TABLETKI O PRZEDŁUŻONYM DZIAŁANIU

1.CEL

• zapewnienie stałego stężenia terapeutycznego substancji leczniczej w organizmie chorego przez dłuższy czas (8-12h, a nawet 24h)

• eliminacja kilkakrotnego przyjmowania leku w ciągu dnia (w pracy) lub w nocy

• zmniejszenie sumarycznej dawki leku w ciągu doby

• ograniczenie działania niepożądanego leku

2.WIADOMOŚCI OGÓLNE

Przedłużone działanie leku na drodze technologicznej uzyskuje się przez spowolnienie uwalniania substancji leczniczej , tak że uwalnianie zachodzi na całej długości przewodu pokarmowego w ciągu kilkunastu godzin; dlatego terminy „o przedłużonym działaniu” i „o przedłużonym uwalnianiu” uznaje się za równoważne ,ale właściwszy jest ten drugi

Postać leku o modyfikowanym uwalnianiu preferowana jest głównie dla substancji o krótkim okresie półtrwania (1-6h), stosowanym w leczeniu chorób przewlekłych ( serca, naczyń wieńcowych, cukrzycy, chorobach przewodu pokarmowego, chorobach psychicznych)

3.METODY OTRZYMYWANIA

Przedłużone uwalnianie substancji leczniczej można uzyskać przez:

• spowolnienie wchłaniania

• zahamowanie wydalania

• zahamowanie biotransformacji 

Największe znaczenie ma spowolnienie wchłaniania substancji leczniczej przez spowolnienie uwalniania substancji z postaci leku. W tym celu stosujemy:

• powlekanie

• inkorporowanie

• kompleksowanie

• wiązanie substancji leczniczej na jonitach

3.1.METODA POWLEKANIA

Powlekać można kryształy, granulaty, peletki, tabletki

Dzieli się je na kilka części

Część z nich nie pokrywa się w ogóle (substancja rozpuszcza się natychmiast- dawka inicjująca). Na pozostałe nanosi się otoczki o różnej grubości z tej samej rozpuszczalnej substancji powlekającej – powstaje dawka podtrzymująca.

3.2.INKORPOROWANIE

Polega na zawieszeniu substancji leczniczej w nośniku opóźniającym uwalnianie 

Nośnik może być:

1. hydrofilowy

2. hydrofobowy (lipofilowy)

3. nierozpuszczalny w przewodzie pokarmowym

3a.Nośniki hydrofilowe

Przykłady nośników hydrofilowych:

• metyloceluloza

• karmeloza sodu

• hypromeloza

• alginiany

• eter galaktozy z mannitolem

• polimery kwasu akrylowego

• śluz roślinny

Postacią leku inkorporowanego w substancji hydrofilowej są przeważnie tabletki, można je otrzymać prasując bezpośrednio mieszaninę substancji leczniczej z nośnikiem lub prasując inkorporowany granulat

Tabletka w przewodzie pokarmowym pęcznieje, tworzy hydrożel o dużej lepkości opóźniający dyfuzję substancji czynnej

W najprostszym przypadku substancję leczniczą miesza się ze stopionym nośnikiem, zestala lub przeciera przez sito

Często wykorzystuje się metodę suszenia rozpyłowego (substancje są rozpuszczone w rozpuszczalniku organicznym) –powstaje granulat w formie proszku – tabletkowanie

Metoda rozpryskowego zestalania stopionego nośnika z zawieszoną substancją leczniczą – powstaje granulat w formie mikrokulek – umieszczanie w kapsułkach żelatynowych

3b.Nośniki lipofilowe

W przypadku zawieszenia substancji leczniczej w nośniku lipofilowym uwalnia się ona stopniowo w miarę enzymatycznego trawienia lub rozpuszczania nośnika w zależności od ph

Nośniki lipofilowe:

• wosk pszczeli

• wosk Carnauba

• olbrot

• mono-, di- i triglicerydy kwasu stearynowego i palmitynowego

• kwas stearynowy

W najprostszym przypadku substancję leczniczą miesza się ze stopionym nośnikiem, zestala lub przeciera przez sito

Często wykorzystuje się metodę suszenia rozpyłowego (substancje są rozpuszczone w rozpuszczalniku organicznym) –powstaje granulat w formie proszku – tabletkowanie

