Biologiczna rola

nadtlenku azotu

Ravage von Sturmberg

Charakterystyka i budowa tlenku

azotu (II)



nieorganiczny związek

chemiczny



w temperaturze pokojowej
jest bezbarwnym gazem



posiada jeden niesparowany
elektron, stąd jest niestabilny
i bardzo reaktywny.



powietrzu reaguje z tlenem,
tworząc trujący tlenek azotu
(IV) NO

2.



Tlenek azotu jest związkiem toksycznym,

mimo tego spełni a w organizmie ssaków

bardzo wiele ważnych funkcji
fizjologicznych.



Ze wzglęgu na niewielkie rozmiary

cząsteczki i lipofilwość, łatwo przenika
przez błony biologiczne bez pośrednictwa
układów transportujących (na zasadzie
dyfuzji).



Dzięki temu czasmijający od syntezy

cząsteczki do jej zadziałania jest niezwykle
krótki a nakłady energetyczne są
minimalne.

Proces powstawania tlenku azotu w

organizmach żywych

Podstawowym substratem syntezy tlenku azotu w

organizmach żywych jest aminokwas

L-arginina.

Reakcja

katalizowana jest przez enzym zwany

syntazą tlenku azotu

(NOS)

. W wyniku reakcji oprócz cząsteczki tlenku azotu

powstaje również cytrulina.

Znanych jest już 5 izoform syntazy

tlenku azotu :



mózgowa ( bNOS )

– cytozolowa, eksprymowana konstytutywnie

w ok. 2% neuronów mózgu a także w nerkach i płucach.



endotelialna ( eNOS )

– śródbłonkowa, poddawana

potranslacyjnej obróbce mirystylacji i palmitynacji,
eksprymowana konstytutywnie w komórkach śródbłonka.



makrofagowa ( macNOS )

– cytozolowa, indukowalna,

eksprymowana w makrofagach, komórkach Kupfera
(makrofagach wątroby), mięśniach gładkich i chondrocytach.



hepatocytarna ( hepNOS )

– indukowalna, eksprymowana w

hepatocytach



mitochondrialna ( mtNOS )

– wiadomo tylko, że mitochondria z

wszystkich tkanek potrafią syntetyzować NO, lecz wciąż
niewiadomo jaką ten enzym ma strukturę i jak jest regulowany.

Schemat procesów prowadzących
do indukcji lub aktywacji różnych
izoform NOS.

NOS w podstawowej formie jest nieaktywna.

Aktywacja następuje w momencie połączenia

jonu Ca

2+

z kofaktorem występującym w

enzymie , czyli

podstawowym czynnikiem

wpływającym na aktywność syntazy tlenku

azotu jest pojawienie się jonów Ca

2+

w

komórce.

Czasem na aktywację wpływają

również związki z grupy glikokortykoidów.

Kofaktorem, który łączy się z jonami

wapniowymi jest kalmodulina.

Aktywowany NOS zaczyna produkować tlenek

azotu.



Tlenek azotu wpływa w dużej mierze na aktywność
cyklazy guanylanowej (sGC), która produkuje cGMP –
bardzo ważny wtórny przekaźnik komórkowy. Aktywacja
następuje przez połączenie NO z atomem żelaza z
grupy hemowej, doprowadzając do trójwymiarowego jej
przekształcenia.



Neutralne inhibitory procesu syntezy tlenku azotu nie są
do końca znane. Wiadomo jednak, że po pewnym czasie
jon wapniowy odłącza się od kalmoduliny, co powoduje
zahamowanie procesu produkcji NO. Niekiedy także
obserwuje się sprzężenie zwrotne – wysokie stężenie
NO powoduje inhibicję procesu.



W badaniach naukowych i farmakologii stosuje się
szereg substancji chemicznych do blokowania procesu
produkcji NO. Najczęściej używaną substancją jest

metyloarginina

.

Rola tlenku azotu w przekaźnictwie synaptycznym



Podstawową funkcją układu nerwowego jest odbieranie
bodźców ze środowiska zewnętrznego jak i
wewnętrznego oraz reakcja na te bodźce.



Układ nerwowy zbudowany jest głównie z komórek
zwanych neuronami, których podstawową funkcją jest
przewodzenie bodźców w postaci impulsów
elektrycznych.



Impuls przewodzony jest na zasadzie zmiany potencjału
czynnościowego w poprzek błony komórkowej neuronu.



Gdy impuls dochodzi do zakończenia komórki zachodzi
szereg skomplikowanych reakcji mających na celu
przekazanie impulsu do następnego neuronu.



Połączenia między neuronami nazywane są synapsami.



