Od hematologii do reumatologii - wspólne doświadczenia w terapii

From hematology to rheumatology - common therapeutic experience

Dr med. Bożena Kowalewska, lek. med. Marek Zawadzki
Zakład Reumatologii AM we Wrocławiu
Kierownik: prof. dr hab. med. Jacek Szechiński

Niektóre jednostki chorobowe leczone w oddziale reumatologicznym mogą w okresie początkowym swego przebiegu przypominać schorzenia hematologiczne przez:

• podobne zmiany narządowe

• podobne odchylenia w badaniach laboratoryjnych

Zmiany narządowe typowe dla schorzeń układu krwiotwórczego i limforetikularnego obserwuje się w układowych chorobach tkanki łącznej (uchtł). Do takich zmian należy limfadenopatia i splenomegalia.

Limfadenopatia często występuje w toczniu rumieniowatym układowym (tru), może towarzyszyć zespołowi Felty'ego, chorobie Stilla czy reumatoidalnemu zapaleniu stawów (rzs).

U chorych z rzs powiększenie węzłów chłonnych obserwuje się u około 25-50% przypadków. Zmienione są zazwyczaj węzły chłonne znajdujące się w okolicy stawów zajętych procesem chorobowym, częściej występuje u chorych z dodatnim czynnikiem reumatoidalnym (RF).

Uważa się, że limfadenopatia w układowych chorobach tkanki łącznej spowodowana jest stymulującym działaniem prozapalnej interleukiny 6, która powoduje rozplem ośrodków rozmnażania w węzłach chłonnych poprzez przyśpieszone dojrzewanie limfocytów B.

Uogólnione powiększenie węzłów chłonnych może zwiastować rozwój chłoniaka, zwłaszcza gdy dołączą się objawy ogólne, takie jak gorączka, spadek masy ciała, osłabienie czy nocne poty (1,2).

Ryzyko zachorowania na chłoniaki złośliwe wzrasta około 3-krotnie w rzs, 6-krotnie w chorobie Stilla i aż 44-krotnie w zespole Sjögrena.

Splenomegalia może występować u około 5-10% chorych z rzs. W młodzieńczym przewlekłym zapaleniu stawów stwierdza się ją w około 20% przypadków, w zespole Felty'ego jest jednym z głównych objawów chorobowych poza leukopenią i zapaleniem stawów. W chorobie Stilla splenomegalia i limfadenopatia należą do tzw. mniejszych kryteriów diagnostycznych ustalonych przez Yamaguchi i wsp (3).

Odchylenia w badaniach laboratoryjnych sugerujące schorzenia hematologiczne

Niedokrwistości

Niedokrwistości towarzyszące układowym chorobom tkanki łącznej to:

• niedokrwistość chorób przewlekłych (ACD, anaemia of chronic disease) jest najczęstszą postacią niedokrwistości w tru, często towarzyszy rzs. Polega na zwiększonym magazynowaniu żelaza w układzie siateczkowo-śródbłonkowym i zmniejszonym jego stężeniu w surowicy krwi.
  Uważa się, że ACD spowodowana jest hamującym wpływem TNF-alfa i IL-1 poprzez interferon gamma na erytropoezę. Cytokiny te powodują zmniejszenie liczby CFU-E (komórek macierzystych szpiku linii erytroblastycznej), hamują dalsze dojrzewanie komórek tej linii oraz osłabiają aktywność erytropoetyny (2,4).
  Głównym problemem diagnostycznym anemii ACD jest różnicowanie jej z niedokrwistością z niedoboru żelaza (2,5).

• niedokrwistość autoimmunohemolityczna (AIHA, autoimmunohaemolytic anaemia) najczęściej towarzyszy tru, występuje u około 10-13% chorych z toczniem układowym. Spowodowana jest obecnością przeciwciał przeciw krwinkom czerwonym, najczęściej z klasy IgG typu ciepłego.
  U około 10% przypadków AIHA poprzedza, nawet o kilka lat, wystąpienie pełnoobjawowego tocznia układowego. Dlatego w diagnozowaniu AIHA wskazane jest rutynowo oznaczanie przeciwciał przeciwjądrowych (ANA) (6).

• niedokrwistość spowodowana przewlekłym krwawieniem w związku z zażywaniem niesterydowych leków przeciwzapalnych (NLPZ).W wyniku krwawień następuje utrata żelaza, dlatego obraz kliniczny i hematologiczny tej niedokrwistości odpowiadają niedokrwistości z niedoboru żelaza.