Metoda rozpryskowego zestalania stopionego nośnika z zawieszoną substancją leczniczą – powstaje granulat w formie mikrokulek – umieszczanie w kapsułkach żelatynowych

 

3c.Nośniki nierozpuszczalne w przewodzie pokarmowym

Zawieszając substancje w nierozpuszczalnym w przewodzie pokarmowym nośniku otrzymuje się tzw. tabletki szkieletowe zwane też matrycowymi

Związki nieorganiczne:

• wysuszony siarczan wapnia

• bezwodny di- i trifosforan wapnia

• tlenek tytanu

• krzemionka koloidalna(matryce niepęczniejące, ulegające erozji)

Związki organiczne:

• polichlorek winylu

• polietylen

• octan celulozy

• etyloceluloza

• polistyren

• poliamidy

• żywice silikonowe

• Eudragit RL, RS

Tworzywo matryc granuluje się z substancjami leczniczymi i tłoczy się pod odpowiednim naciskiem tabletki

Inny sposób to bezpośrednie tabletkowanie (np. polichlorek winylu)

Przy sporządzaniu tabletek matrycowych korzysta się również z metody powlekania kryształów substancji leczniczej roztworem tworzywa, lub też rozpuszcza się tworzywo z substancją leczniczą i suszy

MECHANIZM UWALNIANIA SUBSTANCJI LECZNICZEJ:

• tabletki matrycowe nie rozpadają się w całym przewodzie pokarmowym

•  substancja lecznicza uwalnia się wskutek dyfuzji

Proces spowalnia konieczność wnikania cieczy do wnętrza kapilar tabletki. Następuje rozpuszczanie substancji leczniczej i dyfuzja roztworu na zewnątrz tabletki. W miarę wypłukiwania z zewnętrznych warstw szybkość ta maleje, gdyż droga rozpuszczalnika i roztworu wydłuża się.

3.3.METODA KOMPLEKSOWANIA

tworzenie trudno rozpuszczalnego kompleksu substancji leczniczej ze związkiem wielkocząsteczkowym

Przykłady:

• digitoksyna z karboksymetylocelulozą lub dekstranem

• psychedryna z taniną

• chinidyna z kwasem poligalakturonowym

Produkt w kształcie granulek umieszcza się w kapsułkach lub tabletkuje

Mechanizm uwalniania substancji leczniczej – jest ona uwalniana w miarę rozkładu kompleksu w przewodzie pokarmowym

3.4.METODA WIĄZANIA SUBSTANCJI LECZNICZEJ NA JONITACH

Metoda ta znajduje zastosowanie w przypadku substancji o charakterze kwasowym lub zasadowym

na zasadzie wymiany jonowej osadza się na kationitach leki o charakterze zasadowym (np. alkaloidy), a na anionitach – o charakterze kwasowym (np. barbiturany).

Wodny roztwór substancji leczniczej przepuszcza się przez kolumnę z jonitem i suszy na powietrzu

jonity mają kształt granulek lub mikrokulek wielkości ok. 450 μm – można je umieszczać w kapsułkach lub tabletkować. Jonity są nietoksyczne.

Mechanizm uwalniania substancji leczniczej odbywa się na zasadzie wymiany jonowej w środowisku przewodu pokarmowego

 Szybkość zależy od rodzaju jonitu. Przy zastosowaniu MOCNO kwasowych kationitów (-SO3-2) lub MOCNO zasadowych anionitów (-NH3+) – zależy głównie od SIŁY JONOWEJ SOLI, w mniejszym stopniu od pH – uwalnianie odbywa się w całym odcinku przewodu pokarmowego

W przypadku jonitów SŁABO zdysocjowanych (kationit grupa funkcyjna –COOH, anionit -NH2 lub -NR2) wymiana zależy od pH. Kationity te szybko uwalniają lek w żołądku, a anionity w jelitach

4.UWAGI DLA PACJENTA PRZY PRZYJMOWANIU DOUSTNYCH POSTACI LEKU O PRZEDŁUŻONYM DZIAŁANIU

• Tabletek i kapsułek o przedłużonym uwalnianiu nie wolno dzielić, z wyjątkiem przystosowanych do dzielenia

• nie wolno popijać leków gorącymi płynami (możliwość stopienia hydrofobowego nośnika) lub płynami zawierającymi alkohol (możliwość rozpuszczenia otoczki)

