GENETYCZNE PODŁOŻE

NOWOTWORÓW ŻEŃSKICH

NARZĄDÓW PŁCIOWYCH

Zebranie szkoleniowe Katedry i Kliniki

Położnictwa i Chorób Kobiecych AMB

Magdalena Pasińska

PRZYCZYNY POWSTAWANIA

NOWOTWORÓW:



1 na 4 zgony wywołany jest chorobą

nowotworową



wzrastający odsetek osób starszych w

populacji

PRZYCZYNY POWSTAWANIA

NOWOTWORÓW:



połączenie elementów środowiskowych



zmiany genetyczne w tkankach

ludzkich



predyspozycje dziedziczne

PRZYCZYNY POWSTAWANIA

NOWOTWORÓW:



znaczące postępy w dziedzinie biologii

molekularnej i genetyki wyjaśniły

podstawowe elementy procesu

nowotworowego i dały schematyczny

obraz zdarzeń zachodzących w komórce i

prowadzących do zapoczątkowania

procesu nowotworowego.



opracowanie lepszych sposobów leczenia



zapobieganie powstawania nowotworów

PRZYCZYNY POWSTAWANIA

NOWOTWORÓW:



Nowotwór z gr. „nowy twór”-

zespół zaburzeń, posiadających jedną

wspólną cechę:

NIEKONTROLOWANY WZROST

KOMÓREK

PRZYCZYNY POWSTAWANIA

NOWOTWORÓW:



Komórki tworzące nowotwór

pochodzą od pojedynczej komórki

przodka, komórki monoklonalne.



Większość komórek rośnie i

różnicuje się . Mało zróżnicowane

komórki macierzyste wytwarzają

dużą liczbę komórek potomnych w

celu uzupełnienia i odnowienia

naruszanych systemów ochronnych.

PRZYCZYNY POWSTAWANIA

NOWOTWORÓW:



Komórki w organizmie są

zaprogramowane do rozwoju, wzrostu,

różnicowania oraz śmierci w odpowiedzi

na złożony system sygnałów

biochemicznych.



Nowotwór jest wynikiem pojawienia się

klonu komórek nie ulegających tym tym

zaprogramowanym ograniczeniom i

zdolnych do nieprawidłowego rozrastania.

PRZYCZYNY POWSTAWANIA

NOWOTWORÓW:

CZYNNIKI GENETYCZNE



w komórkach somatycznych w trakcie życia

jednostki - mutacje w genach akumulują się

przez lata, aż do momentu utraty przez

komórkę krytycznej liczby mechanizmów

kontrolujących wzrost i rozpoczęcia procesu

nowotworowego



częstość tych zdarzeń może ulegać zmianom w

wyniku np. działania mutagenów i ustanowienia

związku z karcynogenami środowiskowymi.



Mutacje nie są przekazywane kolejnym

pokoleniom (zjawiska genetyczne, nie są

dziedziczne).

CZYNNIKI GENETYCZNE



Gdy mutacje predysponujące do pojawienia się

nowotworu wystąpią w komórkach

rozrodczych, prowadzą wówczas do

przekazywania genów wywołujących nowotwór

kolejnym pokoleniom, co prowadzi do

pojawienia się rodziny o wysokiej częstości

występowania określonych typów nowotworu.



Odziedziczenie nawet jednego zmutowanego

allela wystarczy do wywołania specyficznego

typu nowotworu: prawie wszystkie osoby (ok..

90%), które odziedziczą zmutowany allel,

zachorują na raka.

CZYNNIKI ŚRODOWISKOWE



Odgrywają istotną rolę w karcynogenezie.

Jednak ogólne ryzyko wystąpienia określonego

typu nowotworu u człowieka zależy od

kombiancji czynników dziedzicznych i

środowiskowych.



Geny odgrywające rolę w powstawaniu

nowotworów



Nowotwory powstają, gdy pojawia się klon

komórek, które utraciły prawidłową kontrolę nad

swoim wzrostem i różnicowaniem.



Znanych jest ok. 100 genów zaangażowanych w

proces nowotworowy, które kodują białka biorące

udział w regulacji tych procesów w komórkach.

REGULACJA WZROSTU

KOMÓRKI

Regulacja wzrostu komórki odbywa się przez:



Czynniki wzrostu, które przekazują sygnału z

jednej komórki do drugiej



Receptory specyficzne dla tych czynników wzrostu



Cząsteczki transdukcji sygnału, które aktywują

kaskadę reakcji fosforylujących wewnątrz komórki



Jądrowe czynniki transkrypcyjne

REGULACJA WZROSTU

KOMÓRKI



Komórka integruje i interpretuje pochodzenie

sygnałów otrzymywanych z otoczenia.



