FARMAKOTERAPIA LĘKU I DEPRESJI

Autorzy

Prof. Gabriel Nowak

---

AUTOR

Prof. Gabriel Nowak
Zakład Cytobiologii i Histochemii, Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie
Zakład Neurobiologii, Instytut Farmakologii Polskiej Akademii Nauk w Krakowie

Lęk i depresja to zaburzenia często występujące wspólnie i obejmujące około 50% wszystkich schorzeń psychicznych. Ilość zachorowań na te schorzenia wykazuje tendencję zwyżkową. Lęk i/lub depresja obejmuje 10-15% populacji niezależnie od statusu ekonomiczno-cywilizacyjnego społeczeństw. Tak więc zaburzenia te stanowią i będą stanowiły problem medyczno-ekonomiczny.
Zaburzenia lękowe i afektywne (depresje) są zatem najbardziej rozpowszechniona grupą zaburzeń psychicznych w Europie, są schorzeniami chronicznymi i nawracających. Wywołują one wysoki poziom niesprawności, związany ze absencją w pracy, obniżeniem jakości życia, utrudnionym funkcjonowaniem w społeczeństwie i rodzinie.
Dotychczas nie jest znana etiopatogeneza tych zaburzeń, nie ma też jednolitej teorii mechanizmu działania leków przeciwlękowych (anksjolitycznych) czy przeciwdepresyjnych . Przypuszcza się, że predyspozycje genetyczne plus pewne formy stresu powodują u osobników wrażliwych rozwój zaburzeń lękowych czy depresyjnych.

ZABURZENIA LĘKOWE

Zaburzenia lękowe definiowane są jako stany bezprzedmiotowego lęku często wraz ze wzrostem napięcia, pobudzenia, skłonnościami do zmartwień, zaburzeniami snu co prowadzi do manifestacji lęku przez przyspieszenie oddychania, nudności, pocenie się, przyspieszenie akcji serca i wzrost ciśnienia krwi.
Współczesna terapia zaburzeń lękowych wiąże się z odkryciem benzodiazepin przez Leona Sternbacha. W roku 1935 kiedy pracował nad swoim doktoratem na Uniwersytecie Jagiellońskim odkrył substancje podobne do benzodiazepin. Przed drugą wojną światową wojną wyjechał do Szwajcarii i tam zsyntetyzował pierwszy lek benzodiazepinowy, którym był chlorodiazepoksyd czyli librium.
Kwas γ-aminomasłowy (GABA) jest głównym hamującym przekaźnikiem (transmiterem) w mózgu ssaków. Neurony zawierające GABA są bardzo szeroko rozpowszechnione w całym mózgu, około 30-40% mózgowych synaps stanową połączenia GABA-ergiczne. Istnieją trzy głównie rodzaje receptorów GABA. Receptory GABAA oraz GABAC należą do rodziny receptorów będących kanałami jonowymi. Aktywacja tych receptorów prowadzi do zwiększonego napływu chloru do wnętrza komórki, hiperpolaryzacji błony komórkowej a w rezultacie do hamowania neuroprzekaźnictwa w mózgu. Receptory GABAB należą do grupy receptorów metabotropowych związanych z białkami G.
Leczenie zaburzeń lękowych polega na podawaniu leków lub/i stosowaniu psychoterapii (Tab.1).

 

 

Benzodiazepiny nasilają przekaźnictwo (transmisję) GABA-ergiczną przez allosteryczą modulację receptorów GABAA. Mechanizm ich działania polega na łączeniu się z miejscem benzodiazepinowym (BZD) na receptorze GABAA i zwiększeniu częstotliwości otwarcia kanału jonowego, przez co do komórki napływa więcej jonów chloru i jej aktywność jest silniej hamowana. Benzodiazepiny to najstarsze najbardziej skuteczne i najczęściej stosowane substancje przeciwlękowe. Niestety choć działają szybko i skutecznie, to powodują uzależnienie, sedację, amnezję i ataksję. Benzodiazepiny są lekami skutecznymi i szybko działającym (efekt przeciwlękowy u pacjenta pojawia się już po pierwszej dawce). Są również związkami bezpiecznymi, posiadającymi bardzo szerokie okno terapeutyczne. Jednak poprzez depresję centralnego układu nerwowego powodują sedację, zawroty głowy, opóźnienie refleksu, co zakłóca efekty kognitywne i prowadzenie pojazdów. Po długoterminowym (powyżej pół roku) podawaniu tych substancji może się pojawiać uzależnienie. Istnieje bardzo wiele preparatów benzodiazepin, będących pełnymi lub częściowymi agonistami receptora benzodiazepinowego. Benzodiazepiny różnią się od siebie również czasem działania.

