Narażenie płodu na działanie alkoholu a mózg Magdalena Ślósarska Alkohol i nauka nr 12

Źródło: Alcohol Alert, nr: 50, Grudzień 2000, National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism.
http://www.niaaa.nih.gov

Prawie trzydzieści lat temu naukowcy po raz pierwszy wprowadzili termin "alkoholowy zespół płodowy" (fetal alcohol syndrome - FAS) do opisu wzorca uszkodzeń wrodzonych, stwierdzanych u dzieci kobiet, które piły alkohol podczas ciąży [1, 2]. Obecnie FAS pozostaje najbardziej znaną przyczyną opóźnienia umysłowego, której można zapobiec [3]. Problemy behawioralne i neurologiczne, występujące u jednostek narażonych przed urodzeniem na działanie alkoholu, mogą skutkować zarówno trudnościami z nauką, jak i kłopotami z prawem i utrzymaniem pracy w okresie dojrzewania oraz dorosłości [4]. Mimo wysiłków na rzecz zwiększenia świadomości społecznej ryzyka związanego z narażeniem płodu na działanie alkoholu, coraz większa liczba kobiet pije w czasie ciąży [5]. Niniejszy biuletyn stanowi uaktualnienie danych wcześniej opublikowanych w Alcohol Alert nr 13. Przytaczamy nowe dane na temat rozpowszechnienia i charakteru problemów neurobehawioralnych związanych z piciem alkoholu przez kobiety w okresie ciąży, analizujemy mechanizmy, które mogą leżeć u podstaw uszkodzeń, jakie powstają w rozwijającym się mózgu narażonym na działanie alkoholu, oraz omawiamy wyniki badania dotyczącego prewencji.

Definicje i występowanie
FAS określają cztery kryteria: picie alkoholu przez matkę w okresie ciąży; charakterystyczne deformacje twarzy; opóźnienie wzrostu; uszkodzenie mózgu, czego objawem mogą być trudności intelektualne i problemy behawioralne [3]. Jeśli w następstwie ekspozycji na alkohol w okresie płodowym ujawniają się efekty uszkodzenia mózgu, ale nie występują inne cechy pozwalające rozpoznać FAS, wówczas mówimy o związanym z alkoholem zaburzeniu rozwoju mózgu (alcohol-related neurodevelopmental disorder - ARND).

Dla określenia pełnego zakresu występowania przypadków FAS i ARND badacze stosują metody bierne bądź aktywne. Podejście bierne polega na analizie istniejącej dokumentacji medycznej, opartej na informacjach zebranych i odnotowanych przy narodzinach. Jednakże kryteria rozpoznawania FAS i ARND mogą nie być spełnione w momencie narodzin; cechy typowe dla tych zaburzeń często rozwijają się stopniowo, od wczesnego dzieciństwa po pierwsze lata szkoły podstawowej [6]. Badacze posługujący się metodą aktywną przeprowadzają u wszystkich członków danej populacji testy przesiewowe zawierające określony zestaw kryteriów diagnostycznych dla FAS. Każda z tych strategii badawczych ma swoje ograniczenia, można jednak powiedzieć, że podejście aktywne pozwala lepiej oszacować rozpowszechnienie problemu w danej populacji, w szczególności, gdy badania przesiewowe przeprowadzane są wśród dzieci ze szkół podstawowych [3]. Na przykład, szeroko zakrojone badania ankietowe 992 uczniów klas pierwszych w 12 spośród 13 szkół podstawowych w jednej ze społeczności Republiki Południowej Afryki wykazały, że wskaźnik rozpowszechnienia FAS wśród dzieci między 5. a 9. rokiem życia przekraczał 40 przypadków na 1000 urodzeń [7]. W Stanach Zjednoczonych wstępne wyniki całościowego badania aktywnego w jednym hrabstwie stanu Waszyngton pozwoliły oszacować wskaźnik występowania FAS na 3,1 na 1000 uczniów klas pierwszych [8]. Dla porównania: oceny częstości występowania FAS przeprowadzone za pomocą metody biernej wynoszą od 0,33 do 3 przypadków na 1000 urodzeń [3, 9].