Komórka nowotworowa może pojawić się w

populacji rosnących komórek w wyniku akumulacji

mutacji w tych genach regulatorowych.



Ponadto nowotwory pojawiają się w wyniku

progresywnej serii zdarzeń, która w postępujący

sposób wzmaga błędną regulację w ramach linii

komórkowej.



Ostatecznie powstaje komórka, której komórki

potomne dzielą się w sposób niewłaściwy.



WIELOUDERZENIOWA KONCEPCJA

KARCYNOGENEZY

DZIEDZICZNY GEN

NOWOTWOROWY



1971 r. A.G. Knudson (glejak siatkówki)

DWUUDERZENIOWY MODEL

KARCYNOGENEZY



W genetycznej formie nowotworu

dziedzicznego mutacja pochodzi

prawdopodobnie od jednego z rodziców i

istnieje 50% prawdopodobieństwo

przekazania choroby każdemu dziecku.



Retinoblastoma dziedziczna jest zwykle

dwustronna. W formie sporadycznej (nie

dziedzicznej) choroba nie występuje u

żadnego z rodziców, a potomstwo nie jest

dodatkowo zagrożone.

DWUUDERZENIOWY MODEL

KARCYNOGENEZY

GENY ODGRYWAJĄCE ROLĘ W

POWSTAWANIU

NOWOTWORÓW



Geny supresorowe

- hamują rozrastanie się komórek



Onkogeny (aktywują rozrost)



Geny biorące udział w procesach

naprawy DNA

GENY SUPRESOROWE



blokują niekontrolowany rozrost komórek,

mogący prowadzić do procesu

nowotworowego. Często wiąże się to z ich

uczestniczeniem w szlakach regulujących cykl

komórkowy. Zwykle są unieczynniane przez

mutacje,



mutacje często dotyczą linii komórek w liniach

zarodkowych powodujących nowotwory

dziedziczne,



allele dominujące na poziomie jednostki ( tzn.

choroba występuje u heterozygot) ale są

allelami recesywnymi na poziomie komórki

(komórki heterozygotyczne nie zmieniają się w

nowotworowe).

ONKOGENY



wywodzą się z protoonkogenów kodują:

czynnik wzrostu, receptory czynników

wzrostu, cząsteczki transdukcji sygnału

i transkrypcji jądrowej,



onkogeny są zwykle dominujące na

poziomie komórki,



mutacje powodują nabycie funkcji,



często są spotykane w nowotworach

sporadycznych

GENY BIORĄCE UDZIAŁ W

NAPRAWIE DNA



dziedziczne uszkodzenia procesów

naprawy DNA prowadzi do

niestabilności genomowej (rozległe

mutacje, pęknięcia chromosomów,

aneuploidia)

NIEŚMIERTELNOŚĆ

KOMÓREK NOWOTOROWYCH



SENESCENCJA - stan, w którym komórka nie

może dalej się dzielić



podczas każdego podziału komórkowego

dochodzi do skrócenia telomeru podczas

replikacji w fazie S.



Komórki nowotworowe aktywują telomerazę,

enzym odbudowujący segmenty telomerowe,

które normalnie ulegają utracie podczas

podziałów komórkowych. na niepohamowany

podział komórkowy pozwala nowotworowi

osiągnąć znaczne rozmiary oraz akumulować

dodatkowe mutacje, mogące przyczynić się

do złośliwości komórki.

GENY DZIEDZICZNEGO

NIEPOLIPOWATEGO RAKA

OKRĘŻNICY



Hereditary nonpolyposis colon

cancer

- HNPCC II typ raka okrężnicy 1-5%

wszystkich przypadków raka odbytu i okrężnicy



u nosicieli pojawiają się często dobrze

zróżnicowane polipy,



w 20% przypadków również rak endometrium,



powodowana przez mutacje w którymkolwiek z

kilku genów zaangażowanych w naprawę źle

sparowanych zasad,



nowotwór wywołany niestabilnością genomową.

