MIAŻDŻYCA
 etiopatogeneza, profilaktyka i farmakoterapia
Prof. dr hab. Barbara Filipek
Czynniki ryzyka
CHOLESTEROL
?!
papierosy stres
nadciśnienie
alkohol
cholesterol
inne leki
otyłość
wiek
czynniki
płeć
genetyczne
choroby sercowo-naczyniowe
Lipidy
CHOLESTEROL
(wolny i zestryfikowany)
FOSFOLIPIDY
prekursor: hormonów
steroidowych, kwasów
żółciowych, witaminy D
składnik błon komórkowych
regulator ekspresji genów
przekaz
nik sygnałów
(wpływ na SREBPs)
składnik błon komórkowych
TRIGLICERYDY
i WOLNE KWASY TA
USZCZOWE
materiał energetyczny
cholesterol egzogenny
cholesterol endogenny
wÄ…troba
300-500 mg/d
(60-70%)
cholesterol
100-150 g
całkowita ilość cholesterolu
Biosynteza cholesterolu
hormony steroidowe
wit. D
acetylo-CoA
kw. żółciowe
lipoproteiny
acetoacetylo-CoA
_
CHOLESTEROL
3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA
Reduktaza HMG-CoA
mewalonian
desmosterol
pirofosforan izopentenylu
lanosterol
pirofosforan geranylu
skwalen
pirofosforan farnezylu
ubichinon dolichol
cholesterol
fosfolipid
apolipoproteina
budowa czÄ…steczki lipoproteiny
Charakterystyka lipoprotein
Gęstość Średnica
TG CH PL
(g/ml) (nm)
(%) (%) (%)
chylomi <0,95 75-1200 80-95 2-7 3-9
krony
VLDL 0,95- 30-80 55-80 5-15 10-20
( o bardzo
1,006
małej
gestości )
IDL 1,006- 25-35 20-50 20-40 15-25
(o
1,019
pośredniej
gestości)
LDL 1,019- 18-25 5-15 40-50 20-25
( o małej
1,063
gestości )
HDL 1,063- 5-12 5-10 15-25 20-30
( o dużej
1,210
gestości )
Główne apolipoproteiny
Apo A I  syntetyzowana w wÄ…trobie i jelicie, aktywator acylotransferazy lecytyna:cholesterol,
ligand dla receptorów SR-BI lub CERP
Apo B-48- syntetyzowana w jelicie; niezbędna do syntezy i sekrecji chylomikronów w jelicie
Apo B-100  syntetyzowana w wątrobie; niezbędna do syntezy i sekrecji VLDL w wątrobie
ligand receptora LDL
Apo C I  syntetyzowana w wątrobie; może hamować wychwytywanie wątrobowe VLDL
i remnantów chylomikronów głównie przez receptor LRP
Apo C II  syntetyzowana w wÄ…trobie; aktywator lipazy lipoproteinowej
Apo C III- syntetyzowana w wÄ…trobie, inhibitor lipazy lipoproteinowej;
może hamować wychwytywanie wątrobowe VLDL i remnantów chylomikronów
Apo E  syntetyzowana w wątrobie, makrofagach, mózgu; ligand rec. LDL i LRP; wystepuje
w trzech odmianach E2, E3 i E4
Apo(a)  budowa podobna do plazminogenu, czynnik ryzyka choroby wieńcowej
Enzymy w metabolizmie lipoprotein
Lipaza lipoproteinowa (LPL):
" lokalizacja: śródbłonek naczyń włosowatych tkanki tłuszczowej, mięśnia
sercowego, mięśni szkieletowych
" katalizuje hydrolizę triglicerydów zawartych w chylomikronach i VLDL do
wolnych kwasów tłuszczowych i glicerolu
" aktywator apo C II; inhibitor apo C III
Lipaza wÄ…trobowa (HL):
" lokalizacja: komórki śródbłonka w zatokach wątroby
" hydrolizuje triglicerydy i fosfolipidy zawarte w remnantach VLDL oraz HDL
" może brać udział w pobieraniu estrów cholesterolu z HDL przez komórki
wÄ…troby
Enzymy w metabolizmie lipoprotein
Acylotransferaza lecytyna:cholesterol (LCAT):
" syntetyzowana w wątrobie i uwalniana do krążenia z lipoproteinami
" katalizuje estryfikacjÄ™ cholesterolu w lipoproteinach HDL
