i niebezpieczne
działania niepożądane:

depresja ośrodka oddechowego

działanie kardiodepresyjne

uzależnienie , tolerancja

niski wskaźnik terapeutyczny

indukują cytochrom P-450

senność, koszmary nocne

niemożność wykonywania precyzyjnych czynności ruchowych

ataksja

Stosowane jako leki p/drgawkowe ( Fenobarbital) i środki znieczulenia
ogólnego
( Tiopental)

4/ leki p/padaczkowe

- mechanizmy

działania :

1/blokada napięciowozależnych kanałów
sodowych

karbamazepina, (okskarbamazepina)

kwas walproinowy

fenytoina

lamotrigina

2/ nasilenie hamowania synaptycznego za pośrednictwem GABA

barbiturany

( i dezoksybarbiturany)

benzodiazepiny

wigabatryna, tiagabina, pregabalina, gabapentyna i in

3/ zapobieganie wnikaniu jonów Ca⁺²

4/ zmniejszenie przekaźnictwa
glutaminergicznego/asparaginianowego poprzez np.
blokowanie receptorów NMDA

Najczęściej leki przeciwpadaczkowe mają kilka mechanizmów
działania, tylko któryś z wymienionych dominuje

Co warto przemyśleć:

Które leki p/padaczkowe są stosowane przewlekle, a które doraźnie do
przerwania napadu drgawek?
Czy tylko padaczka jest wskazaniem do nich?
Jak zmniejszać ryzyko działań niepożądanych?
Co rozumiesz pod pojęciem „dawka pożądana „ leku p/padaczkowego?
Leki p/padaczkowe u kobiet – o czym należy pamiętać?

A w przyszłości:
Czy leki p/padaczkowe mają znaczenie w leczeniu bólu, a jeśli tak - to jakiego?

2/Leki przeciwdepresyjne

Cel działania:

zwiększanie ilości neuromediatorów (głównie 5HT, NA,
D) w szczelinie synaptycznej

osiągane jest to na drodze wielu mechanizmów

Noradrenalina ( NA)

•sen, czuwanie, koncentracja uwagi

•ukł. krążenia – pobudzenie

Receptory α1 i α2



Pobudzenie receptora α1 (

post

synaptyczny) powoduje AKTYWACJĘ układu współczulnego



Pobudzenie receptora α2 ( głównie

pre

synaptyczny) powoduje ZAHAMOWANIE *aktywacji

układu współczulnego

*ZAHAMOWANIE aktywacji układu współczulnego zachodzi też poprzez wchłanianie zwrotne
NA ze szczeliny synaptycznej ( reuptake) oraz przez rozkład NA przez enzymy ( MAO,

COMT)

Dopamina ( D)

Regulacja :

procesów ruchowych– ukł. pozapiramidowy,

emocji - ukł. limbiczny,

wydzielanie hormonów gł. prolaktyny -
podwzgórze

Uogólniając pobudzenie rp. D powoduje
pobudzenie motoryczne i emocjonalne

5-HT (5- hydroksytryptamina,
serotonina)

sen

emocje

pobudzenie ruchowe

popęd seksualny

łaknienie

moduluje ból

Rozkładana przez MAO-A

Receptory dla serotoniny
( wybrane):

5-HT1 – (autoreceptory, receptory hamujące)

ich pobudzenie osłabia przekaźnictwo
serotoninergiczne

5HT2 - ich pobudzenie nasila
przekaźnictwo
serotoninergiczne
( ponadto zablokowanie 5HT2 – zmniejsza
uwalnianie D (

patrz: neuroleptyki atypowe

)

Acetylocholina (Ach)

ruch, emocje, sen/czuwanie, pamięć
Ogólnie: w OUN wywiera działanie pobudzające

receptory M i N

W jakich chorobach OUN wykorzystuje się leki
działające przez receptory M?



chor. Alzheimera

(zwyrodnienie neuronów

produkujących Ach- jej prawidłowa ilość
warunkuje procesy
uczenia się i funkcjonowania mózgu)

