Mutacje

chromosomowe u

człowieka

POJĘCIE MUTACJI



Mutacja- to nagłe, skokowe, bezkierunkowe zmiany
w DNA, w wyniku których pojawia się organizm
zwany mutantem. Mutacje komórek płciowych są
przekazywane z pokolenia na pokolenie. Mutacje
mogą być somatyczne (komórek ciała) lub
generatywne (dotyczące gamet). Mutacje
somatyczne nie są dziedziczone, są nimi np.
nierówno zabarwione oczy człowieka, winogrona
pozbawione nasion itp.

Przyczyny zachodzenia mutacji



mutacje spontaniczne zachodzą samorzutnie, bez
udziału żadnych czynników;



mutacje indukowane, czyli wywoływane czynnikami
zewnętrznymi. Czynniki te, zwane czynnikami
mutagennymi, w zależności od ich natury dzielimy na:



czynniki fizyczne: promieniowanie jonizujące,
promieniowanie UV, temperatura;



czynniki chemiczne- iperyt, barwniki akrydynowe,
analogi zasad azotowych, kwas azotowy III, sole metali
ciężkich.

ABERRACJE CHROMOSOMOWE

Nieprawidłowości chromosomowe dzieli się na:



aberracje liczbowe, w których komórki somatyczne
zawierają nieprawidłową liczbę prawidłowych
chromosomów,



aberracje strukturalne, w których komórki
somatyczne zawierają jeden lub kilka
nieprawidłowych chromosomów.

ABERRECJE LICZBOWE

Prawidłowe komórki somatyczne zawierają 46
chromosomów i określane są jako diploidalne. Jeśli
liczba chromosomów stanowi dokładną wielokrotność
haploidalnej i jest większa niż diploidalna, zjawisko
takie nazywane jest poliploidią. W przypadku gdy
liczba chromosomów nie stanowi wielokrotności
liczby haploidalnej, mówimy o aneuplodii.

Aneuploidalność

Wyróżniamy tu:



nullisomia- brak w komórce jakiejkolwiek kopii
danego chromosomu;



monosomia- jedna kopia chromosomu;



disomia- dwie kopie chromosomu;



trisomia- trzy kopie chromosomu.

Aneuploidia powstaje zazwyczaj w

wyniku:



nieprawidłowego rozdzielenia się pary
chromosomów lub chromatyd siostrzanych w
anafazie;



opóźnionego ruchu chromosomów podczas anafazy;



nieprawidłowego przebiegu podziału mejozy i
mitozy, tzw. nondysfunkcja mejotyczna.



wynikiem aneuploidii może być mozaikowatości,
tzn. obecność dwóch lub kilku populacji
komórkowych różniących się zestawem
chromosomów u organizmu powstającego z
pojedynczej zygoty.

Typ chromosomu

Numer chromosomu

Przybliżona częstotliwość

występowania

AUTOSOMY

Zespół Edwardsa

18

1 na 5000

Zespół Pateau

13

1 na 5000

Zespół Downa

21

1 na 750

CHROMOSOMY PŁCI

Zespół Turnera

XO

1 na 10000

Zespół Klinefeltera

XXY

1 na 2000

Zespół potrójnego chromosomu

X

XXX

1 na 2000

Aneuploidy spotykane w populacji ludzkiej.

Poliploidia

Wyróżniamy tu:



triploidia- potrojenie haploidalnego zestawu
chromosomów do całkowitej liczby 69;



powstaje w wyniku zapłodnienia jaja przez dwa
plemniki lub w wyniku braku podziału dojrzałego
jaja lub plemnika;



tetraploidia- czterokrotne zwiększenie haploidalnej
liczby chromosomów;



powstaje w wyniku nieprawidłowego pierwszego
podziału zygoty.