" aktywator apoA I zawarta w HDL
Białko przenoszące estry cholesterolu (CETP):
" białko pośredniczące w przenoszeniu estrów cholesterolu z HDL i LDL na cząsteczki
VLDL, chylomikronów i remnantów w zamian za triglicerydy
Białko przenoszące fosfolipidy (PLTP):
" białko pośredniczące w przenoszeniu fosfolipidów oraz wolnego cholesterolu
uwalnianych podczas lipolizy lipoprotein bogatych w triglicerydy
Receptory dla lipoprotein
Receptor LDL lub B/E:
" lokalizacja: wgłębienia powierzchni komórek zwane dołkami okrytymi
" ligand: apo B-100, apo E
" podlegaja regulacji w zależności od zawartości cholesterolu w komórce
Receptor LRP:
" receptor dla remnantów chylomikronów i VLDL
" ligand : apo E
" LPL i HL nasilają wiązanie remnantów z receptorem
Receptory dla lipoprotein
Receptory scavenger (zmiatajÄ…ce):
" lokalizacja: komórki śródbłonka, makrofagi, komórki Kupfera
" komórki pobierają oksydatywnie zmodyfikowane LDL przez ten receptor
" nie podlegają mechanizmom regulacyjnym, co może prowadzić do gromadzenia
cholesterolu w komórce
Receptory scavenger klasy B typ I (SR-BI):
" pobieranie estrów cholesterolu z HDL przez hepatocyty
" pobieranie wolnego cholesterolu z komórek obwodowych przez HDL
Kubilina:
" pobieranie cząsteczek HDL i apo A I przez nerki, jelito i łożysko
Metabolizm lipoprotein
SZLAK EGZOGENNY SZLAK ENDOGENNY
transport i utylizacja lipidów endogennych
wchłanianie lipidów
czyli syntetyzowanych w wÄ…trobie
pokarmowych i dystrybucjÄ™ do tkanek
ZWROTNY TRANSPORT
CHOLESTEROLU
transport cholesterolu z tkanek do wÄ…troby
gdzie może być wydalony żółcią
Szlak przemian lipoprotein
ACoA
Kwasy Kwasy
żółciowe żółciowe
MVA
CH
CH
rec. LRP
+
HDL
rec. LDL
TG
CETP
TG
VLDL
TG
CH
CH
TG
CETP
remnant
CH
chylomikron
chylomikron
HDL
JELITO
CH
TG
LDL
CH  cholesterol
TG- triglicerydy
Lipaza lipoproteinowa
rec. LDL
TKANKI OBWODOWE
cholesterol wolne kwasy tłuszczowe
Metabolizm cholesterolu w hepatocycie
acetylo-CoA
TG
HMG-CoA
reduktaza
HMG-CoA
mewalonian
VLDL VLDL
_
ACAT
Pula wolnego
Estry
VLDL-R
_
cholesterolu
CH
+
CH
7a-hydroksylaza
LDL
Kwasy
rec. LDL żółciowe
CH
CH
_
CH
+
rec. LRP
HDL
TG
chylomi-
-kron
chylomi-
-kron-R
JELITO
Molekularne mechanizmy regulacji
acetylo-CoA
syntezy cholesterolu
HMG-CoA
reduktaza HMG-CoA
rec.LDL
mewalonian
CHOLESTEROL
zwiększona synteza
cholesterol
Siateczka
PROTEAZA
endoplazmatyczna
SREBPs
Gen reduktazy
HMG-CoA
J
DRO
Gen receptora LDL
Mechanizmy regulacyjne metabolizmu cholesterolu
w komórce
Zawartość Synteza Aktywność Aktywność
cholesterolu reduktazy ACAT
receptora
w komórce HMG-CoA
LDL
duża
mała
ACAT- acylotransferaza acylokoenzym A:cholesterol
HMG-CoA- hydroksymetyloglutarylo-koenzym A
Wczesna faza rozwoju blaszki miażdżycowej
Typ I
Typ II
Typ III
komórki piankowate
komórki mięśni gładkich
włókna kolagenowe
pozakomórkowe złogi lipidowe
Złożona blaszka miażdżycowa
Typ IV
Typ V
Typ VI
rdzeń lipidowy
tkanka Å‚Ä…czna
zakrzep
zwapnienia
agregujÄ…ce adherencja
mięśnie komórki
limfocyty T
płytki krwi leukocytów
gładkie piankowate
zmiany
miażdżycowe
Prawidłowe
naczynie
zredukowany
przepływ
normalny
krwi
przepływ
krwi
Powstawanie płytki miażdżycowej