• niedokrwistość w przebiegu niewydolności nerek, głównie na tle amyloidozy wtórnej w przebiegu rzs. Spowodowana jest zmniejszonym wytwarzaniem erytropoetyny (Epo), co powoduje zahamowanie erytopoezy z hipoplazją układu czerwonokrwinkowego. Inną przyczyną niedokrwistości w chorobach nerek jest skrócenie czasu przeżycia krwinek czerwonych z następową hemolizą wywołane przez różne toksyny mocznicowe (2).

• niedokrwistość aplastyczna rzadko występuje w układowych chorobach tkanki łącznej, najczęściej towarzyszy im aplazja czystoczerwonokrwinkowa (PRA, pure red cell aplasia) (7).

Zmiany w układzie białokrwinkowym

• leukopenia - często występuje w układowych chorobach tkanki łącznej, w toczniu układowym obserwuje się ją u około 50% chorych. Leukopenia jest jednym z 11 głównych kryteriów diagnostycznych tru. W zespole Felty'ego leukopenia jest jednym z 3 głównych objawów chorobowych. W rzs leukopenię stwierdza się czasami po długotrwałym leczeniu NLPZ

• zwiększona leukocytoza występuje przede wszystkim w chorobie Stilla dorosłych, należy do głównych kryteriów rozpoznania tej choroby (leukocytoza >10000 /mm³, > 80% neutrofilii). Może występować też w młodzieńczym przewlekłym zapaleniu stawów u chorych leczonych glikokortykosteroidami

• zwiększona liczba eozynofilów może towarzyszyć eozynofilowemu zapaleniu powięzi, guzkowemu zapaleniu tętnic, zespołowi Churga-Strauss; eozynofilia może też występować u chorych leczonych solami złota.

Zaburzenia hemostazy

Zaburzenia hemostazy mogą być związane z nieprawidłową liczbą płytek lub z wadliwym stanem osoczowych czynników krzepnięcia, w następstwie którego dochodzi do zaburzeń zatorowo-zakrzepowych.

Zwiększona liczba płytek (nadpłytkowość) najczęściej występuje w rzs i ma charakter wtórny, gdyż towarzyszy przewlekłej chorobie zapalnej. Liczba płytek nie przekracza zazwyczaj 600 x 109/l i wzrasta wraz z nasileniem procesu chorobowego. Z tego względu nadpłytkowość w rzs może być wskaźnikiem aktywności choroby.

Zmniejszona liczba płytek (małopłytkowość) stwierdzana jest najczęściej w tru, występuje u około 10-25% tych chorych. Uważa się, że u około 10% chorych wyprzedza nawet o 10 lat rozpoznanie pełnoobjawowego tocznia.

Małopłytkowość w układowych chorobach tkanki łącznej spowodowana jest obecnością przeciwciał przeciwpłytkowych z klasy IgG, kompleksów immunologicznych wiążących się z płytkowym receptorem Fc i obecnością przeciwciał antyfosfolipidowych reagujących z fosfolipidami błony komórkowej płytek (2,6).

Zaburzenia zakrzepowo-zatorowe najczęściej stwierdza się w tru w wyniku powstania wtórnego zespołu antyfosfolipidowego (SAPS). W przebiegu tego zespołu powstają przeciwciała antyfosfolipidowe (aPL), które hamują białko C i S (inhibitory krzepnięcia). W wyniku zmian zapalnych naczyń dochodzi do aktywacji komórek śródbłonka z następową aktywacją płytek krwi i uruchomieniem kaskady krzepnięcia osoczowego. Obserwuje się też zwiększenie ekspresji czynnika tkankowego VII (2).

Inne

Hipergammaglobulinemia poliklonalna występuje w wielu układowych chorobach tkanki łącznej, m.in. w rzs, tru, zespole Sjögrena czy twardzinie układowej, podczas gdy hipergammaglobulinemię monoklonalną można obserwować w amyloidozie towarzyszącej najczęściej rzs.

Niektóre układowe choroby tkanki łącznej sprawiają duże trudności diagnostyczne i bardzo często leczone są w początkowym okresie na oddziałach hematologicznych. Do takich schorzeń należy choroba Stilla, zespół Felty'ego, rzekomy zespół Felty'ego, toczeń układowy czy sporadycznie inne.

Choroba Stilla dorosłych (Adult onset Still's disease, AOSD) przebiega często z wysoką leukocytozą (powyżej 10000/mm³ z neutrofilią > 80%), z wysoką gorączką, powiększeniem wątroby i śledziony, a niekiedy też z uogólnionym powiększeniem węzłów chłonnych. Objawy te mogą przypominać początek choroby rozrostowej układu krwiotwórczego bądź limforetikularnego, dlatego też wymagają często bardzo dokładnej diagnostyki różnicowej.