Specyficzne upośledzenia poznawcze i behawioralne
Upośledzenie poznawcze i behawioralne w następstwie narażenia na działanie alkoholu w okresie płodowym wielu badaczy traktowało jako upośledzenie funkcjonowania umysłowego uogólnione. Jednak wyniki ostatnich badań nad FAS i ARND wykazały, że wyraźnemu osłabieniu ulegają tylko niektóre funkcje neurobehawioralne, gdy inne pozostają bez zmian [10-13]. Tak więc prognozy dla osób z rozpoznaniem FAS lub ARND nie są beznadziejne [14, 15]. Poniżej omówimy specyficzne upośledzenia neurobehawioralne, związane z ekspozycją na działanie alkoholu w okresie płodowym.

Uczenie się werbalne
Dzieci, które w okresie płodowym narażone były na działanie alkoholu, ujawniają rozmaite problemy w zakresie opanowania mowy i zapamiętywania [3, 10]. Na przykład Mattson i in. [11] stwierdzili, że dzieci z FAS między 5. a 16. rokiem życia uczyły się mniej słów niż dzieci w tym samym wieku umysłowym bez cech FAS. Jednakże obie badane grupy jednakowo sprawnie odtwarzały wcześniej wyuczone informacje. To odkrycie dowodzi, że u dzieci z FAS problemy z uczeniem się pojawiają się w początkowych stadiach formowania się pamięci (tj. podczas kodowania). U dzieci z FAS raz zakodowana informacja werbalna może być przechowywana i odtwarzana oraz podlega normalnemu zapominaniu [11, 13]. Taki wzorzec pozwala odróżnić klinicystom FAS od zespołu Downa, w którym zdolność uczenia się i odtwarzania wyuczonych informacji są w równym stopniu osłabione.

Uczenie się wzrokowo-przestrzenne
Dzieci kobiet, które w okresie ciąży intensywnie piły alkohol, słabo wykonują zadania wymagające uczenia się relacji przestrzennych między obiektami. W jednym z badań grupa dzieci z FAS i grupa dzieci zdrowych jednakowo sprawnie wykonywały zadanie polegające na przypominaniu sobie zwykłych drobnych przedmiotów używanych w domu oraz w szkole (takich jak łyżka czy zszywacz do papieru); przedmioty te najpierw leżały na stole w zasięgu wzroku, a następnie zostały zabrane [17]. Dzieci z FAS miały jednak większe trudności z ponownym umieszczeniem tych przedmiotów na stole w tym samym, co uprzednio, miejscu i tej samej pozycji [18].

Uwaga
Ponieważ za typowy przejaw FAS uznaje się problemy z koncentracją uwagi [13], zespół ten bywa nieprawidłowo rozpoznawany jako zespół deficytu uwagi z nadruchliwością (attention deficit hyperactivity disorder - ADHD) i nieodpowiednio leczony [18]. Coles i in. [18] stwierdzili, że dzieci z ADHD mają ciągłe trudności ze skupieniem i utrzymaniem uwagi, podczas gdy dzieci z FAS są zdolne do skupienia i utrzymania uwagi, natomiast wykazują trudności z przenoszeniem uwagi z jednego zadania na drugie (tzn. zmianą nastawienia) [18].

Czas reakcji
Różnice indywidualne w zakresie inteligencji po części sprowadzają się do tempa przetwarzania informacji w mózgu. Narażenie na działanie alkoholu w okresie płodowym często powoduje u dzieci w wieku szkolnym wolniejsze i mniej wydajne przetwarzanie informacji [19]. Jacobson i in. [20] stwierdzili podobne problemy u niemowląt w wieku 6 i pół miesiąca. Badacze rejestrowali ruchy oczu dzieci, sprowokowane pojawianiem się, poruszaniem i znikaniem powtarzających się sekwencji kształtów geometrycznych i kolorów na ekranie. U dzieci matek pijących alkohol podczas ciąży stwierdzono wydłużony czas reakcji, co sugerowało powolniejsze i mniej wydajne przetwarzanie informacji [20].

Funkcje wykonawcze
U dzieci z FAS ujawniają się poważne deficyty w zakresie funkcji wykonawczych (tzn. czynności wymagających abstrakcyjnego myślenia, takich jak planowanie czy organizowanie). Na przykład powszechne są wśród nich problemy związane z przenoszeniem uwagi, o czym była już mowa. Dzieci, które w życiu płodowym narażone były na działanie alkoholu, źle wypadają w zadaniach wymagających "przełączania się": gdy np. najpierw prosi się je o wymienianie nazw zwierząt, później rodzajów mebli i następnie znów nazw zwierząt [21]. W zadaniach polegających na rozwiązywaniu problemu mają trudności z porzuceniem wyraźnie nieskutecznych strategii [21, 22], co jest przejawem rodzaju sztywności w zachowaniu, nazywanej perseweracją. Perseweracja i trudności ze zmianą nastawienia wiążą się z rozpraszalnością uwagi i impulsywnością, czynnikami, które przynajmniej teoretycznie mogą mieć udział w problemach z uwagą i uczeniem się [11, 22, 23].