–

jedną z grup leków są leki
pobudzające rp. M



choroba Parkinsona (niedobór D w

OUN) –
jedną z grup leków są antagoniści
rp. M
(wykorzystywany antagonizm
pomiędzy Ach i D)



neuroleptyki, leki p/depresyjne

( TLPD) – mają
działanie cholinolityczne (są
antagonistami rp.
M)- głównie działania niepożądane

Histamina ( H)

receptory H1 i H2

neuroleptyki, TLPD – blokują rp. H1

(działanie antyhistaminowe)

działanie uspokajające
wzrost masy ciała

Grupa

Przedstawiciele

Nieselektywne inhibitory

wychwytu zwrotnego NA i
serotoniny (TLPD)

amitryptylina, doksepina,

klomipramina, opipramol

Selektywne inhibitory

wychwytu NA i serotoniny
(SNRI)

wenlafaksyna, duloksetyna

Selektywne inhibitory
wychwytu NA (NRI)

reboksetyna, maprotylina

Selektywne inhibitory
wychwytu serotoniny (SSRI)

fluoksetyna, fluwoksamina,
citalopram, escitalopram

paroksetyna, sertralina,

Inhibitory wychwytu zwrotnego
dopaminy i noradrenaliny
(NDRI)

bupropion

Podział leków p/depresyjnych ze względu na mechanizm działania

Grupa leków p/depresyjnych

Przedstawiciele

Inhibitory wychwytu zwrotnego
dopaminy i noradrenaliny

(NDRI)

bupropion

Antagoniści receptora
serotoninowego i słabe

inhibitory wychwytu serotoniny

trazodon

Antagonista receptorów
serotoninowych

wortioksetyna

Antagoniści receptorów α2-
adrenergicznego oraz

serotoninowego

mianseryna, mirtazapina

Selektywne odwracalne
inhibitory MAO-A

moklobemid

Agonista receptorów MT1 i MT2 agomelatyna
Nasilające wychwyt serotoniny,
działające na oś stresu i
neuroplastyczność

tianeptyna

Działania niepożądane TLPD

1/ działanie cholinolityczne tj. atropinopodobne ( blokowanie receptorów
muskarynowych układu przywspółczulnego)

•

wysychanie błon śluzowych

•

zaburzenia oddawania moczu

•

zaparcia atoniczne

•

zaburzenia akomodacji

•

nasilenie jaskry

•tachykardia

2/ działanie p/histaminowe

•

sedacja, senność,

•

przyrost masy ciała

I) TLPD

– nieselektywne inhibitory wychwytu

zwrotnego amin

(serotoniny i

noradrenaliny)

3/ działanie α1-adrenolityczne

•

spadki ciśnienia tętniczego

4/działanie kardiotoksyczne

•

bloki p-k (wydłużają przewodnictwo w mięśniu sercowym)

•

arytmie komorowe ( VT, VF)

•

torsade de pointes” ( bo wydłużają odstęp QT)

•

ryzyko nagłego zgonu

5/ związane z wychwytem zwrotnym amin

•

zaburzenia erekcji i ejakulacji

•

osłabienie łaknienie, biegunka, nudności

•

pobudzenie psychoruchowe

•

drżenia mięśniowe

6/nadmierna potliwość

II/ SSRI

Mechanizm działania:

Blokowanie SERT powoduje:

1/ desensytyzację autoreceptorów 5HT1A

( down regulation)

2/wzrost przekaźnictwa przez receptory

postsynaptyczne

SSRI

TLPD

wpływ na układ

krążenia

brak

niekorzystny

działanie
cholinolityczne

brak

duży

próg drgawkowy brak wpływu

obniżają

indeks
terapeutyczny

szeroki

wąski

bezpieczeństwo

przy
przedawkowaniu

bezpieczne

ryzyko zatrucia

czas
wystąpienia
efektu

terapeutyczneg
o

ok. 2 tyg

ok. 2 tyg

czas trwania
terapii

min. 6 mies

min. 6 mies

potencjał
uzależniający

brak

brak

„Brak” - oznacza brak lub bardzo niewielki wpływ!!!