• Zwrócenie uwagi na częstotliwość dawkowania

• w przypadku tabletek matrycowych poinformowanie, że są wydalane w stanie niezmienionym

5.ZALETY LEKÓW O MODYFIKOWANYM UWALNIANIU

• lepsza 24-godzinna kontrola objawów

• większa skuteczność w godzinach maksymalnych objawów (często porannych)

• lepsza ochrona narządowa

• zmniejszenie dawki dobowej (lepsza tolerancja, mniej objawów niepożądanych)

• większa akceptacja terapii przez chorego

• mniejsze szkody przy opuszczeniu dawki

KAPSUŁKI (Capsulae)

1.WIADOMOŚCI OGÓLNE

podstawowa (obok tabletek) forma leku doustnego

stała, dozowana postać leku przeznaczona do podawania:

• DOUSTNEGO

• DOODBYTNICZEGO

• DOPOCHWOWEGO

mogą być formą opakowania np. dla witamin,dla substancji leczniczej przeznaczonej do inhalacji

kształt owalny, kulisty lub cylindryczny

utworzone ze zbiornika (powłoki), w którym znajduje się dawka jednej kilku substancji leczniczych i pomocniczych

puste kapsułki powinny być gładkie, bez zapachu i smaku, a po rozpuszczaniu w wodzie obojętne

2.PODZIAŁ KAPSUŁEK

1. Podział kapsułek w zależności od typu zbiornika

• Skrobiowe (opłatki recepturowe)

• Twarde np. Doxycylinum, Amotaks

• Elastyczne (miękkie) np. Vit.A+E

2. Podział kapsułek w zależności od drogi podania:

• do podawania doustnego np. Amotaks, Tabcin

• dopochwowe np. Lactovaginal

• doodbytnicze np. Olfen, Lactulosum

• do inhalacji np. Foradil, Zafiron

3. Podział kapsułek w zależności od rodzaju wypełnienia:

• proszkiem

• granulatem

• peletkami

• minitabletkami lub minidrażetkami

• pastą

• płynem (zawiesiną, emulsją lub roztworem olejowym – roztwory olejowe witamin, tran, olej rycynowy, olejki eteryczne

4. Podział kapsułek w zależności od materiału, z którego wykonana jest otoczka:

• skrobiowe

• żelatynowe twarde i miękkie (elastyczne)

• z HPMC (hydroksypropylometylocelulozą)

• z pullulanu

• z mieszaniny żelatyny i PEG

• z mieszaniny skrobii i PVA

5. Podział kapsułek w zależności od cech uwalniania substancji leczniczej:

• szybko uwalniające (ang. fast release capsules)

• bardzo szybko uwalniające (ang. rapid release capsules)

• dojelitowe (ang. gastro-resistant capsules)

• o przedłużonym uwalnianiu (ang. slow, sustained, extended, prolonged release capsules)

• o modyfikowanym uwalnianiu (ang. modified release capsules)

• o kontrolowanym uwalnianiu (ang. controlled release capsules

• inne np. kapsułki uwalniające w okrężniczy

3.KAPSUŁKI SKROBIOWE – (Capsulae amylaceae, opłatki – Oblatae)

Dwuczęściowe, płaskie foremki o poj. 0,5 – 2,0 ml, tworzą zamknięty pojemnik.

Otrzymywane przez wysuszenie mieszaniny skrobi z wodą w podgrzanej formie

białe, bez zapachu i smaku, odpowiednia wytrzymałość.

Zamoczone w wodzie powinny rozmięknąć - po 10 min papkowata masa.

Stosowane w recepturze do niehigrospokijnych proszków

Wady:

• podatność na skażenia mikrobiologiczne,

• łamliwość,

• mięknięcie pod wpływem wilgoci

Sposób przyjmowania: kapsułki zwilżyć przez zanurzenie na kilka sekund w wodzie, umieścić na języku i popić wodą

4.KAPSUŁKI ŻELATYNOWE – (Capsulae gelatinosae)

Wynalezione ok. 150 lat temu, spopularyzowane w latach 60 XX wieku

Okrągłe, owalne lub podłużne

Pojemność 0,06 – 3,6 ml

Kapsułki żelatynowe: twarde i miękkie

Żelatyna - naturalna substancja białkowa pozyskiwana z kości i tkanek łącznych zwierząt (wieprzowa, wołowa). Rozpuszczona w podwyższonej temperaturze tworzy układ koloidalny (zol liofilowy). Zol po obniżeniu temperatury przechodzi w żel

