WŁAŚCIWOŚCI

FARMAKOKINETYCZNE

LEKU

LOSY LEKU W

ORGANIŹMIE

LOSY LEKU W ORGANIŹMIE



L

(liberation) – uwalnianie



A

(adsorbtion) – wchłanianie



D

(dystribution) – rozmieszczenie



M

(metabolism) –

biotransformacja



E

(elimination) - wydalanie

UWALNIANIE LEKU



Procesem warunkującym działanie leku jest
jego „uwolnienie” z danej postaci.



Niezbędnym warunkiem procesu wchłaniania
leku i następczego transportu przez błony
jest jego obecność w formie rozpuszczalnej.



Ilość uwolnionego z preparatu i
przechodzącego do roztworu leku określa się
jako oddawalność co determinuje jego
dostępność biologiczną.

DOSTĘPNOŚC BIOLOGICZNA

(biodostępność – bioavailability)



Biodostępność leku określa jaka część dawki

leku (z danej postaci farmaceutycznej podanej

pozanaczyniowo) ulega wchłanianiu i z jaką to

następuje szybkością.



Do poznania biodostępności leku trzeba oznaczyć

jego podstawowe parametry farmakokinetyczne u

danego gatunku (ów) zwierząt:



C

max

– maksymalne stężenie leku w osoczu



t

max

– czas po jakim maksymalne stężenie

wystąpi



AUC (Area Under Curve) – pole powierzchni

pod krzywą tj. całkowitą ilość wchłoniętego

leku.

Zwykle oznacza się te parametry po wprowadzeniu

pojedynczej dawki leku, rzadziej po wielokrotnym

podaniu.

WCHŁANIANIE



Aby lek wywarł działanie ogólne
(systemowe) musi ulec wchłonięciu z
miejsca podania.



Wchłanianie przez:

1.

Skórę

2.

Płuca

3.

Błony śluzowe: jamy ustnej, żołądka, jelit

4.

Tkanki podskórnej i mięśniowej

WCHŁANIANIE

Wchłanianie leku jest uwarunkowane:

1. Właściwościami fizycznymi i chemicznymi

leku:



Rozpuszczalnością w tłuszczach



Stopniem jonizacji



Budową chemiczną

2. Właściwością barier miejsca wchłaniania;



Strukturą morfologiczną



Składem chemicznym



Ładunkiem elektrycznym

TRANSPORT LEKU PRZEZ

BŁONY



Transport bierny

(dyfuzja prosta) – lek

przechodzi przez błony komórkowe ze

środowiska o większym stężeniu do

środowiska o mniejszym stężeniu.



Transport bierny leku nie wymaga nakładu

energii, siłą napędową jest gradient stężeń.



Szybkość procesu jest zależna od:

1.

Wielkości cząsteczki

2.

Stopnia jonizacji

3.

Rozpuszczalności w tłuszczach (lipofilności)

TRANSPORT LEKU PRZEZ

BŁONY



Transport czynny

(aktywny) – jest procesem

wymagającym nakładu energetycznego i oznacza się
wysycalnością oraz swoistością cząsteczki
penetrującej.



Mechanizm transportu czynnego związany jest z
funkcjonowaniem w błonie komórkowej systemu
przenośnikowego.



Przenośnik wiąże się z substancją (cząsteczką
przenoszonego leku) i przenosi ją na drugą stronę błony
komórkowej.



Niezbędna energia uwalniana jest z hydrolizy ATP przy
udziale ATPazy błonowej.



Transport czynny leków występuje w procesie ich
eliminacji poprzez czynne wydalanie kanalikowe.

TRANSPORT LEKU PRZEZ

BŁONY



Filtracja (przesączanie) – jest procesem, w
którym cząsteczki określonej wielkości są
oddzielane od cieczy, w której są zawieszone w
wyniku przechodzenia tej cieczy przez błonę
porowatą o określonej wielkości porów.



Przesączanie jest procesem fizycznym i nie
zależy od lipofilności, dysocjacji i gradientu
stężeń.



Parametrami określającymi proces
przesączania są wielkość porów oraz
gradient ciśnienia po obu stronach błony
porowatej.



Transport leków przez filtrację zachodzi w nerkach
(przesączanie kłębuszkowe)

TRANSPORT LEKU PRZEZ

BŁONY



Dyfuzja ułatwiona – temu transportowi
podlegają związki hydrofilne.



Proces przebiega zgodnie z gradientem stężeń
oraz obecności nośników.



Nie wymaga nakładu energii, natomiast zależy
od powinowactwa cząsteczki leku do nośnika
oraz liczby dostępnych nośników.



Pinocytoza

DYSTRYBUCJA (rozmieszczenie

leku)

Wiązanie leku z białkami krwi



Albuminy krwi wykazują wysoką zdolność
łączenia się z lekami.



Lek związany z białkiem jest
nieczynny farmakologicznie !



Nie ulega dystrybucji !