komórki
piankowate
scevenger
monocyty
receptor
makrofagi
śródbłonek
mo
proliferacja
mięśniówki
oxy LDL
Rola makrofagów w rozwoju blaszki miażdżycowej
włókna kolagenowe
stromielizyna
proliferacja aktywacja układu krzepnięcia
kolagenaza
komórek mięśni
czynnik
gładkich
PDGF
tkankowy
ILGF1
makrofag
interleukina 2
wolne
rodniki
aktywacja limfocytów
MCP-1
modyfikacja oksydacyjna LDL
migracja monocytów
Wpływ dużych stężeń LDL na krzepnięcie i fibrynolizę
WiÄ…zanie
tromboksan Czynnik tkankowy
z fibrynogenem
Czynnik VII
zakrzep
Czynnik X
agregacja
fibrynoliza trombina
fibryna fibrynogen
tPA- aktywator plazminogenu
PAI1- inhibitor aktywatora
plazminogenu
Wpływ modyfikowanej LDL na produkcję NO
Zmodyfikowana LDL
angiotensyna II
kaweolina ADMA Oksydaza NADP/NADPH
Gi
NOS III zmniejszona aktywność
wolne rodniki tlenowe
NO
zwiększony rozpad
Wykrywanie hipercholesterolemii
U osób >=20 lat raz na 5 lat należy oznaczyć
(na czczo 9-12 godz.):
HDL
LDL
triglicerydy
cholesterol
całkowity
Częstsze pomiary u osób obciążonych czynnikami
ryzyka choroby wieńcowej (>=2)
Czynniki ryzyka choroby wieńcowej
" wiek: mężczyz
ni >= 45; kobiety >=55
" dodatni wywiad rodzinny: choroba wieńcowa
w młodym wieku ojca/brata<55, matki/siostry<65
" czynne palenie tytoniu
" nadciśnienie tętnicze>=140/90 lub leczenie hipotensyjne
" stężenie HDL<40
jeżeli HDL>=60 można odjąć jeden czynnik
Stężenia cholesterolu całkowitego i LDL
w surowicy wg ATP III
Cholesterol całkowity LDL
mg/dl (mmol/l) mg/dl (mmol/l)
<100 (<2,6)
optymalne
<200 (<5,2) 100-129 (2,6-3,3)
pożądane prawie optymalnie
200-239 (5,2-6,1) 130-159 (3,4-4,1)
granicznie duże granicznie duże
>=240 (>=6,2) 160-189 (4,1-4,9)
duże duże
>=190 (>=4,9)
bardzo duże
Przyczyny zwiększonego stężenia cholesterolu
üðdieta bogatocholesterolowa
üðmaÅ‚a aktywność fizyczna
üðpalenie papierosów
üðnadmierne spożycie alkoholu
üðchoroby (cukrzyca typ 2, przewlekÅ‚a niewydolność nerek,
niedoczynność tarczycy, otyłość
üðleki (kortykosteroidy, tiazydy, steroidy anaboliczne,
progestageny, amiodaron, cyklosporyna
üðczynniki genetyczne
Choroby genetyczne przebiegajÄ…ce z bardzo
wysokim LDL
Hipercholesterolemia rodzinna heterozygotyczna :
żðmutacja genu dla receptora LDL
żðczÄ™stość wystÄ™powania 1/500
żðLDL 190-350 mg/dl
żðprzedwczesna choroba wieÅ„cowa
Hipercholesterolemia rodzinna homozygotyczna :
żðmutacja genu dla receptora LDL na obu
chromosomach
żðczÄ™stość wystÄ™powania 1/1 mln
żðLDL 400-1000 mg/dl
żðrozsiana miażdżyca o ciężkim przebiegu klinicznym
Choroby genetyczne przebiegajÄ…ce z bardzo
wysokim LDL
Rodzinny defekt apolipoproteiny B-100 :
żðmutacja genu dla apo B-100
żðczÄ™stość wystÄ™powania 1/1000
żðLDL 160-300 mg/dl
żðprzedwczesna choroba wieÅ„cowa
Hipercholesterolemia wielogenowa :
żðliczne polimorfizmy genowe
żðczÄ™stość wystÄ™powania 1/20
żðLDL >=190 mg/dl
Stężenia triglicerydów w surowicy wg ATP III
TG
mg/dl (mmol/l)
prawidłowe <150 (<1,7)
granicznie duże 150-199 (1,7-2,3)
duże 200-499 (2,3-5,7)
bardzo duże >=500 (>=5,7)
Przyczyny zwiększonego stężenia triglicerydów
üðnadwaga i otyÅ‚ość
üðmaÅ‚a aktywność fizyczna
üðpalenie papierosów