Ograniczenia religijne: Muzułmanie, Hindusi, Żydzi

Skażenie priony

Plastyfikatory

zapewniają mechaniczna stabilność otoczki ( w fazie formowania i w gotowym produkcie)

zapewniają równomierne rozłożenie napięć kurczącej się podczas suszenia kapsułki

Skład:

• glicerol 98% lub 86%

• sorbitol ciekły niekrystalizujący

• sorbitol ciekły częściowo odwodniony

• lekkie łańcuchowe polioksyetylenoglikole (PEG 200)

• glikol propylenowy

Inne substancje dodatkowe

• barwniki

• rozpuszczalne w wodzie (błękit patentowy, czerwień koszenilowa, żółcień chinolinowa)

• zawiesiny zmniejszające przejrzystość otoczki (dwutlenek tytanu, tlenki żelaza – czerwony, brązowy, żółty; gotowe mieszaniny – Candurin)

• substancje konserwujące (p-hydroksybenzoesany etylu, metylu i propylu; kwas sorbowy lub jego sól sodowa_ - gdy kapsułki w opakowaniu wielokrotnie otwieranym np. słoiczku; gdy pakowane w blistry lub pojedyncze szczelne saszetki – zbędne

• substancje poprawiające smak i zapach (etylowanilina, wanilina)

• substancje modyfikujące uwalnianie substancji leczniczej

5.ZALETY KAPSUŁEK ŻELATYNOWYCH

• obojętność fizjologiczna substancji tworzących otoczkę

• stosunkowo duża trwałość i wytrzymałość mechaniczna

• zabezpieczenie substancji leczniczych przed działaniem powietrza, światła i wilgoci

• możliwość dozowania stałych leków z niewielką ilością substancji pomocniczych

• maskowanie smaku i zapachu

• dogodna forma leku o przedłużonym działaniu (granulatów, mikrodrażetek, mikrokapsułek)

 

6.PODZIAŁ KAPSUŁEK ŻELATYNOWYCH

Wyróżnia się dwa podstawowe typy kapsułek żelatynowych:

• Kapsułki twarde

• Kapsułki miękkie

Kapsułki twarde (capsulae durae)

utworzone z 2 cylindrycznych części, jeden koniec jest otwarty, drugi zamknięty np. kapsułki zatrzaskowe (nie można ich otworzyć bez zniszczenia - zapobieganie fałszowaniu zawartości - trucizny, podróbki leku)

o różnym wypełnieniu

nie nadają się do napełniania płynami

zawierają w swoim składzie do 16% wody

z żelatyny i innych surowców (hydroksypropyloceluloza, HPMC, pullulan)

Napełnienie kapsułek twardych

• ręcznie (odważanie i rozsypywanie)

• w urządzeniach do napełniania kapsułek (jednorazowo napełniają od kilku do kilku tysięcy kapsułek)

• wsypanie kapsułek („body” i „cap” połączone)

• rozdzielenie 2 płytek kapsułkarki (otwarcie kapsułek)

• wsypanie masy proszkowej, rozgarnięcie kartą i wypełnienie kapsułek („body”)

• nałożenie płytki z górną częścią kapsułek („cap”)

• dociśnięcie płytek – zamknięcie kapsułek

Kapsułki miękkie, in. elastyczne (Capsulae elasticae)

Jednoczęściowe, ich powłoka jest miękka i elastyczna

Poza żelatyną zawierają plastyfikator - najczęściej glicerol (nawet 60%)

Wypełnienie: płyny w postaci roztworów, zawiesin, emulsji lub masy o konsystencji pasty

Nie nadają się do napełniania roztworami wodnymi (rozpuszczenie otoczki)

W formie kapsułek miękkich - leki podawane doustne, doodbytniczo i dopochwowo

Postać z wyboru dla leków stosowanych w niskich dawkach, bardzo silnie działających, o niskiej temp. topnienia

Jednozbiornikowa postać leku

Kapsułki miękkie – wypełnienie

• substancje lecznicze kapsułkowane bezpośrednio (olej rybi, lecytyna)

• mieszaniny olejowe (witaminy rozpuszczalne w tłuszczach – oleju arachidowym, sojowym)