Wpływ na strukturę mózgu
Upośledzenie funkcji poznawczych i zachowania, związane z FAS, odzwierciedla zmiany strukturalne lub funkcjonalne w mózgu [24]. Techniki obrazowania pracującego mózgu, takie jak metoda rezonansu magnetycznego, ujawniają u osób z FAS zmniejszenie ogólnego rozmiaru mózgu i nieproporcjonalnie duże zmniejszenie niektórych jego struktur [24].

Jednym z takich obszarów jest głęboka struktura zwana jądrem podstawy [25, 26]. Uszkodzenie jądra podstawy upośledza u zwierząt pamięć przestrzenną i gotowość do zmiany nastawienia [26, 27], a u ludzi różne procesy poznawcze [28]. Innym powszechnie stwierdzanym faktem jest zmniejszona objętość móżdżku [25, 29] - struktury związanej z zachowaniem równowagi, chodzeniem, koordynacją ruchów i poznaniem [30]. Wreszcie, narażenie płodu na działanie alkoholu jest główną przyczyną upośledzenia rozwoju [30] - lub całkowitego braku - spoidła wielkiego [30, 31], pasma włókien nerwowych stanowiących główne połączenie komunikacyjne między prawą i lewą półkulą mózgu. W przybliżeniu 7% dzieci z FAS jest pozbawionych spoidła wielkiego mózgu - wskaźnik ten jest 20-krotnie wyższy niż w populacji ogólnej [30].

Potencjalne mechanizmy przyczynowe
Mechanizmy, które leżą u podstaw uszkodzeń mózgu płodu spowodowanych działaniem alkoholu bada się u zwierząt doświadczalnych oraz na kulturach komórek nerwowych (tzn. neuronów) [32]. W okresie płodowym komórki embrionalne, z których mają rozwinąć się neurony mózgu, namnażają się i przemieszczają do określonego miejsca w embrionie, gdzie dojrzewają, stając się zróżnicowanymi funkcjonalnie komórkami nerwowymi i ostatecznie tworząc połączenia z innymi komórkami mózgu według z góry ustalonego wzorca. Metabolizmowi alkoholu towarzyszy wzrost wrażliwości komórki na uszkodzenie spowodowane potencjalnie szkodliwymi substancjami, zwanymi wolnymi rodnikami. Uszkodzenie spowodowane wolnymi rodnikami może doprowadzić do śmierci wrażliwej populacji komórek mózgu w krytycznym dla rozwoju okresie, to znaczy w pierwszym trymestrze ciąży [33, 34]. Inne doświadczenia na zwierzętach sugerują, że trzeci trymestr także może być okresem szczególnej wrażliwości komórek na uszkodzenia prowadzące do FAS [35].

Alkohol lub produkty jego rozpadu mogą także wpływać na rozwój mózgu, ponieważ powodują zmiany w procesie wytwarzania lub w oddziaływaniu naturalnych substancji regulujących, które wspomagają prawidłowy wzrost neuronów [32]. Wyniki badań na zwierzętach lub kulturach komórkowych wykazują, że wielu spośród szkodliwych oddziaływań alkoholu na komórki mózgowe można zapobiegać poprzez leczenie mające na celu przywrócenie zaburzonej przez alkohol równowagi substancji regulujących [36, 37]. Obiecujące wyniki uzyskano w doświadczeniach polegających na podawaniu substancji (tzw. przeciwutleniaczy), które chronią komórki nerwowe przed uszkodzeniami spowodowanymi działaniem wolnych rodników [38]. Jest to tylko jeden spośród kilku potencjalnych mechanizmów, które mogą być podłożem urazów płodu, spowodowanych alkoholem. Aby określić, czy takie podejście okaże się zarówno skuteczne, jak i bezpieczne w czasie ciąży, potrzebne są dalsze badania.