üðnadmierne spożycie alkoholu
üðdieta bogata w wÄ™glowodany (>60% caÅ‚kowitej liczby
kalorii)
üðchoroby (cukrzyca typ 2, przewlekÅ‚a niewydolność nerek,
zespół nerczycowy)
üðleki (kortykosteroidy, inhibitory proteaz w leczeniu HIV,
beta-blokery, estrogeny)
üðczynniki genetyczne (choroby genetyczne: rodzinna
hipertriglicerydemia, hipertriglicerydemia wielogenowa,
rodzinna dysbetalipoproteinemia)
Stężenia cholesterolu HDL w surowicy wg ATP III
HDL
mg/dl (mmol/l)
małe <40 (<1,0)
duże >=60 (>=1,5)
Przyczyny małego stężenia cholesterolu HDL
üðnadwaga i otyÅ‚ość
üðmaÅ‚a aktywność fizyczna
üðpalenie papierosów
üðzwiÄ™kszone stężenie triglicerydów
üðdieta bogata w wÄ™glowodany (>60% caÅ‚kowitej liczby
kalorii)
üðcukrzyca typ 2
üðleki (beta-blokery, steroidy anaboliczne, progestageny)
üðczynniki genetyczne
LECZENIE
Ogólne zasady leczniczych zmian stylu życia
tłuszcze nasycone <7% całkowitej podaży
kalorii
cholesterol < 200 mg dziennie
stanole i sterole 2 g dziennie
rozpuszczalny 10-25 g dziennie
błonnik
całkowita podaż utrzymanie pożądanej
masy ciała
kalorii
aktywność fizyczna wysiłki wystarczające do
zużycia >= 200 kcal
dziennie
Zmniejszenie cholesterolu LDL za pomocÄ…
modyfikacji diety
ØðtÅ‚uszcze nasycone < 7% kalorii
Øðcholesterol < 200 mg/d
LDL
Øðzmniejszenie masy ciaÅ‚a o 5 kg
20-30%
ØðbÅ‚onnik pokarmowy 5-10 g/d
Øðestry stanoli i steroli roÅ›linnych 2 g/d
Inne składniki diety
üðbiaÅ‚ko soi  niewielki spadek LDL
üðkwasy omega-3: kwas alfa-linolenowy,
kwas eikozapentoenowy, kwas dokozaheksaenowy 
zmniejszenie ryzyka incydentów wieńcowych
üðkwas foliowy 400 mg i wit. B6 i B12  udziaÅ‚ w metabolizmie
homocysteiny
üðantyoksydanty: wit.C 75 mg u kobiet i 90 mg u mężczyzn
oraz wit. E 15 mg
üðumiarkowane spożycie alkoholu: kobiety 1 drink (175 ml
wina lub 420 ml piwa lub 50 ml 40% wódki),
mężczyz
ni 2 drinki dziennie
üðsód < 2400 mg (< 6 g chlorku sodu), potas ok.. 90 mmol,
wapń i magnez
üðpreparaty zioÅ‚owe: żurawina, jeżówka, wiesioÅ‚ek, czosnek,
miłorząb, gorzknik kanadyjski, palma sabalowa,
Farmakoterapia hipercholesterolemii 
podstawowe leki
e& żywice jonowymienne
e& kwas nikotynowy (niacyna)
e& fibraty
e& statyny
Żywice jonowymienne
KOLESEWELAM
CHOLESTYRAMINA
KOLESTYPOL
Wpływ na profil lipidowy
LDL 15-30%
HDL 3-5%
TG bez wpływu lub podwyższone
Mechanizm działania żywic jonowymiennych
acetylo-CoA
TG
HMG-CoA
reduktaza
HMG-CoA
mewalonian
VLDL VLDL
żywice
ACAT
Pula wolnego
Estry
VLDL-R
cholesterolu
CH
+
CH
7a-hydroksylaza
LDL
Kwasy
rec. LDL żółciowe
CH
CH
CH
+
+
rec. LRP
HDL
TG
chylomi-
-kron
chylomi-
-kron-R
JELITO
Żywice jonowymienne
przeciwwskazania bezwzględne:
" rodzinna dysbetalipoproteinemia
" triglicerydy >400 mg/dl
przeciwwskazania względne:
" triglicerydy >200 mg/dl
działania niepożądane:
" dolegliwości żołądkowo-jelitowe: zaparcie, ból brzucha, wzdęcia,
uczucie pełności, nudności
interakcje:
" zmniejszenie wchłaniania innych leków ( lek przyjmować na
na 1 godz. przed żywicą lub 4 godz. póz
niej)
Żywice jonowymienne
dawkowanie:
" cholestyramina 4-16 g (maks. 24 g)/d
" kolestypol 5-20 g (maks. 30 g)/d
" kolesewelam 2,6-3,8 g (maks. 4,4 g)/d