0

2 tyg

6 mies

Efekt przeciwdepresyjny SSRI

Początek działania,
lęk po SSRI

BZD

Rola leków p/depresyjnych w leczeniu zaburzeń
lękowych:

W leczeniu zaburzeń lękowych wykorzystuje się

:

benzodiazepiny

( stany ostre, krótkotrwałe kryzysy życiowe)

leki p/depresyjne

( leczenie przewlekłe)

Hydroksyzyna

Buspiron

neuroleptyki

Zalety i wady wybranych leków stosowanych w
zaburzeniach lękowych - podsumowanie

benzodiazepiny -

szybki początek działania, udokumentowana

skuteczność, stosunkowo bezpieczne po przedawkowaniu, ryzyko uzależnienia,

buspiron

-nie powoduje uzależnienia, stosunkowo bezpieczny po przedawkowaniu

opóźniony efekt działania (2-4 tyg), skuteczny tylko w lęku uogólnionym,

hydroksyzyna

raczej nie powoduje uzależnienia ( kontrowersje - nie oceniono

wyników długotrwałego stosowania), szybki efekt działania ,
skuteczna tylko w lęku uogólnionym

TLPD

- nie powodują uzależnienia, dostateczne dane kliniczne dotyczące

skuteczności (z wyjątkiem fobii społecznych), mały koszt leków
opóźniony efekt działania (po 2-6 tyg.), ryzyko zgonu w przypadku przedawkowania,

SSRI

nie powodują uzależnienia, udokumentowana skuteczność, względnie

bezpieczne po przedawkowaniu, opóźniony efekt działania (2-6 tyg.),

Co warto by przemyśleć:

TLPD i SSRI - które z nich są bezpieczniejsze u osób starszych,
u chorych kardiologicznych? Z czego to wynika?
Jaki jest ,zgodnie z obecnym stanem wiedzy, potencjał
uzależniający leków p/depresyjnych?
Czy tylko depresja jest wskazaniem do ich stosowania?
Zasady bezpiecznego stosowania leków p/depresyjnych
Czy można (okresowo) łączyć np. SSRI i BZD? Dlaczego?

4/Neuroleptyki

Podział kliniczny neuroleptyków ( leków przeciwpsychotycznych):

1)klasyczne (antagoniści receptorów dopaminergicznych D2)

2) atypowe ( silniej blokują receptory 5-HT2A niż D2;
częściowi agoniści receptorów D2)

Dlatego obie grupy różnią się min. wywieranymi efektami i działaniami
niepożądanymi

Działania niepożądane neuroleptyków:

1/ ZABURZENIA POZAPIRAMIDOWE (

mechanizm)

2

/ hiperprolaktynemia (

mechanizm)

3/ układ sercowo - naczyniowy (

mechanizm)

4/ mielotoksyczność
5/ objawy cholinolityczne (

mechanizm

)

6/ objawy z OUN
7/ inne : wzrost masy ciała, hiperglikemia, uszkodzenie wątroby
8/ fotosensybilizacja

NL
klasyczne

NL atypowe

mechanizm
działania

blokowanie rp.
D2

częściowe blokowanie rp. D2
blokowanie rp. 5HT2

znoszenie
objawów
pozytywnych

+++

+

znoszenie
objawów
negatywnych

+

+++ (mają działanie
prokognitywne,
antyautystyczne, poprawiają
nastrój

ryzyko objawów
pozapiramidowyc
h

BARDZO DUŻE

+

zaburzenia
metaboliczne
( wzrost masy
ciała,
hiperglikemia,
hiperlipdemia)

+

+++

agranulocytoza

++

+++

wydłużenie QT

++

+++

Co warto przemyśleć:

Czy leki p/psychotyczne są wykorzystywane tylko w leczeniu psychoz?
Jaki jest mechanizm działań niepożądanych NL klasycznych?
Co oznacza pojęcie „częściowy antagonista” opisujące mechanizm
działania NL atypowych?
Jakie są zalety/wady NL atypowych w porównaniu z NLklasycznymi?