Buspiron, agonista receptorów 5HT1A jest lekiem skutecznym w leczeniu lęku uogólnionego, jednak jego działanie przeciwlękowe pojawia się po kilku tygodniach stosowania, a do objawów niepożądanych zaliczamy m.in senność i nudności. Antagoniści receptorów 5HT2A, związki takie jak nefazodon czy ritanseryna są używane do leczenia ataków paniki.

Inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) są skuteczne i dość bezpieczne, nie powodują uzależnień, niestety działają po okresie 2-6 tygodni podawania, są mniej skutecznie niż benzodiazepiny i nie są pozbawione działań ubocznych. Do leczenia lęku używana jest również inne leki przeciwdepresyjne. Trójcykliczne leki przeciwdepresyjne są skuteczne w leczeniu zaburzeń lękowych, niestety działają po okresie 2-6 tygodni podawania, są mniej skutecznie niż benzodiazepiny i posiadają wiele działań ubocznych takich jak efekty antycholinergiczne, kardiotoksyczne, przyrost wagi ciała, przedawkowanie może być śmiertelne.
Selektywne inhibitory wychwytu noradrenaliny i serotoniny (SSNRI), np. wenlafaksyna, posiadają skuteczność zbliżoną do SSRI.

Antagoniści receptora beta-adrenergicznego (beta-blokery) wpływają na takie zaburzenia układu autonomicznego związane z lękiem jak tremor, czy tachykardia, ale nie są skuteczne w leczeniu innych objawów lęku.

Barbiturany - nie powinny być używane w leczeniu lęku, ponieważ silnie uzależniają, a zaprzestanie ich podawania prowadzi do zespołu odstawienia. Rozwija się szybko tolerancja, ponadto posiadają bardzo wąski indeks terapeutyczny, przedawkowanie może być śmiertelne.

ZABURZENIA DEPRESYJNE

Termin „depresja" jest niejednoznaczny; w języku potocznym oznacza złe samopoczucie, obniżony nastrój, przygnębienie, niezależnie od przyczyn tego stanu. W psychiatrii dotyczy szczególnego rodzaju zaburzeń nastroju i emocji, które uznać można za zjawisko chorobowe, a więc wymagające pomocy lekarskiej. Granica między tymi stanami nie jest ostra. Do różnicowania tych stanów służy szereg cech depresji jako zjawiska chorobowego, takich jak: obraz kliniczny, czas utrzymywania się zaburzeń, wpływ na funkcjonowanie jednostki w życiu codziennym, czy skuteczność farmakoterapii.
Współczesna terapia przeciwdepresyjna obejmuje farmakoterapię oraz terapię niefarmakologiczną (Tabela 2).

 

 

Skuteczność terapeutyczna leków przeciwdepresyjnych (LPD) zawiera się w granicach 50-70% leczonych pacjentów (przy ciągle najskuteczniejszej terapii elektrowstrząsowej, która leczy do 90% pacjentów).
Część niefarmakologiczna obejmuje terapię elektrowstrząsową (ECS), deprywację snu (fazy REM), fototerapię i psychoterapię. Farmakoterapia obejmuje leki przeciwdepresyjne należące do trzech grup, różniących się budową chemiczną i mechanizmami farmakologicznymi.