cholestyramina 4g = kolestipol 5g = kolesewelam 1,9g
Kwas nikotynowy (niacyna)
Postać krystaliczna lub
Niaspan- preparat o przedłużonym uwalnianiu
Wpływ na profil lipidowy
LDL 5-25% HDL 15-35%
TG 20-50%
Lp(a) 30%
Kwas nikotynowy (niacyna)
Mechanizm działania
hamowanie syntezy lipoprotein
i zmniejszenie wytwarzania VLDL w wÄ…trobie
hamowanie uwalniania kwasów tłuszczowych z tkanek
Kwas nikotynowy (niacyna)
przeciwwskazania bezwzględne:
" przewlekła choroba wątroby
" ciężka postać dny moczanowej
przeciwwskazania względne:
" hiperurykemia
" cukrzyca typ 2 (duże dawki)
działania niepożądane:
" zaczerwienienie i świąd skóry, hiperglikemia, hiperurykemia,
objawy ze strony układu pokarmowego, hepatotoksyczność
Kwas nikotynowy (niacyna)
Kwas nikotynowy w postaci krystalicznej
1,5  3 g (4,5 g)/d
Kwas nikotynowy o przedłużonym uwalnianiu
1  2 g (2g)/d
ADVICOR: niaspan 500, 750 lub 1000 mg + 20 mg lowastatyny
Pochodne kwasu fibrowego - fibraty
Wpływ na profil lipidowy
" bezafibrat
LDL 5-20%
" ciprofibrat
" fenofibrat
HDL 10-35%
" gemfibrozil
" klofibrat
TG 20-50%
Pochodne kwasu fibrowego  fibraty
mechanizm działania
FIBRATY - agoniści receptora jądrowego PPAR-a
(peroxisome proliferator-activated receptors)
(białka cytoplazmatyczne regulujące ekspresję
enzymów metabolizujących lipidy oraz biorących
udział w ich syntezie w wątrobie i adipocytach)
Zmniejszenie ekspresji genu apolipoproteiny C III (inhibitor lipazy
lipoproteinowej)
Zwiększenie: ekspresji genu apolipoproteiny A I, białka transportującego
i utleniającego kwasy tłuszczowe i lipazy lipoproteinowej
Przyspieszony katabolizm lipoprotein bogatych w TG
i wzmożone utlenianie kwasów tłuszczowych hamuje
tworzenie TG wchodzących w skład VLDL
Pochodne kwasu fibrowego  fibraty
działanie pleotropowe (pozalipidowe)
üðzmniejszenie stężenia fibrynogenu
üðzmniejszenie hiperinsulinemii poprawa tolerancji glukozy
üðzmniejszenie stężenia kwasu moczowego
üðzmniejszenie biaÅ‚ka C-reaktywnego (CRP)
i interleukiny 6
üðstabilizacja blaszki miażdżycowej
Pochodne kwasu fibrowego  fibraty
przeciwwskazania:
" ciężka niewydolność nerek lub wątroby
działania niepożądane:
" niestrawność, kamica cholesterolowa
w drogach żołciowych
" miopatia
Fibraty w badaniach klinicznych
Prewencja pierwotna
34%
HHS (gemfibrozil)
redukcja ryzyka
Prewencja wtórna
24%
incydentów
VA-HIT (gemfibrozil)
wieńcowych
Prewencja wtórna
16%
DAIS (fenofibrat)
(ns)
Statyny
1976 Endo i Kuroda  mewastatyna (ML-236B) z
grzybni Penicillium citrinum
Lowastatyna (1987)
naturalne z Aspergillus
Prawastatyna (1991)
terrus
Simwastatyna (1991)
Fluwastatyna (1993)
Atorwastatyna (1997)
Ceriwastatyna (1997) wycofana w 2001
W ostatniej fazie badań: rosuwastatyna, pitawastatyna
Statyny- mechanizm działania
hormony steroidowe
wit. D
acetylo-CoA
kw. żółciowe
lipoproteiny
acetoacetylo-CoA
3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA
CHOLESTEROL
Reduktaza HMG-CoA
mewalonian
desmosterol
pirofosforan izopentenylu
lanosterol
STATYNY
pirofosforan geranylu
pirofosforan farnezylu skwalen
ubichinon dolichol
Statyny- mechanizm działania
acetylo-CoA
STATYNY
Białka RAS:
acetoacetylo-CoA