Skala bólu (NRS)

a)łagodny ( NRS 1-4)
b)umiarkowany ( NRS 4-6)
c)silny ( NRS 6-10)

Leki przeciwbólowe ( analgetyki)

Podział leków przeciwbólowych ( analgetyków)

1/ opioidy
a/ słabe opioidy
b/ silne opioidy

2/ nieopiodiowe leki p/bólowe (słabe analgetyki)
a/ niesterydowe leki p/zapalne ( NLPZ)
b/ paracetamol
c/ metamizol

Koanalgetyki

Do najskuteczniejszych koanalgetyków
należą leki
p/depresyjne (np. Duloksetyna) i
p/padaczkowe ( np. Pregabalina)

Practise Guidelines for Chronic Pain Management.
Anesthesiology 2010,112;810-33

+koanalge

tyk

DRABINA
ANALGETYCZNA

III

/ silne opioidy

( morfina,

fentanyl, buprenorfina,
oksykodon, metadon)

II

/ słabe opioidy

( kodeina,

dihydrokodeina, tramadol) i
nefopam

I

/analgetyki

nieopioidowe

NLPZ
paracetamol
metamizoll)

Działania NLPZ

przeciwzapalne

przeciwbólowe

przeciwgorączkowe

antyagregacyjne ( głównie ASA w małych dawkach)

Inhibitory cyklooksygenaz(COX)

COX1 –konstytutywna

 występuje fizjologicznie ; bierze udział w przemianie AA

 ochrona p. pok. (PGI2) i nerek (PGE2), działanie
prozakrzepowe – TXA2

COX2 – indukowalna

indukowana czynnikami prozapalnymi

COX3- w OUN.

Podział NLPZ w zależności od
wpływu
na aktywność cyklooksygenaz

COX-1 selektywne - małe dawki ASA

COX nieselektywne – ibuprofen, naproksen,
piroxicam,

(COX1/2; 0.5-3.0)

ketoprofen, indometacyna,

acetamycyna

COX-2 preferencyjne– diklofenak*, nabumeton*,

(COX1/2 ; 20-50)

meloksykam, nimesulid

COX-2 wysoce selektywne ( COX-2 specyficzne) –

(COX1/2; 180)

celekoksyb, (

rofekoksyb –

wycofany; dlaczego?)

*diklofenak, nabumeton- przez niektórych zaliczane są do nieselektywnych

Wskazania:

Zespoły bólowe:

ostre i przewlekle

łagodne i umiarkowane

Są to leki I-wyboru w bólach kostno-stawowych np. choroba
zwyrodnieniowa stawów, RZS, ZZSK, bóle pourazowe,
pooperacyjne

Dołączane do opioidów pozwalają zredukować ich dawkę i
działania niepożądane

OBJAWY NIEPOŻĄDANE

1/ Przewód pokarmowy !!!

 nudności, dyskomfort w nadbrzuszu

 owrzodzenia żołądka i dwunastnicy

 krwawienia z przewodu pokarmowego

 enteropatie

 niedokrwistość (wynikająca z przewlekłego krwawienia)j

Zwiększenie ryzyka uszkodzenia/krwawień z przewodu
pokarmowego powoduje jednoczesne przyjmowanie NLPZ z:

ASA

doustnymi bisfosfonianami;

glikokortykosteroidami( ogólnymi)

doustnymi antykoagulantami/heparyną

SSRI ( prawdopodobnie)

spironolaktonem (nasila gastrotoksyczność NLPZ)

Ryzyko gastropatii po NLPZ zmniejsza:

1. przyjęcie NLPZ z posiłkiem
(spowolniona absorpcja leku , ale też jego działanie
przeciwbólowe)
2. popicie leku dużą ilością płynów;
3. stosowanie IPP przy przewlekłej terapii NLPZ
4/ wybranie NLPZ najmniej drażniącego przewód
pokarmowy np. wybiórczego
COX2

2/ nerki (nefrotoksyczność)

 zmniejszenie przesączania kłębuszkowego aż do ostrej
niewydolności nerek
(zwłaszcza starsi)

 retencja sodu/wody, obrzęki

Zmniejszają skuteczność hipotensyjną IKA, sartanów, beta-
blokerów, diuretyków
Mogą zwiększać ciśnienie krwi nasilać obj. niewydolności serca,
nadciśnienie

3/układ krwiotwórczy

 niedokrwistość aplastyczna

 zmniejszenie agregacji płytek

 agranulocytoza ( gł. metamizol???)