Nie przenika do tkanek !



Nie jest metabolizowany !



Nie jest wydalany !

Wiązanie leku z białkami

krwi



Lek związany z białkiem stanowi formę magazynu,

z którego jest wolno uwalniany w miarę

zmniejszania się frakcji wolnej w płynach

ustrojowych.



Pomiędzy frakcją wolną a związaną leku istnieje

równowaga dynamiczna.



Zdolność sorpcyjna białek jest ograniczona.



Jeżeli zdolność zostaje wysycona to po podaniu

kolejnej dawki leku stężenie czynnej formy wolnej

leku gwałtownie się zwiększa.



Prowadzi to do zwiększenia efektu działania leku i

jego toksyczności.

DYSRYBUCJA LEKU

KOMPARTMENT – jest to przestrzeń

(objętość) organizmu, w której lek ulega

równomiernemu rozmieszczeniu.



Kompartment centralny



Kompartment obwodowy:

*

Kompartment zewnątrzkomórkowy

*

Kompartment wewnątrzkomórkowy.

Czynnikiem determinującym rozmieszczenie

leku wewnątrz organizmu jest ukrwienie

danej tkanki.

DYSTRYBUCJA LEKU



OBJĘTOŚĆ DYSTRYBUCJI (Vd)

–

jest obliczana

teoretycznie i oznacza hipotetyczną objętość
płynów ustrojowych, w której lek po
równomiernym rozmieszczeniu miałby takie
stężenie jak we krwi (l/kg)



Duża wartość Vd świadczy o tym, że dany
lek łatwo przenika przez błony, jest silnie
wiązany przez tkanki kompartmentu
obwodowego i jego stężenie w tkankach
może być wielokrotnie wyższe niż we krwi.



Mała wartość Vd świadczy o tym, że dany lek
bardzo słabo wiąże się z tkankami poza
krwią.

DYSTRYBUCJA LEKU



Objętość dystrybucji pozwala wyznaczyć

dawkę potrzebną do uzyskania określonego

stężenia leku w osoczu i odwrotnie tzn.

pozwala przewidzieć stężenie leku w osoczu

po jego podaniu w określonej dawce.



Wartość Vd służy do obliczania klirensu i

dawki nasycajacej leku.



Klirens leku = współczynnik

oczyszczania

– jest to objętość płynu, z

której lek jest całkowicie usuwany w

określonej jednostce czasu.



Klirens całkowity = klirens nerkowy +

klirens pozanerkowy (metaboliczny)

METABOLIZM

(biotransformacja leku)



Metabolizmem leku nazywamy przemiany

chemiczne, jakim podlega lek w żywym

organiźmie.



Biotransformacja prowadzi do przekształcenia

związków rozpuszczalnych w tłuszczach i

apolarnych na związki rozpuszczalne w wodzie i

polarne, które mogą być wydalone z moczem !!!!!



Biotransformacja jest procesem enzymatycznym.



Odbywa się w komórkach wątrobowych przy

udziale enzymów mikrosomalnych hepatocytów.



Metabolizm prowadzi do procesu eliminacji leku.

METABOLIZM

(biotransformacja leku)

TYPY REAKCJI METABOLICZNYCH:



Reakcje I fazy: utlenienie, redukcja,
hydroliza



Reakcje II fazy (sprzęgania): polegają na
sprzęganiu leku z określonym związkiem
endogennym – kwasem glukuronowym,
glicyną, kwasem siarkowym, octowym.

REAKCJE II FAZY ZAWSZE UNIECZYNNIAJĄ

ZWIĄZEK MACIERZYSTY

METABOLIZM

(biotransformacja leku)

1.

A (+)  B(+)

kodeina  morfina

2.

A(-)  B (+)

acyklowir (pre drug)  trifosforan acyklowiru

3

.

A(+)  B (-)

heksobarbital  ketoheksobarbital

4.

A(+)  B (++)

metabolit wykazuje inne

działanie

fenylobutazon  fenylohydroksybutylofenazon

5.

A(+)  B (+++)

metabolit toksyczny

anilina  nitrobenzen

EFEKT PIERWSZEGO

PRZEJŚCIA



Dotyczy jedynie leków podawanych doustnie i

bardzo szybko metabolizowanych w wątrobie.



Leki podane doustnie dostają się z jelit najpierw do

krążenia wątrobowego i komórek wątrobowych,

zanim osiągną krążenie ogólne.



Leki, które podlegają efektowi pierwszego przejścia

zostają w znacznym stopniu metabolizowane w

wątrobie zanim osiągną krążenie ogólne.



Eliminacja leku w wyniku pierwszego przejścia jest

przyczyną niskiej dostępności biologicznej leku.



Wystąpienie tego efektu sprawia, że dawka leku

podawana doustnie jest dużo większa niż

równoważna jej dawka podawana parenteralnie.