Występują bóle stawów, zwłaszcza nadgarstkowych, rzadziej stawów międzypaliczkowych bliższych czy dużych stawów kolanowych, biodrowych.

Charakterystyczne są też zmiany skórne w postaci plamistych zmian o zabarwieniu łososiowym najczęściej umiejscowionych na tułowiu i kończynach. Powiększenie wątroby może przebiegać ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych. W zawansowanych przypadkach stwierdza się wysięk do jam opłucnowych czy do worka osierdziowego.

Z odchyleń laboratoryjnych, poza zwiększoną leukocytozą, stwierdza się znacznie przyśpieszony odczyn opadania OB, podwyższoną wartość białka C-reaktywnego-CRP, wysoki poziom dehydrogenazy mleczanowej LDH, bardzo wysoki poziom ferrytyny często przekraczający wartość 12000 ng/ml. Obecnie uważa się, że wartość ferrytyny może być istotna w różnicowaniu tej trudnej jednostki chorobowej (3,8).

Zespół Felty'ego rozpoznaje się zazwyczaj u 1% chorych z seropozytywnym rzs po wielu latach trwania choroby. Pojawia się leukopenia i splenomegalia, a czasami też anemia i małopłytkowość. W badaniach dodatkowych stwierdza się obecność przeciwciał przeciwjądrowych (ANA), które wcześniej były nieobecne oraz antygen zgodności tkankowej HLA -DR 4.

U chorych z zespołem Felty'ego 12-krotnie wzrasta ryzyko zachorowania na złośliwego chłoniaka nieziarniczego, zwłaszcza gdy rzs trwa dłużej niż 6 lat.

Mechanizm powstawania neutropenii w zespole Felty'ego związany jest nie tylko ze zmniejszeniem granulopoezy w szpiku kostnym, ale też ze zwiększonym niszczeniem komórek na obwodzie. Nie wynika to wyłącznie z hipersplenizmu, gdyż wykazano, że usunięcie śledziony nie zawsze powoduje wzrost liczby leukocytów.

Obniżenie liczby leukocytów poniżej 1000/mm³ sprzyja rozwojowi infekcji bakteryjnych, które są najczęstszą przyczyną śmierci w tym zespole (2,9).

Rzekomy zespół Felty'ego, zwany też zespołem LGL, to jednostka chorobowa związana z proliferacją dużych ziarnistych limfocytów (LGL, large granulare lymphocyte), towarzyszącą neutropenią, aplazją układu czerwonokrwinkowego i reumatoidalnym zapaleniem stawów.

Blisko 1/3 pacjentów z LGL ma objawy rzs i spełnia kryteria zespołu Felty'ego (splenomegalia, leukopenia). Ponieważ jednak cechy kliniczne i laboratoryjne zespołu LGL nie są identyczne z występującymi w klasycznym zespole Felty'ego, chorobę tę określa się jako rzekomy zespół Felty'ego (10).

Leczenie

W leczeniu wielu układowych schorzeń tkanki łącznej stosuje się leki wykorzystywane wcześniej w hematologii. Należą do nich metotreksat, azatiopryna, cyklosporyna, cyklofosfamid oraz glikokortykosteroidy. Ponieważ mają silne i szybkie działanie przeciwzapalne, stosowane są w celu osiągnięcia szybkiej poprawy klinicznej, zanim zaczną działać inne leki podawane równocześnie z nimi.

Korzystne działanie glikokortykosteroidów w reumatologii wynika z ich hamującego działania na kaskadę procesu zapalnego. Zmniejszają one migrację i gromadzenie się neutrofilów w ognisku zapalnym, hamują uwalnianie enzymów proteolitycznych i prozapalnych cytokin, takich jak IL-1, IL-6, TNF-α. Powodują też obniżenie syntezy kwasu arachidonowego, a przez to mają wpływ na powstawanie prostaglandyn i leukotrienów. Mają też bezpośredni wpływ na limfocyty, hamując czynność limfocytów T i zmniejszając ich liczbę w układzie krążenia. Podawanie tych leków w dużych dawkach dożylnych powoduje wysycenie wszystkich receptorów glikokortykosteroidowych i wystąpienie dodatkowego działania terapeutycznego dzięki inkorporacji ich cząsteczek do błon komórkowych. Podaje się je ogólnie lub miejscowo. Najczęściej jest to prednizon, prednizolon i metyloprednizolon (11).