Aberracje liczbowe- choroby



Zespół Patau’a- zespół wad wrodzonych spowodowany

trisomią chromosomu 13. Trisomia 13 spowodowana jest
nierozejściem się chromosomów podczas I lub II podziału
mejotycznego u któregoś z rodziców. Najczęściej występujące
objawy: niska masa urodzeniowa, ubytek skóry skalpu,
holoprozencefalia przebiegająca z wadami narządu,
nieprawidłowo wykształconym nosem oraz tzw. trąbką,
rozszczepem wargi i (lub) podniebienia, wady małżowin
usznych, anomalie kończyn ("kurka od strzelby", pojedyncza
bruzda zgięciowa, wydatna pięta), wady sercowo-naczyniowe,
wady nerek (torbielowatość nerek, wodonercze), wady
rozwojowe mózgowia i cewy nerwowej, napady drgawek,
hipotonia mięśniowa, wnętrostwo, wady rozwojowe macicy.



Zespół Turnera- uwarunkowany genetycznie zespół wad

wrodzonych spowodowany całkowitym lub częściowym brakiem
jednego z chromosomów X we wszystkich komórkach
organizmu lub w pewnej ich części. Występuje u 1 na 2000 –
2500 urodzonych dziewczynek. Najważniejsze cechy
występujące u osób z zespołem Turnera to: niski wzrost,
płetwiasta szyja, słabo zaznaczone cechy żeńskie i wrodzona
dysgenezja gonad powodująca w większości przypadków
bezpłodność. Współistniejące choroby przy zespole Turnera:
choroby tarczycy, nietolerancja glukozy, choroby przewodu
pokarmowego, dolegliwości otolaryngologiczne, osteoporoza,
otyłość, nowotwory.



Trisomia chromosomu X „supersamica”, „metasamica”–
nondysjunkcja chromosomów płciowych. Kobieta dotknięta tym
zespołem posiada dodatkowy chromosom X (XXX), tym samym
posiada 47 chromosomów w kariotypie. W znaczeniu nadsamicy −
osobnik o cechach fenotypowych żeńskich, często z wyjątkowo
dobrze zaznaczonymi trzeciorzędowymi cechami płciowymi. Wada
ta jest silnie związana z wiekiem matki, im większy wiek matki,
tym większe prawdopodobieństwo trisomii XXX u córki. Trisomii X
może towarzyszyć wysoki wzrost. Większość pacjentek rozwija się
normalnie i nie ma problemów z płodnością, choć zdarzają się
przypadki zaburzeń miesiączkowania i obniżenia płodności.
Trisomii X towarzyszy też zwiększone ryzyko wystąpienia trudności
w uczeniu się, a w niektórych przypadkach lekkie upośledzenie.

Aberracje strukturalne



powstają w wyniku załamań chromosomów,



w miejscu takim powstają dwa niestabilne, lepkie
końce,



są one ponownie łączone,



brak mechanizmu rozpoznawania lepkich końców
prowadzi do nieprawidłowego ponownego ich
połączenia.

Strukturalne aberracje

chromosomowe dzieli się na:



TRANSLOKACJE- przemieszczenie się materiału
chromosomowego pomiędzy chromosomami.
Dochodzi do niej w wyniku złamania dwóch
chromosomów i nieprawidłowej ich naprawy lub
przez przypadkową rekombinację pomiędzy
chromosomami niehomologicznymi podczas mejozy.
Wymiana taka zwana jest translokacja
zrównoważoną, a osoba, u której powstała jest
zdrowa. Takie translokacje mają znaczenie
kliniczne ale przyszłych pokoleń, ponieważ ich
nosiciele obarczeni są ryzykiem posiadania
potomstwa z niezrównoważonym kariotypem.

