Genetyczna regulacja

różnicowania komórek i narządów u

ssaków

Dyferencjacja

(

różnicowanie

)



nabieranie przez komórkę cech klasyfikujących ją do
konkretnej grupy komórek, z których powstanie
tkanka o specyficznych właściwościach, czemu
towarzyszy stopniowe zmniejszenie możliwości
rozwojowych

danej komórki

Zmiany ekspresji genów w rozwoju

zarodkowym



Podczas podziałów komórkowych zarodka każdej komórce
potomnej przekazywane są identyczne chromosomy



W wyniku kolejnych podziałów i regulacji na
poszczególnych etapach podziału komórki stopniowo
zmieniają się i ostatecznie powstają z nich komórki o
różnych fenotypach, np.: mięśniowe, nerwowe, barwnikowe
i inne



Za różnorodność morfologiczną i fizjologiczną pomiędzy
komórkami odpowiedzialne są czynniki wpływające na
regulację genomu



W znacznym stopniu przypisujemy to czynnikom
regulacyjnym takim jak: hormony, czynniki wzrostu,
enzymy, jony i inne

JAK TO SIĘ DZIEJE ?



Struktura enzymów i wszystkich innych białek zakodowana jest
w sekwencji nukleotydów



Synteza odpowiedniego białka na danym etapie rozwoju
komórki jest wynikiem aktywności określonych genów



Białko takie może przenikać do sąsiednich komórek pobudzając
aktywację innych genów



Podobnie procesy kontrolują rozwój bezkręgowców i kręgowców



Proces różnicowania polega na selektywnym włączaniu
niektórych genów, a wyłączaniu innych; fenotyp komórki
determinują geny, które ulegają ekspresji

Geny homeotyczne



W genomie znajduje się pewna liczba genów, których
ekspresja ma bardzo istotny wpływ na rozwój
osobniczy



Produkty tych genów są regulatorami genów
odpowiedzialnych za determinację przyszłego
segmentu ciała



Istnieje wiele przykładów czasowej i komórkowej
specyficzności białek w ontogenezie:

np. białka wpływające na ekspresję genów

odpowiedzialnych za syntezę hemoglobiny we
wczesnym stadium życia erytrocytów – nie
ujawniające się w innych komórkach.

albo
białka pojawiające się tylko we wczesnej fazie

ontogenezy, aby następnie przestać być
produkowanym, np.: HbF, AFP, CEA

Rozwój organizmu



Mechanizmy rozwoju przebiegają pod kontrolą
genetyczną



Ekspresja genomu warunkowana jest: stanem
morfologicznym i fizjologicznym komórki oraz
wcześniej osiągniętym poziomem zróżnicowania,
oddziaływaniem komórek na siebie nawzajem,
czynnikami środowiska zewnętrznego



Morfogeneza – całokształt zmian rozwojowych,
zaczynających się zazwyczaj od 1 totipotencjalnej
komórki , w chwili bruzdkowania zygoty, następnymi
jej etapami są gastrulacja i wytwarzanie listków
zarodkowych



Rozwój organizmu przebiega w kilku etapach:
wyodrębnienie zarysów ciała, polaryzacja ciała,
wewnętrzna organizacja ciała



Teoria epigenezy: wszystkie komórki zawierają ten
sam sposób przekazywania informacji genetycznej, a
czynniki regulacyjne powodują wybiórcze
uczynnianie i hamowanie syntezy ważnych białek



Mechanizmy tego zjawiska są nieznane

Wpływ czynników na rozwój poszczególnych części ciała

Część głowowa

Część tylna zarodka

BMP/ Xwnt

Noggin

Goosecoid

Brachyura

WPŁYW CZYNNIKÓW NA KSZTAŁTOWANIE SIĘ
NARZĄDÓW

Układ oddechowy



Szereg czynników wzrostowych: białka z rodziny FGF, EGF, TGFß i
białka WNT, SHH, HGF



FGF-10 – nadaje kierunek rozrastającemu się pączkowi



Białko SHH – stymuluje proliferację komórek przyległej
mezenchymy



WNT-2 – podtrzymywanie ekspresji SHH



Białka rodziny BMP – prawdopodobnie hamują lokalnie proliferację
komórek nabłonka końcowego pączka płucnego