W zaostrzeniach przebiegu układowych chorób tkanki łącznej często stosuje się formę tzw. pulsów steroidowych, tzn. podaje się we wlewie dożylnym przez 1-3 dni preparat Solu-Medrol (metyloprednizolon).

Istnieją także formy do stosowania dostawowego o przedłużonym działaniu oraz postacie do użytku zewnętrznego (kremy, maści, spraye). Dostawowo podaje się je przy zajęciu dużych stawów nie częściej niż 2-3 razy w roku do tego samego stawu.

Przyjmowanie glikokortykosteroidów powoduje stan polekowej niedoczynności kory nadnerczy. Ujawnia się ona po ich odstawieniu i objawia się m.in. osłabieniem, spadkiem tolerancji wysiłku, biegunką, odwodnieniem.

Niestety substancje te mają wiele działań ubocznych, do których należą m.in. osteoporoza, przyrost masy ciała, zaburzenia elektrolitowe, metaboliczne, zapalenia i nadżerki lub owrzodzenia błony śluzowej żołądka, wzrost zapadalności na infekcje, nadciśnienie tętnicze, zaćma (12,13).

Od początku przyjmowania sterydów należy prowadzić profilaktykę osteoporozy przez podawanie wapnia i witaminy D₃.

Innym szeroko stosowanym w reumatologii lekiem jest cyklofosfamid, cytostatyk należący do grupy leków alkilujących. W hematologii wykorzystywany jest w terapii białaczek szpikowych i limfatycznych, chłoniaków ziarniczych i nieziarniczych, szpiczaka plazmocytowego, makroglobulinemii Waldenstroma. W reumatologii znajduje zastosowanie w leczeniu chorób zapalnych naczyń, w reumatoidalnym zapaleniu stawów, w agresywnej postaci przebiegającej z zapaleniem naczyń, w leczeniu postaci nerkowej tocznia układowego i w innych opornych jednostkach autoimmunologicznych. Zaburza syntezę DNA i dlatego jest aktywny wobec krwinek białych, komórek okładzinowych przewodu pokarmowego, włosów. Może być stosowany w leczeniu przerywanym (wlewy dożylne) lub doustnie. Może wywołać nudności, wymioty, spadek leukocytów, płytek krwi, krwotoczne zapalenie pęcherza, zmniejszenie odporności, nowotwory, niepłodność (12,13).

W leczeniu nowotworów krwi (głównie ostrej białaczki limfoblastycznej), a obecnie reumatoidalnego i łuszczycowego zapalenia stawów stosuje się metotreksat. Jest on lekiem z grupy antymetabolitów, działającym głównie w fazie S cyklu komórkowego, hamuje syntezę DNA.

Jego działanie w reumatologii sprowadza się do hamowania produkcji i uwalniania interleukiny 1, obniża stężenie interleukiny 6 we krwi osób leczonych. W sposób pośredni, zmniejszając stężenie IL-1, zmniejsza produkcję metaloproteaz w fibroblastach. Zmniejsza też syntezę nadtlenków przez granulocyty i ekspresję białek adhezyjnych na tych komórkach. Hamuje także proliferację limfocytów. W chorobach reumatycznych stosuje się go w sposób przerywany raz w tygodniu w dawkach najczęściej od 7,5 mg nawet do 25 mg. Do działań ubocznych należą nudności, zaburzenia żołądkowe, upośledzenie czynności płuc, wątroby, szpiku, spadek odporności. Podawanie kwasu foliowego często zapobiega objawom ubocznym (12,13,14,15,16).

Azatiopryna również ma swoje zastosowanie w reumatologii. Jest ona cytostatykiem z grupy antymetabolitów, pochodną 6-merkaptopuryny. Działa przez utrudnienie syntezy DNA. Głównie wpływa na wzrost niektórych białych komórek krwi- limfocytów.

Podawana jest doustnie, a przy braku tolerancji pozajelitowo. Stosowana jest głównie w toczniu układowym, reumatoidalnym zapaleniu stawów, zapaleniu skórno-mięśniowym, zapaleniu wielomięśniowym.

Początkowo stosuje się 1-3mg/kg m.c. na dobę. W leczeniu podtrzymującym dawkę należy zmniejszyć do najmniejszej skutecznej. Jeśli po 3 miesiącach brak wyraźnej poprawy, należy rozważyć odstawienie leku.