4/wątroba (hepatotoksyczność)

 wzrost aminotransferaz ( rzadko)- głównie diklofenak

5/ OUN

bóle głowy, zawroty głowy

zaburzenia świadomości

szum w uszach, upośledzenie

 słuchu - przemijające (ototoksyczność)

drżenia mięśni

6/ reakcje nadwrażliwości
(hamując COX nasilają szlak lipooksygenazy i produkcję
leukotrienów)

astma oskrzelowa ( nazywana astmą aspiranową - ale w
95-98%
nadwrażliwość krzyżowa ASA- inne NLPZ)

postać skórna (pokrzywka, rumień, obrzęk
naczynioruchowy)

fotodermatozy

IBUPROFEN

krótki T1/2

 unikać łączenia z ASA (zmniejsza działanie antyagregacyjne
ASA)

zaliczany do słabych analgetyków

KETOPROFEN

 krótki T1/2

 duże ryzyko uszkodzenia śluzówki p. pokarmowego

 reakcje fototoksyczne (żel na Rp. –

rekomendacja CHMP

)

NAPROKSEN

 stosunkowo długi T1/2

 bardziej ototoksyczny niż inne NLPZ

 NLPZ z wyboru u pacjentów w dużym ryzykiem sercowo-
naczyniowym

DIKLOFENAK

uważany za najbardziej hepatotoksyczny z NLPZ

duże ryzyko zdarzeń zakrzepowych (jak po koksybach )

Koksyby

 mniejsze prawdopodobieństwo powikłań ze strony
p. pokarmowego

 większe ryzyko powikłań ze strony układu sercowo-
naczyniowego
(zwiększenie ryzyka zawału m. sercowego, udaru mózgu,
choroby
zatorowo-zakrzepowej naczyń obwodowych, zatoru t.
płucnej) – z
tego powodu wycofano z rynku rofekoksyb ( Vioxx)

Pozostał na rynku:

•celekoksyb – Celebrex tabl 100; 200mg
( 200mg w 1-2 dawkach podzielonych )

COX1>>>COX2
TXA

2

>>> PGI

Siła działania;

czas działania

słabe

umiarkowane

silne

krótko

ibuprofen

diclofenac

ketoprofen

umiarkowany

naproxen

długo

nabumeton
piroxicam

Porównanie siły i czasu działania wybranych
NLPZ

Wybrane interakcje NLPZ
1/Osłabiają działanie leków hipotensyjnych i
moczopędnych

2/Nasilają

doustnych antykoagulantów ( acenokumarol,
warfaryna)
klopidogrel)

doustnych leków hipoglikemizujących

PARACETAMOL (ACETAMINOFEN)



hamuje COX-3 – izoformę COX-1 w OUN

 nie ma działania p/zapalnego

 nie wywiera działań niepożądanych na śluzówkę p.
pokarmowego

 nie działa na agregację płytek

 lek p/bólowy z wyboru w ciąży

maksymalna dawka dobowa - 4.0 g

dawka toksyczna – 10g

(W różnych opracowaniach można znaleźć różne dawki. Wielkość
tych dawek zależy też od stanu pacjenta!!!)

Małe ryzyko
sercowo-

naczyniowe

Duże ryzyko
sercowo-

naczyniowe

Małe ryzyko uszk.
p. pok

dowolny NLPZ w
najmniejszej
dawce skutecznej

naproxen

Duże ryzyko uszk.

p. pok

koksyby

paracetamol

Dobór leku p/bólowego w zależności od
ryzyka
choroby p. pokarmowego i/lub ryzyka
sercowo
naczyniowego

METAMIZOL

Mechanizm :

ośrodkowo – hamuje COX-3

obwodowo – hamuje selektywnie COX-2

najsilniejszy p/bólowy nieopioidowy lek analgetyczny

 skuteczny w bólach spowodowanych skurczem mm. gładkich
???

agranulocytoza???

p/wskazany w ciąży

NEFOPAM

Mechanizm działania:

wpływ na antynocyceptywne układy hamujące poprzez
hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny i
noradrenaliny.

 nie ma działania p/ zapalnego, antyagregacyjnego

 zajmuje 2-gi szczebel drabiny analgetycznej ( 50% siły
działania
MF)

 ból umiarkowany, ostry - np. pooperacyjny, zębów

 DN -tachykardia, senność , uspokojenie

Co warto wiedzieć:

