Jakie są skutki leczenia skojarzonego ibuprofenem i paracetamolem w porównaniu z monoterapią tymi lekami u osób z przewlekłym bólem kolana?

Ibuprofen i paracetamol w monoterapii i w skojarzeniu u osób z przewlekłym bólem kolana

27.08.2012

Omówienie artykułu: A randomised controlled trial of ibuprofen, paracetamol or a combination tablet of ibuprofen/paracetamol in community-derived people with knee pain

M. Doherty, C. Hawkey, M. Goulder i wsp.

Annals of the Rheumatic Diseases, 2011; 70: 1534-1541

Opracowali: dr med. Małgorzata Kołcz, dr med. Małgorzata Bała, prof. Roman Jaeschke MD MSc 
Konsultowała prof. dr hab. med. Irena Zimmermann-Górska, Katedra Reumatologii Wyższej Szkoły Edukacji i Terapii w Poznaniu

Skróty: ACR - American College of Rheumatology, ChZSK - choroba zwyrodnieniowa stawu kolanowego, ITT - analiza wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem,NSLPZ - niesteroidowe leki przeciwzapalne, RCT - badanie z randomizację, WOMAC - Western Ontario and McMaster University Osteoarthritis Index, VAS - wzrokowa skala analogowa

Wprowadzenie

Przewlekły ból kolana występuje u około 1/3 osób po 50. rż., z czego u prawie połowy stwierdza się radiologiczne cechy choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego (ChZSK). Dotychczas lekiem przeciwbólowym pierwszego wyboru w przypadku ChZSK jest paracetamol, a w razie niewystarczającej kontroli bólu zaleca się niesteroidowy lek przeciwzapalny (NSLPZ) - sam lub w skojarzeniu z paracetamolem. NSLPZ i paracetamol różnią się mechanizmem działania (choć w przypadku paracetamolu nie jest wyjaśniony), w tym także działaniami ubocznymi, dlatego połączeniu obu leków może dać większy efekt analgetyczny przy niezwiększonym ryzyku skutków niepożądanych.

REKLAMA

Pytanie kliniczne

Jakie są skutki leczenia skojarzonego paracetamolem z ibuprofenem w porównaniu z monoterapią tymi lekami u osób z przewlekłym bólem kolana?

Metodyka

RCT, ślepa próba; analiza ITT

Lokalizacja

8 ośrodków w Wielkiej Brytanii

Badani

Kryteria kwalifikujące: wiek >=40 lat, przewlekły ból kolana przez większość dni w ostatnich 3 miesiącach i >=4 z ostatnich 7 dni, odstawienie dotychczas stosowanych leków przeciwbólowych, wydolność czynnościowa I-III w skali Steinbrockera, natężenie bólu >=30 mm i =<80 mm w VAS (0-100 mm) w ciągu ostatnich 2 dni podczas >=1 z poniższych sytuacji: chodzenie po płaskim terenie, chodzenie w górę i w dół po schodach, noc, siadanie, kładzenie się, stanie w pozycji wyprostowanej. 
Kryteria wykluczające: m.in. inna choroba reumatyczna, choroba nowotworowa, choroba układu pokarmowego, nerek lub wątroby, przyjmowanie leków przeciwzakrzepowych (z wyjątkiem ASA =<325 mg/d), przyjmowanie w ostatnim czasie leków, które mogą wpłynąć na strukturę lub czynność stawu. 
Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab. 1).

Tabela 1. Wyjściowa charakterystyka badanej populacji^a 

wiek	61 lat
kobiety	49%
radiologiczne cechy ChZSK	63%
ChZSK wg kryteriów ACR	85%
punktacja w skali WOMAC w VAS
wynik całkowity	44 mm
natężenie bólu	44 mm
sztywność	53 mm
ograniczenie czynności	43 mm
^a wybrane cechy, przybliżone wartości średnie dla obu grup

Interwencja

Chorych przydzielano losowo do 4 grup, w których otrzymywali 3 × dz. odpowiednio: 
- paracetamol 1000 mg 
- ibuprofen 400 mg 
- paracetamol 500 mg + ibuprofen 200 mg (mniejsza dawka leczenia skojarzonego) 
- paracetamol 1000 mg + ibuprofen 400 mg (większa dawka leczenia skojarzonego). 
Wszyscy chorzy przyjmowali leki doustnie 3 × dz. z przerwą >=6 h pomiędzy poszczególnymi dawkami leku.