GENY, KTÓRYCH MUTACJE

MOGĄ WYWOŁAĆ HNPCC:



MSH2

ok.. 40 % przypadków



MLH1

25 % przypadków



MSH6



PMS1 i PMS2

niewielka ilość

pozostałych przypadków

DIAGNOSTYKA

MOLEKULARNA

HNPCC



umożliwia wykluczenie ok. 50%

członków rodziny z grupy

wysokiego ryzyka



ułatwia podjęcie decyzji o

radykalności zabiegów

chirurgicznych (kolektomii zamiast

klasycznej resekcji miejscowej,

histerectomii i owarectomii)

KRYTERIA DIAGNOSTYCZNE

HNPCC



Znalezienie mutacji konstytucyjnej
hMLH1, hMSH2 lub hMSH6 u osoby
z rodziny z rakiem jelita grubego lub



Spełnienie poniższych kryteriów

rodowodowo-klinicznych

KRYTERIA DIAGNOSTYCZNE

HNPCC

KRYTERIA AMSTERDAMSKIE

(wszystkie poniższe kryteria muszą być spełnione)



Zachorowanie na raka jelita grubego* co
najmniej 3 członków danej rodziny; jeden z
nich jest krewnym 1° dla dwóch
pozostałych, raki jelita grubego
zweryfikowane histopatologicznie



Zachorowania na raka jelita grubego*
wystąpiły w co najmniej 2 pokoleniach



Jeden lub więcej raków jelita grubego*
zdiagnozowano przed 50 r.z.

KRYTERIA DIAGNOSTYCZNE

HNPCC

KRYTERIA ROZPOZNAWANIA

RODZIN PODEJRZANYCH O HNPCC

(co najmniej jeden z poniższych warunków musi być
spełniony)



Zachorowanie na raka jelita grubego -
przynajmniej 2 krewnych 1°; co najmniej jedno
zachorowanie przed 50 r.ż.



Wykluczono polipowatość rodzinną



Rak jelita grubego lub inny związany z HNPCC :
rak - trzonu macicy, dróg moczowych, jelita
cienkiego, żołądka, jajnika, dróg żółciowych.

S c h e m a t b a d a

ń kontrolnych w kierunku HNPCC

N a r z

ąd

B a d a n i e

P o c z

ątek

C z

ęstość

J e lito g r u b e

K o l o n o s k o p i a

2 0 - 2 5 r.

ż.

c o 2 - 3 l a ta

T r z o n m a c i c y

( + ja jn i k i )

U s g

d o p o c h w o w e

C A 1 2 5

3 0 - 3 5 r.

ż.

c o 1 - 2 l a ta

Żołądek*

G a s tr o s k o p ia

3 0 - 3 5 r.

ż.

c o 1 - 2 l a ta

D r o g i m o c z o w e *

Usg

3 0 - 3 5 r.

ż.

c o 1 - 2 l a ta

* tylko jeśli rak tego narządu występuje w
rodzinie.

SCHEMAT BADAŃ KONTROLNYCH W

KIERUNKU HNPCC

POSTĘPOWANIE

PROFILAKTYCZNO -

DIAGNOSTYCZNE



Coroczne badanie ginekologiczne z

dopochwowym USG i histopatologicznym

pobraniem wyskrobin z jamy macicy

( kontrola: żołądek, układ moczowy, pierś)



Chirurgia (protokolektomia z ileostomią,

kolektomia z zespoleniem ileorektalnym, u

kobiet histerektomia z przydatkami)



Wszystkie zabiegi są bardziej radykalne

od zabiegów klasycznych ze względu na

wysokie ryzyko rozwoju drugiego

pierwotnego ogniska RJG

POSTĘPOWANIE

PROFILAKTYCZNO -

DIAGNOSTYCZNE



Dieta ubogotłuszczowa,

wysokobłonnikowa z

ograniczeniem mięsa czerwonego



Prewencja farmakologiczna

(aspiryna, sulinac, piroxicam,

wapń, wit,C



Kolonoskopia co 1-2 lata od 20 rż

lub wlew kontrastowy

GENY DZIEDZICZNEGO RAKA

PIERSI I JAJNIKA



5% raka piersi jest spowodowanych

przez mutacje dziedziczne



BRCA1

ok. 100 kb, koduje białko

zawierające 1863 aminokwasy



BRCA2

ok. 70 kb, koduje białko

zawierające 3418



zidentyfikowano 200 mutacji BRCA1

i ponad 100 BRCA2

GENY DZIEDZICZNEGO RAKA

PIERSI I JAJNIKA

GENY DZIEDZICZNEGO RAKA

PIERSI I JAJNIKA



W Polsce co roku zachorowuje ok. 1800

kobiet w wieku ok. 40 lat na dziedziczne

raki piersi, w tym ok. 300 na raki

BRCA1 zależne oraz 750 kobiet, średnio

w wieku 50 lat na dziedziczne raki

jajnika w tym ok. 450 na raki BRCA1

zależne.