Czy wszystkie nieopiodowe leki p/bólowe wywierają takie same działania?
Jakie są mechanizmy podstawowych działań niepożądanych NLPZ?
Czym należy się kierować przy wyborze leków p/bólowych, p/zapalnych?
Jaka jest całkowicie bezpieczna droga ich podania ( przy stosowaniu ogólnym)
z pacjenta z chorobą wrzodową?
Pacjent kardiologiczny ( nadciśnienie, niewydolność serca) – czy może przyjmować NLPZ,
jakie wybrać?
Dlaczego zatrucie paracetamolem u dzieci jest rzadsze niż u dorosłych?
Dlaczego u alkoholików, osób wyniszczonych dawka toksyczna paracetamolu
jest mniejsza?
Jakie praktyczne korzyści wiążą się ze stosowaniem koanalgetyków?

I/ czyści agoniści
II/ mieszani agoniści i antagoniści
III/ częściowi agoniści
IV/ czyści antagoniści

Podział opioidów w zależności od
powinowactwa do receptorów i aktywności
wewnętrznej

Opioidy

Największe znaczenie dla działania przeciwbólowego
leków opioidowych ma receptor µ- są jego agonistami

I/ czyści agoniści
1/ morfina i inne alkaloidy opium

- alkaloidy fenantrenowe ( morfina, kodeina)

- alkaloidy benzyloizochinolinowe
( np. papaweryna)

2/ leki półsyntetyczne
- oksykodon, hydromorfon

3/ leki syntetyczne
- pochodne morfinianu (dekstrometorfan)

- pochodne piperydyny (fentanyl i jego analogi,
petydyna,
difenoksylat, loperamid,)
- pochodne 4,4-difenyloheptanu ( metadon)
- pochodne difenyloizopentanolu ( propoksyfen,
lewopropoksyfen)

II grupa – mieszani
agoniści/antagoniści
- pochodne benzomorfanu
( pentazocyna)

III grupa – częściowi agoniści
pochodne fenantrenu (buprenorfina)

IV grupa – leki antagonistyczne
nalokson, naltrekson

WSKAZANIA

bóle ostre ( np. pooperacyjne)

bóle przewlekłe umiarkowane i silne
(NRS 6-10)
a/ nowotworowe
b/ nienowotworowe (BPNN) np. bóle kręgosłupa,
neuropatie

Inne zastosowania opioidów cd.

 biegunki (loperamid, difenoksylat )

 kaszel ( kodeina, dekstrometorfan)

terapia uzależnień od opioidów/opiatów ( metadon)

znoszenie depresji ośrodka oddechowego ( nalokson –
antagonista µ)

kardiogenny obrzęk płuc wywołany ostrą
niewydolnością
lewokomorową

I/ CZYŚCI AGONIŚCI

MORFINA

1/Działanie ośrodkowe:

 przeciwbólowe

 uspokajające

 depresja czynności oddechowej

 przeciwkaszlowe

 wpływ na ośrodek wymiotny

zwężanie źrenic

 obniżenie progu drgawkowego

wpływ na wydzielanie dokrewne

2/Działania obwodowe:

 działanie na mięśnie gładkie (na które, jak?)

 wpływ na czynność skurczową macicy ( jaki?)

uwalnianie histaminy

METABOLIZM MORFINY

 p.o. - mała dostępność biologiczna ; b. wysoka
skuteczność.
gdzie sens, gdzie logika?

w wątrobie powstaje m.in. morfino-6-glukuronian,
który ma większą
siłę działania niż MF

Dawkowanie morfiny - ogólne zasady

 preferowana droga doustna ew. podskórna

p.o.>

s.c.>

i.v.>

i.m

 dawka dobierana indywidualnie (miareczkowanie)

Klasycznie do miareczkowania
stosowany jest wodny roztwór
morfiny:

0.5% ( 1ml=5mg MF) lub

1.0 % (1ml=10mgMF)

Rpw.