Wpływ ilości alkoholu wypijanego przez matkę
Nie wiadomo, jaka minimalna ilość alkoholu już wywołuje niekorzystne dla płodu skutki [22]. U dzieci, których matki w czasie ciąży piły mniej niż około pięciu porcji przy jednej okazji raz na tydzień, zazwyczaj nie występują deficyty znaczące klinicznie [39]. Jednak kobiety w ciąży znacznie różnią się wrażliwością na dany poziom alkoholu, być może w zależności od czynników genetycznych, stanu odżywienia, czynników środowiskowych, współwystępujących chorób i wieku matki [40]. Gdyby kobiety ciężarne nie piły alkoholu, programy zapobiegania FAS i ARND (Prospects for Prevention FAS and ARND) byłyby niepotrzebne, dlatego prace badawcze dotyczące profilaktyki w tym zakresie koncentrują się obecnie na sposobach wykrywania i leczenia kobiet, które piją w czasie ciąży. Obiecujący jako narzędzie przesiewowe do rozpoznawania picia ryzykownego przez kobiety ciężarne [42] wydaje się na przykład TWEAK [41] - krótki kwestionariusz do oceny problemów alkoholowych u kobiet.

Po takim badaniu kobiety w ciąży, które spożywają alkohol, ale nie piją "problemowo", mogą ograniczyć picie bez leczenia [43]. Stwierdza się ogólny spadek poziomu picia u ciężarnych po krótkiej interwencji, która może być przeprowadzona przez lekarza pierwszego kontaktu [43]. Treścią spotkania bywa rozmowa na temat ryzyka picia przez matkę i sugestie dotyczące alternatyw dla picia alkoholu. Kobieta w ciąży, która pije dużo alkoholu, może odnieść korzyści z godzinnej rozmowy motywacyjnej, dotyczącej zdrowia nienarodzonego dziecka [44]. Kobieta uzależniona od alkoholu wymaga intensywnego leczenia choroby alkoholowej [44].

Narażenie płodu na działanie alkoholu a mózg - komentarz dyrektora NIAAA dr. med. Enocha Gordisa
Od wydania w 1991 roku numeru Alcohol Alert poświęconego FAS, tempo badań dotyczących wpływu alkoholu na płód znacznie wzrosło. Największych postępów dokonano w dziedzinie badań mających na celu wyjaśnienie podstawowych mechanizmów powodujących uszkodzenia neurobiologiczne u płodu narażonego na działanie alkoholu oraz w zakresie nowych sposobów leczenia służących zapobieganiu takim uszkodzeniom. Coraz lepiej rozumiemy także długotrwałe zmagania związane z procesami poznawczymi i zdrowiem fizycznym, będące udziałem dzieci w łonie matki narażonych na działanie alkoholu. Dlatego klinicyści i naukowcy badający zachowanie poszukują sposobów wczesnego rozpoznawanie takich dzieci i pomagania im.

Mimo coraz większej wiedzy, wciąż nie potrafimy określić, czy istnieje "bezpieczna" ilość alkoholu, którą może wypić kobieta w ciąży bez ryzyka uszkodzenia swego nienarodzonego jeszcze dziecka. Dopóki taka bezpieczna ilość (jeśli w ogóle istnieje) nie zostanie określona, jedyna odpowiedzialna rada, jakiej możemy udzielić kobiecie, która chce zajść w ciążę, i tej, która już jest w ciąży, powinna dotyczyć całkowitego unikania alkoholu. Niestety, duża liczba kobiet pije alkohol także w okresie ciąży. Wiele spośród nich naraża się na wysokie ryzyko urodzenia dziecka z FAS i inne podobne problemy. Dlatego poszukiwanie nowych sposobów dotarcia do populacji obarczonej ryzykiem i wywierania wpływu na zmianę zachowań pozostaje wyzwaniem dla badaczy problemów alkoholowych.