Rho, Rap I A
3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA
Rac, Cdc42
Reduktaza HMG-CoA
mewalonian
hamowanie prenylacji
pirofosforan izopentenylu
hormony steroidowe
wit. D
kw. żółciowe
pirofosforan geranylu
lipoproteiny
pirofosforan farnezylu
CHOLESTEROL
ubichinon dolichol
Mechanizm działania statyn
acetylo-CoA
TG
HMG-CoA
reduktaza
statyny
HMG-CoA
mewalonian
VLDL VLDL
+
ACAT
Pula wolnego
Estry
VLDL-R
cholesterolu
_
CH
+
CH
7a-hydroksylaza
LDL
Kwasy
rec. LDL żółciowe
CH
CH
CH
+
rec. LRP
HDL
TG
chylomi-
-kron
chylomi-
-kron-R
JELITO
Statyny- wpływ na profil lipidowy
LDL 18-55%
HDL 5-55%
TG 7-30%
Statyny- działanie pleotropowe (pozalipidowe)
Stabilizacja płytki miażdżycowej
üðhamowanie ekspresji enzymów proteolitycznych (MMPs)
kolagenaza, stromelizyna I, żelatynaza B
üðaktywacja receptorów PPARa wskutek hamowania
przez statyny białka Rho blokującego te receptory
üðzmniejszenie ekspresji MCP-1 biaÅ‚ka odpowiedzialnego
za migrację monocytów do ściany naczyniowej
üðdziaÅ‚anie p/zapalne wskutek zmniejszenia cytokin zapalnych
interleukiny 6, czynnika martwicy guza (TNF), białka C-reaktywnego
üðhamowanie rozplemu komórek mięśni gÅ‚adkich ( efekt proapoptyczny)
Statyny- działanie pleotropowe (pozalipidowe)
Wpływ na śródbłonek i naczynia
üðzwiÄ™kszenie ekspresji Å›ródbÅ‚onkowej syntazy tlenku azotu (NOS III)
i ochrona przed szkodliwym działaniem modyfikowanych LDL co
prowadzi do wzrostu syntezy NO
üðzmniejszenie gÄ™stoÅ›ci receptorów AT-1 i osÅ‚abienie presyjnego
działania angiotensyny
üðzmniejszenie syntezy endoteliny-1
üðdziaÅ‚anie p/utleniajÄ…ce (zmniejszenie oksydacji LDL)
Statyny- działanie pleotropowe (pozalipidowe)
Wpływ na agregację płytek i fibrynolizę
üðhamowanie agregacji pÅ‚ytek wskutek hamowania syntezy
tromboksanu
üðzwiÄ™kszenie syntezy aktywatora plazminogenu z jednoczesnym
zmniejszeniem aktywności inhibitora aktywatora plazminogenu
(PAI-1) na skutek zmniejszenia białka Rho co prowadzi do
hamowania powstawania skrzeplin
Statyny- działanie pleotropowe (pozalipidowe)
Wpływ na układ immunologiczny
üðhamowanie aktywacji limfocytów B, proliferacji limfocytów T oraz
cytotoksyczności komórek NK- efekt immunosupresyjny
Wpływ na układ kostny
üðnasilenie tworzenia tkanki kostnej na skutek wzrostu ekspresji
białka morfogenezy kości BMP-2
Statyny- działanie pleotropowe (pozalipidowe)
üðdziaÅ‚anie antyproliferacyjne w modelach eksperymentalnych
na skutek indukcji apoptozy
üðprofilaktyka choroby Alzheimera ( zmniejszenie cholesterolu
prowadzi do zmniejszenia wytwarzania amyloidu składnika
płytek starczych mózgu)
Statyny- farmakokinetyka
prawastatyna
hydrofilne (większa selektywność
fluwastatyna
wobec wÄ…troby)
atorwastatyna
lowastatyna
lipofilne (lepsza penetracja do OUN)
simwastatyna
Wchłanianie: fluwastatyna (98%), simwastatyna (85%)
prawastatyna i lowastatyna (około 31%)
lowastatyna+posiłek= wzrost biodostępności
Statyny-metabolizm
lowastatyna, simwastatyna, atorwastatyna
substraty izoenzymu CYP3A4
substraty i inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać
toksyczność statyn (cymetydyna, ketokonazol, sok grejpfrutowy i in.)