Morphini hydrochloridi 2.0
Aquae destilatae ad 400.0
M.f.solutio
D.S. 1ml ( 5mg) co 4 godz doustnie

Łącznie 2g (dwa gramy) morfiny

Przykładowa recepta na
0.5% roztwór MF

1ml=5mg

Działania niepożądane:

żołądkowo- jelitowe

 nudności, wymioty

 zaparcia

OUN

 senność

 upośledzenie czynności poznawczych

 halucynacje, majaczenie

 depresja ośrodka oddechowego

 napady drgawkowe

z autonomicznego układu nerwowego



suchość w jamie ustnej



zatrzymanie moczu



hipotonia ortostatyczna

skórne

 świąd

 nadmierna potliwość

PRZECIWWSKAZANIA

Astma oskrzelowa

Niewydolność oddechowa

Urazu czaszki i OUN

Nadciśnienie śródczaszkowe

Psychozy alkoholowe

Kolka żółciowa, nerkowa

Stany spastyczne jelit

Ostatnie 2 tygodnie ciąży, poród

Zaburzenia rytmu serca

EFEKT

tak/szybko

słabo

nie

p/ bólowy

+++

euforyzujący

+++

depresja OUN

+

zaparcia

+++

mioza

+++

Tolerancja

OBJAWY ZESPOŁU ABSTYNENCJI

 dysforia

 łzawienie, katar

 bezsenność

 uporczywe ziewanie

 zlewne poty

 wzrost ciśnienia tętniczego

 drżenia mięśniowe

 bolesne skurcze jelit

 stany deliryczne

 drgawki

 zapaść

Objawom odstawiennym zapobiega METADON

KODEINA

 metabolizowana do MF ( 20% osób nie posiada enzymu
potrzebnego do
przemiany)

 wykorzystywane jest głównie działanie p/kaszlowe

wchodzi w skład leków złożonych z NLPZ lub
paracetamolem np.
Nurofenu, Efferalganu, Thicodinu

Pochodne morfinianiu:

Dekstrometorfan

działanie p/kaszlowe

uzależnia

bezpieczny w dawkach terapeutycznych ( 90mg/dobę)

środek psychoaktywny ( dawki 225 – 1500mg) - euforia,
dysocjacja

Np.
Acodin
Prep. złożone : Gripex ( Max/Noc) Grypolek, Dexapico, Dexapini
- OTC

Pochodne piperydyny

FENTANYL

 silne działanie p/bólowe ( 100x silniejsze od morfiny)

 bezpieczny u pacjenta z niewydolnością nerek

drogi podawania:
1/dożylnie – anestezjologia : NLA, analgo-sedacja
2/ przezskórnie – p/bólowo przewlekle
( efekt p/bólowy w systemie TTS z opóźnieniem po ok. 12 godz!!!)

3/ przezśluzówkowo (donosowo, podpoliczkowo) – p/bólowo w bólach
przebijających

W celu usuwania bólów przebijających pacjent z chorobą nowotworową
powinien być zawsze zaopatrzony w preparaty o natychmiastowym uwalnianiu

Wskaźnik
równoważności
analgetycznej

Morfina p.o./i.v; i.m; s.c.

3:1

( tzn. 1mg MF

podanej p.o.

odpowiada 3mg MF

podanej i.v; i.m;

s.c.)

Morfina p.o./oksykodon p.o.

1:1.5

Morfina p.o./ buprenorfina TTS

1:75

Morfina p.o./fentanyl TTS

1:100

Nie ma krzyżowej oporności bólu na opioidy

Tabela przelicznika dawek morfiny ( przykłady)

Pochodne piperydyny cd.

PETYDYNA

 neurotoksyczny metabolit

 silne bóle ( np. pooperacyjne, pourazowe) –ale NIE
nowotworowe:
(obecnie ani petydyna ani pentazocyna nie są
wskazane w leczeniu
bólów nowotworowych)

 opioid (!) z wyboru w kolce nerkowej i wątrobowej

 bóle porodowe - nie hamuje czynności skurczowej
macicy, słabiej
(niż MF) przechodzi przez łożysko