Typy translokacji:



translokacje wzajemne- wymiana występuje pomiędzy

dystalnymi, w stosunku do miejsc złamań, fragmentami dwóch
chromosomów.



translokacje robertsonowskie- dwa chromosomy akrocentryczne
łączą się ze sobą krzyżowo w wyniku załamań powstających
zawsze w centromerze lub blisko niego.



translokacje insercyjne- dochodzi do translokacji między dwoma
chromosomami, powstaje delecja interstycjalna fragmentu
jednego chromosomu, który zostaje przeniesiony do miejsca
złamania w drugim chromosomie.



skutkiem są samoistne wczesne poronienia



nosiciel jest zdrowy lecz może posiadać niezrównoważone
kariotypowo potomstwo

Delecje i chromosomy

pierścieniowe



DELECJA- brak jakiejkolwiek części chromosomu.
Powstaje na skutek utraty części chromosomu między
dwoma punktami złamań w wyniku nierównego crossing-
over lub w wyniku translokacji rodzicielskiej. Może być
również wynikiem utraty terminalnej części chromosomu.



CHROMOSOMY PIERŚCIENIOWE- powstaje gdy
załamania występują w obu ramionach chromosomu:
następuje wówczas utrata terminalnych fragmentów
chromosomu, a lepkie końce łączą się tworząc pierścień.

Duplikacje i inwersje



DUPLIKACJA- obecność dodatkowej kopii

fragmentu chromosomu. Może powstać podczas
mejozy i nierównego crossing-over. Może być
również wynikiem procesów zachodzących w
mejozie któregoś z rodziców.



INWERSJE- powstaje w wyniku złamań
chromosomów i odwrócenia o 180

0

fragmentu

powstałego pomiędzy tymi złamaniami. Inwersja
zakłóca proces łączenia się w parę chromosomów
homologicznych podczas mejozy, a w odwróconym
odcinku nie zachodzi crossing-over.

Izochromosomy i fragmenty

centryczne



IZOCHROMOSOMY- jest to takie nieprawidłowy
chromosom, który ma delecję jednego i duplikację
drugiego ramienia. Może powstawać w wyniku
poprzecznego podziału centromeru podczas
podziału komórkowego



FRAGMENTY CENTRYCZNE- są to małe,
dodatkowe i zazwyczaj metacentryczne fragmenty
chromosomowe.

Identyfikacja pochodzenia złożonych

przegrupowań strukturalnych chromosomów



zastosowanie technik prążkowania G umożliwia zazwyczaj

łatwą identyfikację chromosomów zaangażowanych w
aberracje liczbowe i większość aberracji strukturalnych.



w przypadku gdy identyfikacja jest niemożliwa metodą
barwienia prążków zastosowane mogą być sondy DNA w
procedurach molekularnej hybrydyzacji in situ.
Umożliwiają one wyznakowanie specyficznych składowych
nieprawidłowego chromosomu, identyfikując ten sposób
ich pochodzenie.



stosowane sondy: sondy stanowiące powtarzalne
sekwencje DNA specyficzne dla centromerów lub sondy na
nośnikach kosmidowych.

Duplikacje i delecje- choroby



Zespół Wolfa (WHS)-zespół wad wrodzonych

spowodowany mikrodelecją na krótkim ramieniu
chromosomu 4. Około 20% dzieci chorych na ten zespół
nie dożywa 2 roku życia. Częstość zespołu szacuje się na
około 1:50 000 urodzeń; występuje częściej u
dziewczynek. Objawia się głównie niską masą
urodzeniową, hipotonią i opóźnieniem rozwoju
psychoruchowego, małogłowiem, charakterystyczną
dysmorfią twarzy, anomaliami budowy małżowin
usznych, wadami zamknięcia (rozszczepy podniebienia
albo wargi, coloboma tęczówki, wady przegród serca)
oraz spodziectwo.

Para chromosomów 4 u pacjenta
z zespołem Wolfa-Hirschhorna;
można zauważyć skrócenie
krótkiego ramienia jednego z nic

Noworodek płci męskiej z zespołem Wolfa-Hirschhorna;
można stwierdzić stopę końsko-szpotawą i spodziectwo

c.d.