Punkty końcowe lub oceniane zmienne

- główny: 1) poprawa natężenia bólu w skali WOMAC, 2) ogólna ocena pacjenta dotycząca skuteczności leczenia 
- dodatkowe: 1) pozostałe skale wskaźnika WOMAC, 2) odpowiedź na leczenie, 3) działania niepożądane. 

Definicje i metody pomiaru: 
- wskaźnik WOMAC - obejmuje 24 pytania dotyczące natężenia bólu (5 pytań), sztywności stawu (2 pytania) i ograniczenia czynności stawów (17 pytań) z oceną w skali VAS (0-100 mm) 
- ogólna ocena pacjenta dotycząca satysfakcji ze stosowanego leku w skali 1-5 (1 - bardzo dobra, 2 - dobra, 3 - średnia, 4 - słaba, 5 - niezadowalająca) 
- odpowiedź na leczenie - zmniejszenie natężenia bólu >=20 mm w skali WOMAC lub 2 z 3 następujących: ogólna ocena pacjenta dotycząca satysfakcji ze stosowanego leku bardzo dobra lub dobra, zmniejszenie natężenia bólu o >=10 mm w skali WOMAC, zmniejszenie ograniczenia czynności stawu o >=15 w skali WOMAC.

Wyniki

Do badania zakwalifikowano 892 chorych: 222 otrzymywało sam paracetamol, 224 - sam ibuprofen, 222 - mniejszą dawkę leczenia skojarzonego, 224 - większą dawkę leczenia skojarzonego. Leczenie trwało 3 miesiące. W grupie paracetamolu 39% chorych wycofało się z badania, w grupie ibuprofenu - 27%, w grupie mniejszej dawki leczenia skojarzonego - 30%, a w grupie większej dawki leczenia skojarzonego - 28%. Wyniki uzyskane w poszczególnych grupach w porównaniu z wartościami wyjściowymi przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2. Leki przeciwbólowe u chorych z przewlekłym bólem kolana w okresie 10 dni i 3 miesięcy 

Punkt końcowy	Paracetamol	Ibuprofen	Leczenie skojarzone w mniejszej dawce	Leczenie skojarzone w większej dawce
po 10 dniach
natężenie bólu WOMAC	-10,1 mm^a	-13,3 mm	-12,8 mm	-15 mm
całkowita ocena czynności stawu WOMAC	-8,9 mm^a	-12 mm	-11,4 mm^a	-13,9 mm
ograniczenie czynności stawu WOMAC	-8,3 mm^a	-10,8 mm	-10,3 mm^a	-13,1 mm
sztywność WOMAC	-10,7 mm^a	-17,3 mm	-16,4 mm	-18,3 mm
odpowiedź na leczenie	45,1%^a	52,6%	51,5%	58%
działania niepożądane związane z przyjmowaniem leku^c	27%	21%^a	29%	31%
spadek stężenia hemoglobiny o >=1 g/dl	7%^a	11%	11%	17,5%
po 3 miesiącach
natężenie bólu WOMAC	-10,8 mm^a	-13,3	-14,7 mm	-15,5 mm
odpowiedź na leczenie	49,1%	52,8%	57,7%	55,5%
leczenie ocenione jako bardzo dobre lub dobre w ogólnej ocenie chorego	45%^a,b	51%	54%	60%
działania niepożądane związane z przyjmowaniem leku^c	45%	42%^a	50%	51%
spadek stężenia hemoglobiny o >=1 g/dl	20%^a	20%^a	24%^a	38%
^a różnica istotna statystycznie dla porównania leczenia skojarzonego w większej dawce vs dany lek ^b różnica istotna statystycznie dla porównania leczenia skojarzonego w mniejszej dawcevs dany lek ^c najczęściej dyspepsja, biegunka, nudności

Wnioski

U osób z przewlekłym bólem kolana leczenie skojarzone większymi dawkami paracetamolu i ibuprofenu, w porównaniu z samym paracetamolem, wiązało się ze zmniejszeniem natężenia bólu po 10 dniach leczenia, większą satysfakcją pacjentów z leczenia, ale też z większym ryzykiem spadku stężenia hemoglobiny Hb o .1 g/dl, natomiast w porównaniu z samym ibuprofenem - z podobnym natężeniem bólu po 10 dniach leczenia, podobną satysfakcją pacjentów z leczenia i większym ryzykiem spadku stężenia hemoglobiny Hb o >=1 g/dl.