Opioidy jako leki zapierające

LOPERAMID

 nie działa p/bólowo

 silne działanie zapierające ( 40-50 x silniejsze od
morfiny)

 nie przenika do OUN – małe /brak
prawdopodobieństwo depresji
ośrodka oddechowego

 nie wywołuje zależności

 nie występuje tolerancja na działanie zapierające

DIFENOKSYLAT

nie działa p/bólowo

silne działanie zapierające

przenika do OUN ( może spowodować depresję ośrodka
oddechowego

Pochodne 4,4-difenylohepantonu

Metadon

Mechanizmy działania:

agonista rp.μ

antagonista rp. NMDA

hamuje reuptake serotoniny

Zastosowanie
1/ leczenie uzależnienia od morfiny, heroiny (znosi
euforyzujące działanie morfiny/heroiny podanej i.v. , nie
powodując objawów abstynencji –przejście z zależności
niekontrolowanej w kontrolowaną)

2/ leczenie bólu – (jedynie przez specjalistów)

silnie p/bólowo

b. duże różnice indywidualne w farmakokinetyce

możliwość groźnych DN

Pentazocyna ani petydyna nie są obecnie
wskazane w leczeniu
bólów nowotworowych

II/ mieszani agoniści i
antagoniści

•

pentazocyna

Wskazania :

ból ostry

III/ częściowi agoniści

BUPRENORFINA - pochodne fenantrenu

jest częściowym agonistą receptorów μ

oraz antagonistą na

rp. κ

 dobrze wchłania się z p. pokarmowego i błon śluzowych

 małe niebezpieczeństwo DN (np. zależności fizycznej,
zaparć, nudności,
depresji oddechowej)

 wykazuje „efekt pułapowy” ( w dużych dawkach ,
praktycznie nie
stosowanych)

 bezpieczna u pacjentów z niewydolnością nerek

 efekt p/bólowy w systemie TTS z opóźnieniem (po 12
godz)

 drogi podania:

• podjęzykowa

• przezskórna

• dożylna

IV/ „czyści antagoniści”

 znoszą objawy przedawkowania opioidów (depresję oddechową)

nie pogłębiają depresji oddechowej wywołanej przez np. barbiturany
( zastosowanie w zatruciach mieszanych )

 znoszą toksyczne działanie alkoholu etylowego

NALOKSON –

 jedynie pozajelitowo ( w zwalczaniu wymiotów apomorfinowych, w znoszeniu
depresji oddechowej w przedawkowaniu opioidów

NALTREKSON-

 może być stosowany doustnie

po detoksykacji u osób uprzednio uzależnionych od morfiny, heroiny , alkoholu

INNE

TRAMADOL

 „słaby” opioid – 2-gi szczebel drabiny analgetycznej

(siłą

działania p/bólowego odpowiada pentazocynie)

 podwójny mechanizm działania –
1/ opioidowy: jest agonistą receptorów opioidowych ( w
40%),
(2) nieopioidowy: aktywuje zstępujący układ hamowania
bólu na poziomie
rdzenia ( hamuje wychwyt zwrotny serotoniny i NA)

Przelicznik

Tramadol p.o./MF p.o.

1 : 0.2

Tramadol i.v./MF p.o.

1 : 0.1

Co warto wiedzieć :

1/ Czy stosując przewlekle jeden opioid można do przerwania bólu przebijającego używać
innego?
2/ Dlaczego postaci TTS nie stosuje się w bólu przebijającym?
3/O czym należy koniecznie pamiętać zalecając/ przepisując receptę na fentanyl TTS i buprenorfinę TTS
4/ Dlaczego buprenorfina wykazuje efekt pułapowy ( nawet jeśli tylko teoretycznie)?
5/ Dlaczego kodeina nie jest obecnie chętnie stosowana jako lek p/bólowy?
6/ Jakie możliwości terapeutyczne daje brak oporności krzyżowej bólu na opioidy?
7/ Które leki p/bólowe mogą powodować zespół serotoninowy ?
8/ Które silne opioidy są bezpieczne u pacjentów z niewydolnymi nerkami?
9/ Czy można opioid łączyć z NLPZ?
10/ Jakie działania morfiny są korzystne u pacjenta z ostrym zespołem wieńcowym?
11/Czy tramadol może być stosowany do przerywania bólów przebijających? Jeśli tak to w jakiej postaci?
12/ Co to jest terapia multimodalna oraz terapia sekwencyjna bólu ostrego?