Zespół Pradera-Williego- zespół wad wrodzonych
spowodowany aberracją chromosomalną,
najczęściej częściową utratą (delecją) długiego
ramienia chromosomu 15, pochodzącego od ojca.
Na obraz kliniczny choroby składają się niski
wzrost, upośledzenie umysłowe, niedorozwój
narządów płciowych (hipogonadyzm) oraz otyłość
spowodowana mniejszym niż u zdrowych ludzi
zapotrzebowaniem energetycznym przy
jednoczesnym ciągłym niepohamowanym uczuciu
głodu. Uważa się, że zespół Pradera-Williego jest
najczęstszą genetycznie uwarunkowaną przyczyną
otyłości

.

Ciąża i poród

Okres noworodkowy i
niemowlęcy

Dzieciństwo

Dojrzewanie i dorosłość

Zmniejszona aktywność
ruchowa płodu
Ułożenie pośladkowe
Poród przedwczesny lub po
czasie

Wąskie czoło
Niezstąpione jądra
Małe narządy płciowe
zewnętrzne i jądra
Słabe napięcie mięśni
Problemy z karmieniem
Słaby odruch ssania
Lepka ślina
Cichy płacz
Zmienna temperatura ciała
Opóźnienie w rozwoju

Niskorosłość
Małe dłonie i stopy
Jasna skóra i tęczówki
Migdałowate szpary powiekowe
Zez
Krótkowzroczność
Skubanie skóry
Próchnica zębów
Nadmierny apetyt/ szukanie
jedzenia
Otyłość
Deficyt intelektualny
Zaburzenia zachowania
(napady złości, upór,
zachowania obsesyjno-
kompulsywne)

Niskorosłość
Małe dłonie i stopy
Skolioza
Osteoporoza
Opóźnione dojrzewanie płciowe
Cukrzyca
Depresja
Nadmierna senność

OBRAZ KLINICZNY PWS W

ZALEŻNOŚCI OD WIEKU

15-letni chłopiec z zespołem Pradera-Williego
o słabo wyrażonym fenotypie (brak cech
dysmorficznych twarzy), z otyłością typu
centralnego, małymi dłońmi i stopami.

Obraz
hiszpańskiego
malarza
barokowego
Juana Carreño
de Mirandy
(1616–1685)
przedstawiając
y Doñę
Eugenię
Martinez
Vallejo w
wieku około 6
lat.



Zespół Angelmana- genetycznie
uwarunkowany zespół spowodowany
najczęściej mikrodelecją w regionie 15q11-13.
Zespół Angelmana charakteryzują głównie
objawy neurologiczne: niepełnosprawność
intelektualna, ataksja, padaczka,
charakterystyczne ruchy przypominające
marionetkę i napady śmiechu bez powodu (stąd
dawna, zarzucona nazwa zespołu, ang. happy
puppet syndrome). Mniej wyrażone są cechy
dysmorficzne twarzy, takie jak duże usta
(makrostomia), wystający język (glossoptosis),
szeroko rozstawione zęby. Tęczówki prawie
zawsze mają kolor niebieski. Dzieci z zespołem
Angelmana przejawiają różne sensoryzmy,
wśród nich częstym jest fascynacja wodą.

c.d.

Podsumowanie



zaburzenia chromosomowe obejmują wszystkie

choroby związane z widocznymi zmianami
chromosomów,



w blisko 20% wszystkich poczęć występują
zaburzenia chromosomowe,



wśród wczesnych poronień samoistnych częstość
zaburzeń chromosomowych wnosi 60%,



w nieprawidłowościach chromosomowych
występują zwykle upośledzenia umysłowe, mnogie
wady rozwojowe, cechy dysmorfii i opóźnienie
wzrastania ( przed- i pourodzeniowe).

Dziękujemy za uwagę

Bibliografia



Connor M., Ferguson-Smith M., „Podstawy

genetyki medycznej”



Latos- Bielańska A., „Aberracje chromosomowe.
Kliniczne skutki aberracji chromosomowych”



Węgleński P., „Genetyka molekularna”



Winter P., Hickey G., Fletcher H., „Genetyka”



http://pl.wikipedia.org