Tłumaczenie: Magdalena Ślósarska

Bibliografia
[1] Lemoine, P.; Harousseau, H.; Borteyru, J.P.; and Menuet, J.C. Les enfants de parents alcooliques: Anomalies observées a propos de 127 cas. Ouest Med 21:476-482, 1968. [2] Jones, K.L., and Smith, D.W. Recognition of the fetal alcohol syndrome in early infancy. Lancet 2:999-1001, 1973. [3] Stratton, K.; Howe, C.; and Battaglia, F., eds. Fetal Alcohol Syndrome: Diagnosis, Epidemiology, Prevention, and Treatment. Washington, D.C.: National Academy Press, 1996. [4] Thomas, S.E.; Kelly, S.J.; Mattson, S.N.; and Riley, E.P. Comparison of social abilities of children with fetal alcohol syndrome to those of children with similar IQ scores and normal controls. Alcohol Clin Exp Res 22(2):528-533, 1998. [5] Ebrahim, S.H.; Diekman, S.T.; Floyd, R.L.; and Decoufle, P. Comparison of binge drinking among pregnant and nonpregnant women, United States, 1991-1995. Am J Obstet Gynecol 180(1, Part 1):1-7, 1999. [6] Aase, J.M. Clinical recognition of FAS: Difficulties of detection and diagnosis. Alcohol Health Res World 18(1):5-9, 1994. [7] May, P.A.; Brooke, L.; Gossage, J.P.; et al. Epidemiology of fetal alcohol syndrome in a South African community in the Western Cape Province. Am J Pub Health 90(12):1905-1912, 2000. [8] Clarren, S.K.; Randels, S.P.; Sanderson, M.; and Fineman, R.M. Screening for fetal alcohol syndrome in primary schools: A feasibility study. Teratology 63(1):3-10, 2001. [9] Abel, E.L., and Sokol, R.J. A revised conservative estimate of the incidence of FAS and its economic impact. Alcoholism: Clin Exp Res 15(3):514-524, 1991. [10] Janzen, L.A.; Nanson, J.L.; and Block, G.W. Neuropsychological evaluation of preschoolers with fetal alcohol syndrome. Neurotoxicol Teratology 17(3):273-279, 1995. [11] Mattson, S.N.; Riley, E.P.; Delis, D.C.; Stern, C.; and Jones, K.L. Verbal learning and memory in children with fetal alcohol syndrome. Alcohol Clin Exp Res 20[5):810-816, 1996a. [12] Olson, H.C.; Feldman, J.J.; Streissguth, A.P.; Sampson, P.D.; and Bookstein, F.L. Neuropsychological deficits in adolescents with fetal alcohol syndrome: Clinical findings. Alcohol Clin Exp Res 22(9):1998-2012, 1998. [13] Mattson, S.N., and Riley, E.P. A review of the neurobehavioral deficits in children with fetal alcohol syndrome or prenatal exposure to alcohol. Alcohol Clin Exp Res 22(2):279-294, 1998. [14] Mattson, S.N.; Riley, E.P.; Gramling, L.; et al. Neuropsychological comparisons of alcohol-exposed children with or without physical features of fetal alcohol syndrome. Neuropsychology 12(1):146-153, 1998. [15] Ernhart, C.B.; Greene, T.; Sokol, R.J.; et al. Neonatal diagnosis of fetal alcohol syndrome: Not necessarily a hopeless prognosis. Alcohol Clin Exp Res 19(6):1550-1557, 1995. [16] Mattson, S.N.; Goodman, A.M.; Caine, C.; Delis, D.C.; and Riley, E.P. Executive functioning in children with heavy prenatal alcohol exposure. Alcohol Clin Exp Res 23(11):1808-1815, 1999. [17] Uecker, A., and Nadel, L. Spatial locations gone awry: Object and spatial memory deficits in children with fetal alcohol syndrome. Neuropsychologia 34(3]:209-223, 1996. [18] Coles, C.D.; v Platzman, K.A.; Raskind-Hood, C.L.; et al. A comparison of children affected by prenatal alcohol exposure and attention deficit, hyperactivity disorder. Alcohol Clin Exp Res 21(1):150-161, 1997. [19] Streissguth, A.P.; Barr, H.M.; Sampson, P.D.; et al. Attention, distraction, and reaction time at age 7 years and prenatal alcohol exposure. Neurobehav Toxicol Teratology 8(16):717-725, 1986. [20] Jacobson, S.W.; Jacobson, J.L.; and Sokol, R.J. Effects of fetal alcohol exposure on infant reaction time. Alcohol Clin Exp Res 18(5):1125-1132, 1994. [21] Kodituwakku, P.W.; Handmaker, N.S.; Cutler, S.K.; Weathersby, E.K.; and Handmaker, S.D. Specific impairments in self-regulation in children exposed to alcohol prenatally. Alcohol Clin Exp Res 19(6):1558-1564, 1995. [22] Roebuck, T.M.; Mattson, S.N.; and Riley, E.P. Behavioral and psychosocial profiles of alcohol-exposed