WYDALANIE LEKU

DROGI WYDALANIA LEKÓW Z ORGANIZMU



Przez nerki z moczem



Przez wątrobę z żółcią



Przez błonę śluzową z kałem



Przez gruczoły ślinowe ze śliną



Przez skórę z potem



Przez płuca z wydychanym powietrzem



Przez gruczoły sutkowe z mlekiem

WYDALANIE LEKU



Droga wydalania leku z organizmu zależy od
jego właściwości fizyko-chemicznych.



Lek może być wydalany z organizmu w stanie
niezmienionym lub w postaci metabolitów.



Ten sam lek może być równocześnie wydalany
kilkoma drogami.



Najważniejszą drogą wydalania leków są nerki.



Leki mogą być wydalane przez nerki:

1.

kłębkowo

– przez przesączanie w

kłębuszkach

2.

kanalikowo

– przez wydzielanie wybiórcze

w kanalikach krętych

PARAMETRY

FARMAKOKINETYCZNE LEKU



STAŁA ELIMINACJI (K

el

) –

jest to odsetek

zmniejszania się stężenia leku we krwi w
jednostce czasu i określa szybkość
eliminacji tego leku z organizmu.



Szybkość ta jest wartością stałą dla danego
leku i nie zależy od jego dawki.



Im większa jest wartość stałej eliminacji tym
szybciej lek jest eliminowany z organizmu

STAŁA ELIMINACJI (K

el

)

PRZYKŁAD:



Lek A – stała eliminacji = 0,15/godz



Lek B – stała eliminacji = 0,025/godz

Oznacza to, że stężenie leku A zmniejsza się co

godzinę o 15% każdorazowego stężenia

wyjściowego, natomiast stężenie leku B

zmniejsza się o 2,5% co godzinę.

WNIOSEK:
Lek A jest 6- krotnie szybciej eliminowany z

organizmu niż lek B

BIOLOGICZNY OKRES

PÓŁTRWANIA LEKU (t

0,5

)



Stała eliminacji pozwala na wyliczenie tzw.

biologicznego okresu półtrwania leku.



Jest to czas, w którym stężenie leku ulega

zmniejszeniu do połowy wartości

wyjściowej.



Biologiczny okres półtrwania leku jest tym dłuższy

im mniejsza jest stała eliminacji danego leku.



Biologiczny okres półtrwania zależy od:

1.

Dawki leku

2.

Gatunku i właściwości osobniczych zwierzęcia

3.

Zastosowanych równocześnie innych leków

KUMULACJA LEKU



Kumulacja leku zachodzi
wówczas, gdy czas miedzy
podaniem poszczególnych
dawek leku będzie krótszy od
czasu potrzebnego na jego
całkowitą eliminację z
organizmu.

STAN STACJONARNY STĘŻENIA

LEKU



Stan stacjonarny stężenia leku
występuje wtedy, gdy po
wielokrotnym dawkowaniu leku
ustali się równowaga między
szybkością wchłaniania i wydalania
leku.



Pojawia się on zwykle po czasie
równym 4-5 okresom biologicznego
półtrwania leku.

RÓWNOWAŻNOŚĆ

BIOLOGICZNA

(

biorównoważność, bioequivalence

)



Określa w jakim stopniu lek jest tożsamy z
lekiem oryginalnym=referencyjnym
znajdującym się w obrocie.



Leki są równoważne biologicznie, jeżeli są:

1.

tożsame pod względem farmaceutycznym

2.

mają zbliżoną (ok. 20%) dostępność
biologiczną

3.

wykazują tą samą skuteczność leczniczą i
bezpieczeństwo stosowania (równoważność
terapeutyczna)

RÓWNOWAŻNOŚĆ

BIOLOGICZNA

(

biorównoważność, bioequivalence

)



Wykazanie biorównoważności ma uzasadniać

możliwość stosowania leku odtwórczego

obok lub w zastępstwie leku oryginalnego.



Wybór metody postępowania dla

udokumentowania biorównoważności dwóch

preparatów zależy od szeregu czynników:

1.

Jeżeli lek osiąga możliwe do oznaczenia

stężenia w łatwo dostępnych płynach

ustrojowych (krew, mocz) metodą z wyboru

są badania biodostępności

2.

Jeżeli stężenie substancji czynnej w płynach

ustrojowych jest poniżej granicy

oznaczalności metody analitycznej, powinny

by przeprowadzone porównawcze badania

farmakologiczne lub kliniczne.

RÓWNOWAŻNOŚĆ

FARMACEUTYCZNA



Leki są równoważne pod względem

farmaceutycznym, jeżeli zawierają:

1.

te same ilości substancji czynnej (ych)

2.

mają identyczną postać

3.

są przeznaczone do podawania tą samą drogą



Równoważność farmaceutyczna nie musi

oznaczać równoważności biologicznej

ponieważ: substancje czynne i

pomocnicze ze względu na sposób

wytwarzania mogą się różnić

rozpuszczalnością i dostępnością

biologiczną.