Podsumowanie badania  W tym RCT autorzy zadali pytanie, jakie są skutki leczenia skojarzonego ibuprofenem i paracetamolem w porównaniu z monoterapią tymi lekami u osób z przewlekłym bólem kolana. W badaniu wzięło udział 892 chorych, u których 3 × dz. stosowano sam paracetamol (1000 mg), sam ibuprofen (400 mg), mniejszą dawkę leczenia skojarzonego (500 mg/200 mg) lub większą dawkę leczenia skojarzonego (1000 mg/400 mg). Radiologiczne cechy ChZSK stwierdzono u 63% chorych, a ChZSK na podstawie kryteriów ACR rozpoznano u 85% chorych. W grupie większej dawki leczenia skojarzonego stwierdzono, w porównaniu z grupą paracetamolu: po 10 dniach leczenia zmniejszenie natężenia bólu w skali WOMAC i poprawę w pozostałych skalach WOMAC oraz większy odsetek chorych odpowiadających na leczenie, a po 3 miesiącach większą satysfakcję z leczenia oraz większy odsetek chorych ze spadkiem stężenia hemoglobiny o >=1 g/dl. W porównaniu z grupą ibuprofenu stwierdzono: po 10 dniach leczenia podobne natężenie bólu i podobne wyniki w pozostałych skalach WOMAC, podobny odsetek chorych odpowiadających na leczenie, a po 3 miesiącach podobną satysfakcję z leczenia, większe ryzyko działań niepożądanych związanych z przyjmowaniem leku i większy odsetek chorych ze spadkiem stężenia hemoglobiny o >=1 g/dl; w porównaniu z grupą mniejszej dawki leczenia skojarzonego: podobne natężenie bólu i poprawę całkowitej oceny czynności stawu, podobny odsetek chorych odpowiadających na leczenie, a po 3 miesiącach podobną satysfakcję z leczenia i większy odsetek chorych ze spadkiem stężenia hemoglobiny o >=1 g/dl.

KOMENTARZ

prof. dr hab. med. Irena Zimmermann-Górska 
Katedra Reumatologii Wyższej Szkoły Edukacji i Terapii w Poznaniu 

Jedną z głównych przyczyn bólu stawów są zmiany zwyrodnieniowe, a ich najczęstsze umiejscowienie to stawy kolanowe. Ból w tych stawach i ograniczenie ich ruchomości utrudniają poruszanie się i są przyczyną niepełnosprawności.¹ 
Według wytycznych dotyczących leczenia choroby zwyrodnieniowej stawów (także najnowszych, wydanych w 2012 r. przez ACR)² zwalczanie bólu w chorobie zwyrodnieniowej stawu kolanowego (ChZSK) powinno się rozpoczynać od paracetamolu, i w razie niezadowalającego efektu analgetycznego tego leku, przyjmowanego w pełnej zalecanej dawce (do 4 g/d) - stosować NSLPZ. Takie stanowisko jest podyktowane przekonaniem, że paracetamol jest lekiem bezpieczniejszym niż NSLPZ. 
NSLPZ i paracetamol stosowane w monoterapii często nie wystarczają do opanowania dolegliwości bólowych - powstała więc koncepcja, aby podawać je równocześnie.³ Takie postępowanie (ibuprofen + paracetamol) porównano z monoterapią w badaniu klinicznym przedstawionym powyżej. Okazało się, że równoczesne podawanie tych leków, w porównaniu z leczeniem samym ibuprofenem i samym paracetamolem, było nieco skuteczniejsze pod względem działania przeciwbólowego, ale wiązało się z większą utratą krwi (przypuszczalnie utajone krwawienie z przewodu pokarmowego). 

Autorzy badania zwracają uwagę na znaczenie obserwacji podobnej utraty krwi związanej ze stosowaniem paracetamolu w dawce 3 g/d, jak i ze stosowaniem ibuprofenu w dawce 1200 mg/d, oraz na synergizm obu leków w tym niekorzystnym działaniu. Jeśli ta obserwacja i jej znaczenie kliniczne zostaną potwierdzone w innych badaniach, może zaistnieć konieczność zmiany dotychczasowych zaleceń dotyczących leczenia bólu przewlekłego, nie tylko w chorobie zwyrodnieniowej stawów. 