fluwastatyna
substrat izoenzymu CYP2C9
substraty, inhibitory aktywatory CYP2C9 mogÄ…
dawać interakcję (fenytoina)
prawastatyna
układ cytochromu P450 nie odgrywa
istotnej roli w metabolizmie
Statyny- przeciwwskazania
bezwzględne:
" czynna lub przewlekła choroba wątroby
" ciąża
" niewydolność nerek
" duże urazy z uszkodzeniem mięśni
względne:
" jednoczesne stosowanie cyklosporyny, antybiotyków
makrolidowych, leków przeciwgrzybiczych i inhibitorów
P-450 (zachować ostrożność przy łączeniu z fibratami
i kwasem nikotynowym)
Statyny- główne działania niepożądane
miopatia ( 0,1  0,2% w monoterapii)
ból, osłabienie i tkliwość mięśni (gorączka, osłabienie)
wzrost aktywności kinazy kreatynowej (CK)
brÄ…zowe zabarwienie moczu
rabdomioliza
mioglobinuria i ostra martwica nerek
Statyny - ryzyko miopatii
Wzrost ryzyka:
üðrównoczeÅ›nie stosowane fibraty (gemfibrozyl)
üðkwas nikotynowy
üðinhibitory lub substraty CYP3A4 (cyklosporyna, metotreksat,
cymetydyna, erytromycyna, klarytromycyna, ketokonazol,
mibefradil)
üðupoÅ›ledzenie czynnoÅ›ci wÄ…troby
üðniewydolność nerek
üðpoważne infekcje
üðduży wysiÅ‚ek fizyczny
üðzabieg operacyjny zwiÄ…zany z uszkodzeniem mięśni
Statyny- działania niepożądane
®ðzaburzenia żoÅ‚Ä…dkowo-jelitowe
®ðbezsenność, bóle gÅ‚owy
®ðwysypki skórne
®ðzaburzenia widzenia
®ðmaÅ‚opÅ‚ytkowość
®ðbóle stawowe i neuropatia
®ðżółtaczka cholestatyczna
®ðupoÅ›ledzenie czynnoÅ›ci wÄ…troby
Statyny - dawkowanie
Statyny na ogół przyjmuje się podczas wieczornego
posiłku lub przed snem, co daje nieco większe obniżenie
LDL w porównaniu z przyjmowaniem rano.
lowastatyna, prawastatyna, fluwastatyna  20 mg/d
simwastatyna, atorwastatyna  10 mg/d
dawkę można zwiększać co 4 tygodnie
maksymalna dawka dobowa dla wszystkich statyn
wynosi 80 mg.
Statyny- badania kliniczne
Badanie 4S  stosowanie simwastatyny przez 4,5 roku
u pacjentów z chorobą wieńcową zmniejszyło liczbę zgonów
o 30-45%
Badanie WOSCOPS  redukcja o 31% zawału mięśnia sercowego
u mężczyzn z hipercholesterolemią po leczeniu 40 mg prawastatyny
Badanie CARE  40 mg prawastatyny wykazało 24% spadek
incydentów wieńcowych u pacjentów z LDL ok. 139 mg/dl zawałem
serca w wywiadzie
Statyny- badania kliniczne
Badanie ASCOT (atorwastatyna 10 mg)
redukcja liczby zawałów serca nie zakończonych
zgonem oraz zgonów z powodu choroby wieńcowej
36%
redukcja udarów mózgu
27%
redukcja liczby powikłań choroby wieńcowej
29%
Inne leki w miażdżycy
Probukol  silne właściwości p/utleniające
Kwasy omega-3  stosowane w hipertriglicerydemii
Hormonalna terapia zastępcza - estrogeny
Modulatory receptora estrogenowego - raloksyfen
Leki stabilizujące blaszkę miażdżycową
e& inhibitory konwertazy
e& statyny
e& b-adrenolityki
e& antyoksydanty (N-acetylocysteina, wit. E i C, probukol)
e& makrolidy (azitromycyna, roksytromycyna)
e& tetracykliny (doksycyklina)
e& tkankowe inhibitory metaloproteinaz i ich analogi
Leki stabilizujące blaszkę miażdżycową
Inhibitory konwertazy:
®ðpoprawa czynnoÅ›ci Å›ródbÅ‚onka (wzrost aktywnoÅ›ci bradykininy i NO)
®ðpoprawa parametrów oksydoredukcyjnych w Å›ródbÅ‚onku
®ðosÅ‚abienie aktywnoÅ›ci ACE zwÅ‚aszcza w obrÄ™bie blaszki
®ðkorzystny wpÅ‚yw na krzepniÄ™cie i fibrynolizÄ™
®ðdziaÅ‚anie hipotensyjne i poprawa podatnoÅ›ci naczynia
®ðkorzystna modulacja neurohormonalna
Leki stabilizujące blaszkę miażdżycową
Statyny:
®ðdziaÅ‚anie hipolipemizujÄ…ce (LDL)
®ðwzrost aktywnoÅ›ci Å›ródbÅ‚onkowej syntazy NO
®ðzmniejszenie lipidów w blaszce
®ðhamowanie aktywnoÅ›ci metaloproteinaz