Pierwsza grupa to inhibitory wychwytu zwrotnego (doneuronalnego) monoamin. Znajdują się w niej leki tzw. "nieselektywne" inhibitory wychwytu noradrenaliny i serotoniny, lecz wykazujące także działanie receptorowe oraz znaczące działania nieporządane (głównie przeciwhistaminowe i cholinolityczne - suchość błon śluzowych, sedacja, ortostatyczne spadki ciśnienia, zaburzenia akomodacji). Znajdują się w niej "klasyczne" już trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (np. imipramina, amitryptylina, doksepina). Do tej grupy zaliczamy także selektywne inhibitory wychwytu zarówno noradrenaliny jak i serotoniny (selective serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors, SSNRI; milnacipran i wenlafaksyna), są praktycznie pozbawione powinowactwa do receptorów, a badania kliniczne sugerują ich działanie przeciwdepresyjne porównywalne do trójcyklicznych LPD oraz stosunkowo słabe działania niepożądane. Selektywne inhibitory wychwytu serotoniny (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) takie jak citalopram, fluoksetyna (i inne) i selektywne inhibitory wychwytu noradrenaliny (np. maprotylina, reboksetyna) wykazują wprawdzie kliniczną skuteczność mniejszą w porównaniu z trójcyklicznymi LPD, ale są skuteczne w nietypowych zaburzeniach afektywnych oraz wywołują znacznie słabsze działania niepożądane. Selektywne inhibitory wychwytu dopaminy (np. bupropion) posiadają słabe, a czasem nawet kwestionowane działanie przeciwdepresyjne.

Druga grupa to inhibitory enzymu monoaminooksydazy (MAO). MAO jest enzymem metabolizującym serotoninę i noradrenalinę (MAO-A) i dopaminę (MAO-B). Znajdują się tu znane od wielu lat leki będące nieselektywnymi inhibitorami, nieodwracalnie blokującymi ten enzym np. iproniazyd, pargylina czy tranylcypromina. Następnie nieodwracalne lecz selektywne inhibitory MAO-A klorgylina i MAO-B deprenyl (selegilina), najnowsze odwracalne inhibitory MAO-A, jak moklobemid czy brofaromina oraz MAO-B, lazabemid. Poprawę bezpieczeństwa stosowania najnowszych odwracalnych inhibitorów MAO, (podobnie jak SSRI) uzyskano w niektórych przypadkach kosztem zmniejszenia ich skuteczności terapeutycznej.

Trzecia grupa to tzw. "nietypowe LPD". Leki z tej grupy różnią się od poprzednich tym, że nie hamują wychwytu ani też metabolizmu monoamin. Wykazują one antagonizm do receptorów monoaminergicznych (np. mianseryna) lub są pozbawione znaczących właściwości farmakologicznych "in vitro" lub po jednorazowym zastosowaniu (np. iprindol). Warto tu wspomnieć o tianeptynie, która nasila wychwyt zwrotny serotoniny, a więc posiadającej mechanizm przeciwny do mechanizmu LPD pierwszej grupyi. Istnieje także grupa neuroleptyków posiadających właściwości przeciwdepresyjne. Wszystkie opisane grupy LPD wykazują skuteczność w terapii depresji (chorób afektywnych jednobiegunowych). Sole litu i karbamazepina są skuteczne głównie w leczeniu i zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (maniakalno-depresyjnej).

Mimo kilkudziesięciu lat badań mechanizmy patofizjologii i terapii depresji nie są dokładnie poznane a stosowane leki wykazują względnie niską skuteczność i wywołują wiele działań niepożądanych. Ponieważ kliniczny efekt przeciwdepresyjny leków uzyskuje się po 2-4 tygodniach ich stosowania, uznaje się że za działanie terapeutyczne odpowiedzialne są zmiany adaptacyjne, będące wynikiem ich wielokrotnego stosowania. Takie wielokrotne podania leków przeciwdepresyjnych wywołują wiele zmian adaptacyjnych w różnych układach i na różnych poziomach transmisji (receptory, wtórne przekaźniki, czynniki troficzne, itp.). Obecnie proponowana jest ważna rola czynników neurotroficznych i neurogenezy w mechanizmie działania leków przeciwdepresyjnych.