TGFß – hamuje rozgałęzienie się pączków końcowych



Amfiregulina - działa dwukierunkowo: pobudza podziały komórek
nabłonka , hamuje podziały komórek mezenchymatycznych



HGF, KGF – indukowanie rozgałęzienia końcowego pączka płucnego

Układ pokarmowy



BMP-1, BMP-2, TGFß – zrastanie się ściany ciała i cofanie
fizjologicznej przepukliny pępkowej



SHH – przekazywanie sygnałów z endodermy do mezodermy
jelita pierwotnego



IHH – jak SHH, tylko w odcinku jelita przedniego



BMP-4 – hamowanie proliferacji mięśni gładkich (regulacja
grubości warstwy mięśniowej w przewodzie pokarmowym)



HNF-6 – różnicowanie się nabłonka jelita



FKH-6 – reguluje ekspresję bmp-2 i bmp-4



GATA-6 – pobudzanie proliferacji komórek



GATA-4 i GATA-5 – różnicowanie się komórek



Geny hoxA-4, hoxB-3, hoxB-4, hoxB-5 – ich ekspresja w całym
jelicie, a w szczególności w jelicie przednim



Geny hoxA-8, hoxA-9, hoxD-9, hoxD-10 – obszar jelita
środkowego i końcowego



Geny hoxA-11, hoxA-13, hoxD-11, hoxD-12, hoxD-13 – jelito
tylne

Układ wydalniczy



Pax-2 – różnicowanie się wzgórków i pęcherzyków pranerczowych



Pax-2, Sim-1 i Emx-2 – markery mezodermy pośredniej różnicującej w
przednercze



emx-2 – ulega ekspresji w grzebieniu pranerczowym, kanalikach nefronów
pranercza i ścianie przewodu pranerczowego



BMP-7 – może brać udział w indukcji pączka moczowodowego ,
przeżywanie komórek mezenchymy



WNT-11



WNT-4 – indukuje rozwój kanalika nefronu (działa wspólnie z Pax-8)



Pax-2, Pod-1, WT-1 – udział w transdukcji sygnałów



GDNF – wiąże się z receptorem c-kit, stymulując rozgałęzianie się pączka
moczowodowego



PDGF – różnicowanie się kłębuszka naczyniowego



EGF – przeżywanie komórek zrębu nerki, razem z bFGF kontroluje rozwój
pączka moczowodoweg

Układ płciowy



– gen SRY na krótkim ramieniu chromosomu
Y

- koduje czynnik determinujący

powstawanie jądra TDF lub białko SRY –
różnicowanie się grzebienia płciowego w
jądro

Układ krwionośny



VEGF, b FGF i TGF β-1 – endodermalne czynniki
wzrostowe, powstanie hemoangioblastów



EGF i TGF α – ektodermalne czynniki wzrostowe,
powstanie angioblastów właściwych



VEGF - zainicjowania procesu waskulogenezy ,
proliferacja angioblastów oraz podtrzymywanie ich
żywotności, ułatwia otaczanie naczynia perycytami



angiopoetyna-1 - proliferację angioblastów,
różnicowanie się perycytów i komórek
mięśniowych gładkich

Układ kostny



Białko sekrecyjne SHH –> gen pax-3



Sekrecja genu pax-3 zanika w części
brzusznej somitu przeznaczonego na
sklerotom na rzecz genu pax-1



PAX-1 – w komórkach migrujących w kierunku
struny grzbietowej



Białko Scleraxis – czynnik transkrypcyjny
istotny w tworzeniu się chrząstki

Układ mięśniowy



– geny miogeniczne: myoD, myf-5, miogenina i
mrf-4 (myf-6) – kodują białka MRF



MRF – działają śródkomórkowo, uruchamiając
na zasadzie kaskady inne czynniki



Na czele kaskady białko Myf-5 i MyoD, potem
dopiero miogenina i mrf-4



Geny myoD, myf-5 – wyodrębnianie się
prekursorów mioblastów



miogenina i mrf-4 – ostateczne różnicowanie
się miotub

DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ

Bibliografia:

Genetyka molekularna, Piotr Węgleński, PWN, Warszawa 2008

Biologia rozwoju, R.M. Twyman, PWN, Warszawa 2003

Zarys organogenezy Różnicowanie się komórek w narządach,
Zofia Bielańska-Osuchowska, PWN, Warszawa2004