®ðdziaÅ‚anie p/zapalne
®ðkorzystne modelownie endogennego ukÅ‚adu fibrynolitycznego
®ðzwiÄ™kszenie iloÅ›ci kolagenu w blaszce
Leki stabilizujące blaszkę miażdżycową
b-adrenolityki:
®ðdziaÅ‚anie hipotensyjne
®ðdziaÅ‚anie p/arytmiczne
®ðzmniejszenie oddziaÅ‚ywaÅ„ amin katecholowych na blaszkÄ™
®ðzmniejszenie czynników destabilizujÄ…cych blaszkÄ™: zwyżki ciÅ›nienia
i częstości rytmu serca
Leki stabilizujące blaszkę miażdżycową
Antyoksydanty:
®ðhamowanie utleniania cholesterolu LDL
®ðpoprawa czynnoÅ›ci Å›ródbÅ‚onka
®ðhamowanie aktywnoÅ›ci metaloproteinaz
Tkankowe inhibitory metaloproteinaz :
®ðhamowanie aktywnoÅ›ci metaloproteinaz
®ðzmniejszenie degradacji zrÄ™bu Å‚Ä…cznotkankowego blaszki
Leki stabilizujące blaszkę miażdżycową
Makrolidy (azitromycyna, roksytromycyna):
®ðdziaÅ‚anie p/bakteryjne (Chlamydia pneumoniae)
Tetracykliny (doksycyklina):
®ðhamowanie aktywnoÅ›ci metaloproteinaz
®ðdziaÅ‚anie p/bakteryjne (Chlamydia pneumoniae)
Zakażenie Chlamydia pneumoniae
zainfekowanie :
" śródbłonka
" makrofagów (uwolnienie cytokin TNFa, IL-6, IL-1)
" mięśniówki gładkiej
pobudzenie krzepnięcia
i upośledzenie fibrynolizy
" proliferacja mięśniówki gladkiej
" uszkodzenie śródbłonka
" wzrost stresu oksydacyjnego
niestabilność
blaszki
Rekombinowana apolipoproteina A-I
wzrost stężenia HDL
redukcja pogrubiałej błony wewnętrznej tętnic
zmniejszenie infiltracji błony wewnętrznej przez makrofagi
podawana dożylnie w postaci wlewu lub bolusu
" Liposomy
" Cyklodekstryny
" Blokery enzymu acylotransferazy
acylokoenzym A-cholesterol (ACAT) 
Avasimib
" Ezetimib- inhibitor wchłaniania cholesterolu
" Polikosanol (mieszanina alifatycznych
alkoholi izolowanych z trzciny cukrowej) 
obniżenie LDL
Typy zaburzeń lipidowych i ich leczenie
Wysokie stężenie LDL i TG
LDL
LDL
HDL>=40
HDL<40
TG>200
TG>200
żðredukcja masy ciaÅ‚a
żðaktywność fizyczna
żðzaprzestanie palenia
żðabstynencja alkoholowa
żðpoprawa kontroli cukrzycy
żðdieta z niskÄ… zawartoÅ›ciÄ…
statyny
węglowodanów
statyny
niacyna
niacyna
fibraty
Typy zaburzeń lipidowych i ich leczenie
Wysokie stężenie LDL
LDL
LDL
HDL>=40
HDL<40
żðredukcja masy ciaÅ‚a
żðaktywność fizyczna
żðzaprzestanie palenia
żðdieta z niskÄ… zawartoÅ›ciÄ…
węglowodanów
statyny
statyny
żywice
żywice
niacyna
niacyna
fibraty
fibraty
Docelowe stężenie LDL
Choroba wieńcowa lub
jej równoważnik tj.
miażdżyca tętnic kończyn <100 mg/dl
dolnych, tętnic szyjnych,
udar mózgu, tętniak
aorty, cukrzyca
>=2 czynniki ryzyka
<130 mg/dl
=<1czynnik ryzyka
<160 mg/dl
Czynniki ryzyka choroby wieńcowej
" wiek: mężczyz
ni >= 45; kobiety >=55
" dodatni wywiad rodzinny: choroba wieńcowa
w młodym wieku ojca/brata<55, matki/siostry<65
" czynne palenie tytoniu
" nadciśnienie tętnicze>=140/90 lub leczenie hipotensyjne
" stężenie HDL<40
jeżeli HDL>=60 można odjąć jeden czynnik
Typy zaburzeń lipidowych i ich leczenie
Izolowane niskie HDL <40
żðaktywność fizyczna
żðzaprzestanie palenia
żðograniczenie nadmiernego
spożycia alkoholu
Farmakoterapia jeżeli
istnieje choroba wieńcowa
niacyna
fibraty
Typy zaburzeń lipidowych i ich leczenie
Wysokie stężenie TG
żðredukcja masy ciaÅ‚a
żðzaprzestanie palenia
żðabstynencja alkoholowa
żðpoprawa kontroli cukrzycy
żðdieta z niskÄ… zawartoÅ›ciÄ…
węglowodanów
niacyna
fibraty
Efektem terapii hipolipemicznej
jest redukcja ryzyka incydentów
wieńcowych, zgonów ogółem,
zabiegów rewaskularyzacyjnych
oraz przedłużenie i poprawa
jakości życia, a także zahamowanie
progresji bÄ…dz
regresja zmian
miażdżycowych.