najstarsze doniesienie o rodzinnym raku

piersi datuje się na 100 rok naszej ery

(literatura starożytnego Rzymu)

GENY DZIEDZICZNEGO RAKA

PIERSI I JAJNIKA



1886 r. Brock opisał 10

przypadków raka piersi w 4

pokoleniach rodziny swojej żony



30% raków piersi i jajnika jest

spowodowanych przez mutacje

dziedziczne

GENY DZIEDZICZNEGO RAKA

PIERSI I JAJNIKA



Dziedziczny rak piersi narządowo

specyficzny HBC-ss

(

hereditary breast cancer -site

specific

)



Dziedziczny rak piersi/jajnika HBOC

(

hereditaty breast-ovarian cancer)



Dziedziczny rak jajnika specyficzny

narządowo HOC

(

hereditary ovarian cancer

)

GENY DZIEDZICZNEGO RAKA

PIERSI I JAJNIKA-

BRCA1



BRCA1

ok. 100 kb, koduje białko

zawierające 1863 aminokwasy



u nosicielek mutacji tego genu - 50-80 %

(Pol. 75%) ryzyko rozwoju raka piersi i

ok. 40 % (Pol. 47 %) ryzyko rozwoju raka

jajnika)



ryzyko uzależnione od rodzaju mutacji i

lokalizacji w genie (2x wyższe u

nosicielek 5382 insC w porównaniu z

ryzykiem u nosicielek 4152 delA)

GENY DZIEDZICZNEGO RAKA

PIERSI I JAJNIKA

GENY DZIEDZICZNEGO RAKA

PIERSI I JAJNIKA -

BRCA1



zwiększone ryzyko rozwoju raka

jajowodu i otrzewnej , szacowane na

ok. 10 %



średni wiek diagnozowania raka piersi

42-45 lat



raka jajnika 54 lat

GENY DZIEDZICZNEGO RAKA

PIERSI I JAJNIKA -

BRCA1



obustronność raków piersi 32 %



szybkie tempo rozrastania się guzów



raki piersi: rdzeniaste, atypowe

rdzeniaste lub przewodowe bez

obecności receptorów estrogenowych

GENY DZIEDZICZNEGO RAKA

PIERSI I JAJNIKA -

BRCA2



BRCA2

ok. 70 kb, koduje białko

zawierające 3418



zidentyfikowano 200 mutacji BRCA1 i

ponad 100 BRCA2



ryzyko rozwoju raka piersi 31-56 %



ryzyko rozwoju raka jajnika 11-27 %



ryzyko rozwoju raków przewodu

pokarmowego, jelita grubego, raka

trzustki u kobiet i mężczyzn

GENY DZIEDZICZNEGO RAKA

PIERSI I JAJNIKA -

BRCA2



częstość zwiększona u mężczyzn z

rakiem piersi 15 %



średni wiek zachorowania dla raków

piersi 52 lata u kobiet u mężczyzn 53

lata



raków jajnika 62 lata

GENY DZIEDZICZNEGO RAKA

PIERSI I JAJNIKA -

BRCA2



Diagnostykę należy wykonywać w

rodzinach z:

- rakiem piersi u mężczyzny

- co najmniej jednym rakiem jajnika

i jednym rakiem żołądka, jelita

grubego lub trzustki wśród

krewnych I i II rzędu niezależnie

od płci osób chorych

PRZYPADKI DZIEDZICZNE

PRZYPADKI SPORADYCZNE

PROFILAKTYKA



Doustna antykoncepcja hormonalna

p/wsk. u nosicielek BRCA1 w wieku do

25 lat (wzrost ryzyka raka piersi o 35 %)



Środki antykoncepcyjne zmniejszają o

ok.. 50 % ryzyko rozwoju raka jajnika

-stąd uzasadnienie stosowania w

późniejszym wieku DAH



HTZ - wzrost ryzyka raka endometrium i

piersi

PROFILAKTYKA



Karmienie piersią ok. 18 mc.

(redukuje ryzyko raka piersi o 50 %)



wczesne urodzenie dziecka (przed

20 r.ż) o połowę niższe ryzyko

zachorowania na raka piersi



chemoprewencja - Tamoxifen przez

5 lat zmniejsza o ok. 50% ryzyko

rozwoju raka ER+

PROFILAKTYKA



profilaktyczna adnexectomia (po

40 roku życia) zmniejsza ryzyko

rozwoju raka jajnika/otrzewnej o 5

% i raka piersi o 30-40 %



profilaktyczna mastectomia (?)