Tymczasem zalecaną metodą zapobiegania powikłaniom ze strony przewodu pokarmowego (w tym krwawieniom) u chorych przyjmujących przewlekle NSLPZ jest stosowanie "osłonowo" inhibitora pompy protonowej (IPP), a także wykonanie testu na obecność H. pylori, zwłaszcza u osób z chorobą wrzodową w wywiadach, i w przypadku dodatniego wyniku - przeprowadzenie leczenia eradykacyjnego. Równoczesne stosowanie IPP razem z NSLPZ (i być może paracetamolem) należy rozważyć u chorych z co najmniej 2 czynnikami ryzyka uszkodzeń błony śluzowej przez NSLPZ spośród następujących: wiek >60 lat, przebyty wrzód trawienny lub krwawienie wrzodowe, inne ciężkie choroby, równoczesne przyjmowanie kilku NSLPZ lub w dużej dawce, leczenie GKS lub antykoagulantami, zakażenie H. pylori. Alternatywą może być stosowanie wybiórczych inhibitorów cyklooksygenazy 2 (koksybów), także w połączeniu z IPP.² 
Ponadto NSLPZ zamiast doustnie można stosować miejscowo (przezskórnie).⁴ U chorych, u których NSLPZ/ paracetamol nie zapewniają zadowalającej kontroli bólu lub są przeciwwskazane bądź nietolerowane, zaleca się stosowanie tramadolu lub dostawowych wstrzyknięć kwasu hialuronowego.²Te ostatnie mają zapobiegać niszczeniu chrząstki stawowej.⁵ Niezwykle ważne jest odciążenie stawów poprzez zmniejszenie masy ciała (u osób z otyłością lub nadwagą)^6-8 oraz odpowiednie używanie laski.⁹Zmniejszenie nasilenia bólu i poprawę ruchomości stawów pozwalają uzyskać metody fizjoterapii.¹⁰ 
Ostatnio zwrócono uwagę na to, że u osób przyjmujących statyny rzadziej występuje ChZSK.¹¹ Nadzieję budzą też nowe spostrzeżenia dotyczące roli substancji wytwarzanych w obrębie poduszeczek tłuszczowych w stawach kolanowych, wykazujących działanie hamujące katabolizm chrząstki,¹² oraz próby uzyskania czynników pozwalających na jej regenerację.¹³

Piśmiennictwo do komentarza

1. O'Reilly S.C., Muir K.R., Doherty M.: Knee pain and disability in the Nottingham community: association with poor health status and psychological distress. Br. J. Rheumatol., 1998; 37: 870-873 
2. Hochberg M.C., Altman R.D., April K.T. i wsp.: American College of Rheumatology 2012 recommendations for the use of nonpharmacologic and pharmacologic therapies in osteoarthritis of the hand, hip, and knee. Arthritis Care & Research, 2012; 64: 465-474 
3. Jordan K.M., Arden N.K., Doherty M. i wsp.: EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann. Rheum. Dis., 2003; 62: 1145-1155 
4. Underwood M., Ashby D., Carnes D. i wsp.: Topical or oral ibuprofen for chronic knee pain in older people: the TOIB Study. BMJ, 2008; 336: 138-142 
5. Wildi L.M., Raynauld J.-P., Martel-Pelletier J. i wsp.: Chondroitin sulphate reduces both cartilage volume loss and bone marrow lesions in knee osteoarthritis patients starting as early as 6 months after initiation of therapy: a randomised, double-blind, placebo-controlled pilot study using MRI. Ann. Rheum. Dis., 2011; 70: 983-989 
6. Anandacoomarasamy A., Leibman S., Smith G. i wsp.: Weight loss in obese people has structure-modifying effects on medial but not on lateral knee articular cartilage. Ann. Rheum. Dis., 2012; 71: 26-32 
7. Bliddal H., Leeds A.R., Stigsgaard L. i wsp.: Weight loss as treatment for knee osteoarthritis symptoms in obese patients: 1-year results from a randomised controlled trial. Ann. Rheum. Dis., 2011; 70: 1798-1803 
8. Wills A.K., Black S., Cooper R. i wsp.: Life course body mass index and risk of knee osteoarthritis at the age of 53 years: evidence from the 1946 British birth cohort study. Ann. Rheum. Dis., 2012; 71: 655-660 
9. Jones A., Silva P.G., Silva A.B. i wsp.: Impact of care use on pain, function, general health and energy expenditure during gait in patients with knee osteoarthritis: a randomised controlled trial. Ann. Rheum. Dis., 2012; 71: 172-179 
10. Hay E.M., Foster N.E., Thomas E. i wsp.: Effectiveness of community physiotherapy and enhanced pharmacy review for knee pain in people aged over 55 presenting to primary care: pragmatic randomised trial. BMJ, 2006; 333: 995-1002 
11. Clockaerts S., Van Osch G.J.V.M., Bastiaansen-Jenniskens Y.M. i wsp.: Statin use is associated with reduced incidence and progression of knee osteoarthritis in the Rotterdam study. Ann. Rheum. Dis., 2012; 71: 642-647 
12. Bastiaansen-Jenniskens Y.M., Clockaerts S., Feijt C. i wsp.: Infrapatellar fat pad of patients with end-stage osteoarthritis inhibits catabolic mediators in cartilage. Ann. Rheum. Dis., 2012; 71: 288-294 
13. Geyer M., Borchardt T., Schreiyäck C. i wsp.: Endogenous regeneration after collagenase-induced knee joint damage in the adult newt Notophthalmus viridescens. Ann. Rheum. Dis., 2 011; 70: 214-220