Impuls elektryczny przewodzony przez komórkę nie
może „przeskoczyć” na następną komórkę z racji
braku ciągłości błony. Następuje tutaj przekazanie
impulsu na drodze chemicznej.



Uwolnienie neuroprzekaźnika z zakończenia nerwoego
jest wywołane w wyniku dokomórkowego napływu
jonów wapnia przez napięciowozależne kanały jonowe.



Neuroprzekaźnikiem może być wiele różnych
substancji, w zależności od rodzaju neuronu i
wywoływanej reakcji.



Najczęściej występującym neuroprzekaźnikiem jest
glutaminian. Badania naukowe wykazały zależność
pomiędzy ilością uwalnianego glutaminianu, a
stężeniem cGMP, na które wpływa tlenek azotu.

Następuje szereg reakcji:



Uwolnienie glutaminianu pod wpływem

impulsu elektrycznego.



Aktywacja receptorów glutaminianowych

NMDA w błonie komórki



Napływ jonów Ca

2+

do komórki, oraz

aktywacja NOS



Synteza tlenku azotu



Tlenek azotu dyfunduje do sąsiednich

komórek



Aktywacja cyklazy guanylanowej w komórce

presynaptyczej; zwiększenie cGMP, dalsze
wydzielanie glutaminianu.

Tlenek azotu pełni istotną rolę w wolnym

przekaźnictwie synaptycznym. NOS

znajdowana jest tylko w niektórych rejonach

mózgu, takich jak podwzgórze, hipokamp lub

móżdżek.

Komórki te stanowią zaledwie około 2%

komórek kory mózgowej.



Badania nad rolą tlenku azotu w układzie nerwowym
wskazują, że pełni on istotną rolę podczas zawałów
naczniowych jak i niektórych chorobach.



Neurony zawierające NOS są odporne na
neurodegradację i zanik, towarzyszące zawałom lub
takim chorobom jak choroba Alzheimera lub
Huntingtona. Jest to prawdopodomnie spowodowane
długą i intensywną stymulacją tych neuronów
podczas stanów patologicznych (neurotoksycznosć).
Powoduje to nadmierne wydzielanie NO do
sąsiednich komórek, które, podobnie jak patogeny
podczas reakcji nieswoistej, ulegają degradacji.
Eksperymenty wykazały, że podane inhibitorów NOS
takich jak nitroarginina, możę zredukować skutki
zawału naczyniowego az o 73%.

Ciekawostki

Zawał - męska rzecz

NO w stężeniach niskich, nie powstających w wyniku aktywacji
makrofagów, działa rozszerzająco na naczynia krwionośne, chroni
błony lipidowe przed utlenieniem prowadzącym do zmian
sklerotycznych, a także zapobiega agregacji płytek krwi. Należy
więc oczekiwać, że podwyższony poziom tlenku azotu w tętnicach
będzie dobrą ochroną przed chorobą wieńcową.

U kobiet zaobserwowano korelację wysokiego poziomu

estrogenów z wysokim poziomem tlenku azotu. Jest to obserwacja
fenomenologiczna czyli stwierdzono pewną zależność nie znając
jej mechanizmów. Wyjaśnia ona jednak powszechnie znany fakt
mówiący, że kobiety znacznie rzadziej niż mężczyźni dostają
zawału serca. Nie możemy tutaj oczywiście wykluczyć
pozytywnego wpływu innych czynników, np. mniejszy procent
palaczy wśród kobiet.

VIAGRA - lek, który uczynił niejedną

jesień pogodną

VIAGRA jest lekiem na impotencję, o którym

sporo mówiło się we wszelkiego rodzaju

masmediach. Jest to jego nazwa handlowa, a

związek chemiczny nosi nazwę

sildenafil

Obrazowe przedstawienie

działania VIAGRY (porównanie

poziomu wody w dwóch

zlewach

Tlenek azotu wydzielany jest przez nerwy jamiste i

dyfunduje w kierunku mięśni gładkich tętniczek i ciał
jamistych prącia. W wyniku rozkurczu tych mięśni do
penisa napływa krew, co powoduje erekcję. Rozkurcz
mięśni gładkich następuje w wyniku aktywacji przez
NO cytozolowej cyklazy guanylowej i produkcji cGMP.
I to właśnie poziom cGMP jest obniżony u impotentów
i to właśnie stężenie cGMP ma za zadanie podnieść
VIAGRA. Jak tego dokonuje?
Przez organizmy żywe ciągle przepływa energia i
utrzymuje je w stanie dalekim od równowagi
chemicznej. Żeby ten stan był stabilny, a związki
osiągały wysokie stężenia, potrzebna jest ciągła
produkcja, która równoważy rozpad samoczynny lub
katalizowany przez enzymy.

KONIEC