• wypełnienie w formie zawiesiny (lek, olej – faza rozpraszająca, substancje zapobiegające sedymentacji – woski naturalne, tłuszcze utwardzone, krzemionka koloidalna, surfaktanty stabilizujące dyspersję zawieszonych cząstek leku, np. lecytynę, antyoksydanty – tokoferol, butylohydroksyanizol)

• mieszaniny hydrofilowe na bazie PEG (płynne – PEG 400 – 600; półstałe – PEG 4000 – 6000) – dla zwiększenia biodostępności substancji leczniczych trudno rozpuszczalnych w wodzie; dla leków bardzo silnie działających w niskich dawkach – digoksyna, nifedypina)

• samoemulgujące układy lipofilowe (SEDDS), emulsje, prekoncentraty mikroemulsji 

7.METODY OTRZYMYWANIA KAPSUŁEK ŻELATYNOWYCH 

1. Metoda zanurzeniowa (kapsułki 2-częściowe)

Formy kształtu kapsułki zanurza się w roztworze wodnym żelatyny

Po skrzepnięciu masy, kapsułki zdejmuje się i suszy

Kapsułki te mogą być wykorzystane zarówno w recepturze (ręczne napełnianie i zamykanie) i w przemyśle

2. Metoda wytłaczania (kapsułki miękkie)

stosuje się folie żelatynowe; 2 sposoby wytłaczania:

Za pomocą wielootworowych płyt (dolnej i górnej) na ogrzane płyty nakłada się arkusz folii żelatynowej, która mięknąc wyściela powierzchnie otworów; po napełnieniu zagłębień lekiem folie na płytach dociska się zespalając kapsułki.

Jednoczesne wytłaczanie, napełnianie i zamykanie

3. Metoda kroplowa

polega na jednoczesnym wkraplaniu przez podwójną dyszę, roztworu olejowego (hydrofobowego) substancji leczniczej i żelatyny do cieczy o odpowiedniej gęstości, mniejszej od gęstości kapsułki.

8.KAPSUŁKI O PRZEDŁUŻONYM UWALNIANIU

Najczęściej są to kapsułki twarde o niemodyfikowanej powłoczce; napełnianie są proszkiem, granulatem, peletkami o przedłużonym uwalnianiu

9.KAPSUŁKI DOJELITOWE

Kapsułki dojelitowe – przykłady

• Lipancrea 16000, 8000

• Omar (omeprazolum)

• Losec MUPS (multiple unit pellet system – system wielokrotnych jednostkowych peletek)

• DicloDuo, NaclofenDuo – kapsułki z peletkami dojelitowymi 

OTRZYMYWANIE KAPSUŁEK DOJELITOWYCH

1. utwardzanie (hartowanie) żelatyny. Kapsułki zanurza się w etanolowym roztworze formaldehydu lub umieszcza w parach formaldehydu - poprzeczne sieciowanie żelatyny (zainicjowany proces utwardzania trudno zatrzymać – przedłużenie czasu rozpadu)  rzadko stosowana

2. sól sodowa octanoftalanu celulozy w ilości 5-10%, w kwaśnym środowisku żołądka sól sodowa przechodzi w octanoftalan celulozy, który nie rozpuszcza się w żołądku a rozpuszcza w soku jelitowym

3. powlekanie kapsułek wielkocząsteczkowymi substancjami odpornymi na działanie kwasu żołądkowego (ftalany, Eudragit L i S – kopolimery kwasu akrylowego i metakrylowego, szelak, acetonowy roztwór octanoftalonu celulozy, EC)

4. Obecnie kapsułki dojelitowe tworzy się przez umieszczenie w nich proszku lub granulatu dojelitowego (peletek), a powłoczka w tego typu kapsułkach nie jest modyfikowana.

10.KAPSUŁKI FLOTACYJNE (pływające w żołądku)

Aby utrzymać substancje leczniczą w kwaśnej treści żołądka

Kapsułka wypełniona mieszaniną substancji leczniczej i substancji pomocniczych tworzących żel (np. hydrożel utrudniający dyfuzję wody do wnętrza pęczniejącej masy i zamykając w ten sposób część powietrza zawartą w proszku)

Utworzona masa hydrożelowa po zanurzeniu w soku żołądkowym silnie pęcznieje i pływa (pacjent musi stać lub siedzieć, nie może leżeć, spać)

Przykłady:

• Madopar HBS (zrównoważony hydrodynamicznie system, 100mg lewodopy + 25 mg chlorowodorku benserazydu)