KRYTERIA RODOWODOWO -

KLINICZNE ROZPOZNAWANIA

DZIEDZICZNEGO RAKA

PIERSI/JAJNIKA

Standardy postępowania dotyczące

dziedzicznego rozwoju raka piersi/jajnika wg.

projektu UE 2000 r. nad rozwojem rejestru

nowotworów dziedzicznych

Liczba przypadków raka piersi lub jajnika w rodzinie

A. jeden- co najmniej jedno

z poniższych kryteriów

musi być spełnione

B. dwa – co najmniej jedno

z poniższych kryteriów

musi być spełnione

C. trzy

1. rak piersi w wieku

poniżej 35 lat

2. rak piersi rdzeniasty lub

atypowy rdzeniasty

3. rak piersi u mężczyzny

4. rak piersi i jajnika u tej

samej osoby niezależnie

od wieku

5. rak piersi obustronny;

jeden z nich rozpoznany

przed 50 rokiem życia

1. dwa raki piersi lub

jajnika wśród krewnych

lub (II

przez

mężczyznę );co

najmniej jeden rak piersi

rozpoznany przez 50

rokiem życia; raki

jajnika rozpoznane w

jakimkolwiek wieku

2. jeden rak piersi

rozpoznany w wieku

poniżej 50 lat i jeden rak

jajnika rozpoznany w

dowolnym wieku wśród

krewnych I

lub II

przez mężczyznę

1. co najmniej 3 chorych z

rakiem piersi lub jajnika

rozpoznanych w

dowolnym wieku; jeden

z tych chorych jest

krewnym I

(lub II

przez mężczyznę) dla

dwóch pozostałych

WSKAZANIA DO TESTÓW DNA

WYKRYWAJĄCYCH MUTACJĘ

KONSTYTUCYJNE BRCA1 LUB BRCA2



Pełnoletność



Testowanie na występowanie mutacji typu

“ founder” u :

- osób chorych lub krewnych I z rodzin

spełniających którykolwiek z kryteriów
wymienionych w punktach A lub B
- każda kobieta z rakiem jajnika lub jajowodu
zdiagnozowanym w dowolnym wieku lub z
rakiem sutka zdiagnozowanym poniżej 50

roku

WSKAZANIA DO TESTÓW DNA

WYKRYWAJĄCYCH MUTACJĘ

KONSTYTUCYJNE BRCA1 LUB BRCA2



Pełne sekwencjonowanie genów BRCA1,
BRCA2 u pacjentów z rakiem sutka lub
jajnika/jajowodu i z negatywnym
wynikiem testu na obecność mutacji
typu “founder” oraz co najmniej 25%
prawdopodobieństwem znalezienia
mutacji

Document Outline

Slide 1
Slide 2
Slide 3
Slide 4
Slide 5
Slide 6
Slide 7
Slide 8
Slide 9
Slide 10
Slide 11
Slide 12
Slide 13
Slide 14
Slide 15
Slide 16
Slide 17
Slide 18
Slide 19
Slide 20
Slide 21
Slide 22
Slide 23
Slide 24
Slide 25
Slide 26
Slide 27
Slide 28
Slide 29
Slide 30
Slide 31
Slide 32
Slide 33
Slide 34
Slide 35
Slide 36
Slide 37
Slide 38
Slide 39
Slide 40
Slide 41
Slide 42
Slide 43
Slide 44
Slide 45
Slide 46
Slide 47
Slide 48
Slide 49
Slide 50

Wyszukiwarka

Podobne podstrony:
Zapalenia i zakażenia żeńskich narządów płciowych
Badanie żeńskich narządów płciowych
Budowa i fizjologia żeńskich narządów płciowych wykład
Anatomia żeńskich narzadów płciowych
Wady wrodzone żeńskich narządów płciowych
Genetyczne podłoże różnicowania komórek i narządów
XI Patologia żeńskiego narządu płciowego
Badanie zenskich narzadow plciowych
Zapalenia i zakażenia żeńskich narządów płciowych
Wykład 10 Zapalenia żeńskich narządów płciowych
Nowotwory narządów płciowych żeńskich wer 2002 ppt
Klasyfikacja nowotworów narządów płciowych żeńskich

więcej podobnych podstron

GENETYCZNE PODŁOŻE NOWOTWORÓW ŻEŃSKICH NARZĄDÓW PŁCIOWYCH

Document Outline