Skala WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Index of Osteoarthritis) służy do oceny bólu u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów kolanowych lub biodrowych, ale może być również stosowana u pacjentów z innymi schorzeniami narządu ruchu. Skala służy do oceny postępu choroby zwyrodnieniowej oraz skuteczności leczenia przyczynowego i objawowego. Jest to jeden z najczęściej stosowanych kwestionariuszy w ocenie schorzeń narządu ruchu, a jego wypełnienie zajmuje około 12 minut. Pacjent może wypełniać kwestionariusz samodzielnie, oceniając w 24 pytaniach następujące trzy aspekty:

 nasilenie bólu (5 pytań) - podczas chodzenia, wchodzenia po schodach, w nocy, podczas odpoczynku, obciążania stawu

 sztywność zajętych stawów (2 pytania) - sztywność poranna, w ciągu dnia

 funkcjonowanie fizyczne (17 pytań) - czynności codzienne: chodzenie po schodach, wstawanie, pochylanie się, stanie, chodzenie, wsiadanie do samochodu i wysiadanie z samochodu, robienie zakupów, ubieranie i zdejmowanie skarpet, wstawanie z łóżka, leżenie w łóżku, wchodzenie do wanny/wychodzenie z wanny, siedzenie, korzystanie z toalety, ciężkie prace domowe, lekkie prace domowe.

Stopień ciężkości bólu w każdym z elementów kwestionariusza może być oceniany w skali 0-4, stąd maksymalna możliwa do uzyskania liczba punktów wynosi 96: nasilenie bólu 20, sztywność 8, funkcjonowanie fizyczne 68.

Skala wzrokowo-analogowa (VAS - Visual Analogue Scale)

Analogowa, wizualna skala oceny bólu jest wiarygodnym narzędziem umożliwiającym określenie nasilenia bólu. Cyklicznie powtarzane pomiary intensywności bólu za pomocą skali VAS umożliwiają ocenę skuteczności leczenia przeciwbólowego.

Skala ma postać linijki o długości 10 cm. Pacjent wskazuje palcem lub suwakiem nasilenie bólu od 0 - zupełny brak bólu do 10 - najsilniejszy wyobrażalny ból. Stosuje się również zmodyfikowane skale zawierające na skrajnych biegunach rysunki twarzy - uśmiechniętej (brak bólu) i wykrzywionej grymasem bólu (najsilniejszy ból) lub opatrzone dodatkowo słownymi określeniami bólu pod osią graficzną (graficzna skala opisowa).

Aby uzyskać prawidłowe wyniki, należy upewnić się, że chory rozumie, co oznaczają wartości skrajne. Uważa się, że około 10-25% chorych nie jest w stanie wybrać odpowiedniego dla siebie punktu na linii i uważa skalę za nadmiernie skomplikowaną.

---