children. Alcohol Clin Exp Res 23(6):1070-1076, 1999. [23] Hunt, E.; Streissguth, A.P.; Kerr, B.; and Olson, H.C. Mothers' alcohol consumption during pregnancy: Effects on spatial-visual reasoning in 14-year-old children. Psychol Science 6(6):339-342, 1995. [24] Roebuck, T.M.; Mattson, S.N.; and Riley, E.P. A review of the neuroanatomical findings in children with fetal alcohol syndrome or prenatal exposure to alcohol. Alcohol Clin Exp Res 22(2):339-344, 1998. [25] Mattson, S.N.; Riley, E.P.; Jernigan, T.L.; et al. A decrease in the size of the basal ganglia following prenatal alcohol exposure: A preliminary report. Neurotoxicol Teratology 16(3):283-289, 1994. [26] Mattson, S.N.; Riley, E.P.; Sowell, E.R.; et al. A decrease in the size of the basal ganglia in children with fetal alcohol syndrome. Alcohol Clin Exp Res 20(6):1088-1093, 1996b. [27] Mattson, S.N. , and Riley, E.P. Implicit and explicit memory functioning in children with heavy prenatal alcohol exposure. J Int Neuropsychol Soc 5(5):462-471, 1999. [28] Bannister, R. Brain and Bannister's Clinical Neurology. 7th ed. New York: Oxford University Press, 1992. [29] Sowell, E.R.; Jernigan, T.L.; Mattson, S.N.; et al. Abnormal development of the cerebellar vermis in children prenatally exposed to alcohol: Size reduction in lobules I-V. Alcohol Clin Exp Res 20(1):31-34, 1996. [30] Riley, E.P.; Mattson, S.N.; Sowell, E.R.; et al. Abnormalities of the corpus callosum in children prenatally exposed to alcohol. Alcohol Clin Exp Res 19(5):1198-1202, 1995. [31] Swayze, II, V.W.; Johnson, V.P.; Hanson, J.W.; et al. Magnetic resonance imaging of brain anomalies in fetal alcohol syndrome. Pediatrics 99(2):232-240, 1997. [32] Michaelis, E.K., and Michaelis, M.L. Cellular and molecular bases of alcohol's teratogenic effects. Alcohol Health Res World 18(1):17-21, 1994. [33] Cartwright, M.M., and Smith, S.M. Increased cell death and reduced neural crest cell numbers in ethanol-exposed embryos: Partial basis for the fetal alcohol syndrome. Alcohol Clin Exp Res 19(2):378-386, 1995. [34] Chen, S., and Sulik, K.K. Free radicals and ethanol-induced cytotoxicity in neural crest cells. Alcohol Clin Exp Res 20(6):1071-1076, 1996. [35] Maier, S.E.; Chen, W.-J.A.; and West, J.R. The effects of timing and duration of alcohol exposure on development of the fetal brain. In: Abel, E.L., ed. Fetal Alcohol Syndrome: From Mechanism to Prevention. Boca Raton, Florida: CRC Press, 1996. pp. 27-50. [36] Luo, J.; West, J.R.; and Pantazis, N.J. Nerve growth factor and basic fibroblast growth factor protect rat cerebellar granule cells in culture against ethanol-induced cell death. Alcohol Clin Exp Res 21(6):1108-1120, 1997. [37] Tajuddin, N.F., and Druse, M.J. In utero ethanol exposure decreased the density of serotonin neurons: Maternal ipsapirone treatment exerted a protective effect. Del Brain Res 117(1):91-97, 1999. [38] Heaton, M.B.; Mitchell, J.J.; and Paiva, M. Amelioration of ethanol-induced neurotoxicity in the neonatal rat central nervous system by antioxidant therapy. Alcohol Clin Exp Res 24(4):512-518, 2000. [39] Jacobson, J.L., and Jacobson, S.W. Drinking moderately and pregnancy: Effects on child development. Alcohol Res Health 23(1):25-30, 1999. [40] Abel, E.L., and Hannigan, J.H. Maternal risk factors in fetal alcohol syndrome: Provocative and permissive influences. Neurotoxicol Teratology 17(4):445-462, 1995. [41] Russell, M. New assessment tools for risk drinking during pregnancy: T-ACE, TWEAK, and others. Alcohol Health Res World 18(1):55-61, 1994. [42] Chang, G.; Wilkins-Haug, L.; Berman, S.; and Goetz, M.A. The TWEAK: Application in a prenatal setting. J Stud Alcohol 60(3):306-309, 1999a. [43] Chang, G.; Wilkins-Haug, L.; Berman, S.; and Goetz, M.A. Brief intervention for alcohol use in pregnancy: A randomized trial. Addict 94(10):1499-1508, 1999b. [44] Handmaker, N.S.; Miller, W.R.; and Manicke, M. Findings of a pilot study of motivational interviewing with pregnant drinkers. J Stud Alcohol 60(2):285-287, 1999.