Lek powoduje wiele działań niepożądanych, takich jak zaburzenia żołądkowo-jelitowe (owrzodzenia jamy ustnej, nudności, wymioty, biegunki, bóle w nadbrzuszu), uszkodzenie wątroby, niedokrwistość, leukopenię, małopłytkowość, spadek odporności, hipotonię. Długotrwałe stosowanie azatiopryny może zwiększać ryzyko nowotworów złośliwych (12,13).

Cyklosporyna - antybiotyk polipeptydowy, początkowo stosowana w zapobieganiu odrzucania przeszczepu, została wprowadzona dość póżno do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów. Wykazano, że poprzez blokowanie w cytoplazmie komórek białek transkrypcyjnych, niezbędnych do transkrypcji niektórych genów, hamuje syntezę cytokin o kluczowym znaczeniu dla indukcji procesu zapalnego. Hamowana jest w szczególności produkcja IL-2 oraz receptora dla tej inerleukiny.

Objawy uboczne przy jej stosowaniu to najczęściej: upośledzenie czynności nerek (zwłóknienie śródmiąższowe), wątroby, nadciśnienie tętnicze, uczucie pieczenia stóp i dłoni, wymioty, nudności, przerost dziąseł, drżenia mięśni, nadmierne owłosienie, spadek odporności, hiperurykemia, hiperkalemia, miopatia.

W reumatoidalnym zapaleniu stawów zwykle stosuje się 3 mg/kg m.c. na dobę przez 6 tygodni. Dawkę można stopniowo zwiększać maksymalnie do 5 mg/kg m.c. i kontynuować przez 12 tygodni. W leczeniu podtrzymującym należy stopniowo zmniejszać dawkę do najmniejszej skutecznej (11,12,17).

W leczeniu cytopenii zarówno w hematologii, jak i w reumatologii stosuje się czynniki stymulujące rozrost kolonii granulocytów w szpiku oraz dożylne wlewy dużych dawek immunoglobulin.

Immunoglobuliny są przeciwciałami uzyskanymi z ludzkiego osocza. Ponad 90% białek znajdujących się w preparacie stanowią immunoglobuliny klasy IgG, ponadto znajdują się śladowe ilości IgM i IgA. Stosowane są substytucyjnie w celu dostarczenia choremu brakujących przeciwciał lub w chorobach autoimmunologicznych ze względu na ich obserwowane działanie immunoregulujące. Mają zastosowanie w leczeniu ostrej plamicy małopłytkowej w przebiegu tocznia czy zespołu antyfosfolipidowego. Mogą być również podawane chorym z przewlekłą postacią małopłytkowości, jeśli konieczne jest szybkie zwiększenie liczby płytek krwi. Korzystny wpływ na przebieg choroby obserwowano u dzieci z zespołem Kawasaki, a także w innych chorobach autoimmunologicznych. W ostrej małopłytkowości podaje się około 400 mg/kg masy ciała przez 2-5 dni. Objawami ubocznymi najczęściej obserwowanymi są nudności, bóle głowy i wymioty związane z aseptycznym podrażnieniem opon mózgowych (ustępujące spontanicznie do 24 godzin po infuzji), reakcje anafilaktyczne, dolegliwości kostno-stawowe, ból w klatce piersiowej i w okolicy lędźwiowej, tachykardia, wzrost lub spadek ciśnienia tętniczego (11).

Czynniki stymulujące rozrost kolonii granulocytów (G-CSF) znalazły zastosowanie w leczeniu neutropenii towarzyszących zespołowi Felty'ego, w leukopenii spowodowanej przewlekłym stosowaniem metotreksatu w rzs, w leukopenii po zatruciu kolchicyną czy towarzyszącej toczniowi układowemu. G-CSF stosuje się zwykle w dawce 3 µg/kg/dzień dwa do trzech razy w tygodniu wraz z glikokortykosteroidami podawanymi w dawce 20-30 mg prednizolonu na początku stosowania czynników wzrostu.

Największą grupę chorych leczonych czynnikami wzrostu stanowią pacjenci z zespołem Felty'ego i nawracającymi infekcjami. U wszystkich obserwowano wzrost liczby leukocytów, u części tylko przejściowy, gdyż leczenie przerywano z uwagi na objawy niepożądane w postaci nudności, złego samopoczucia, wysypki skórnej czy nasilenia dolegliwości stawowych. U niektórych chorych prowadzono leczenie długoterminowe (do 3,5 roku) i obserwowano podwyższenie liczby leukocytów, zmniejszenie zapadalności na groźne infekcje bez nasilenia zmian stawowych (18).

Ponieważ w hematologii wyniki leczenia złośliwych chorób układu krwiotwórczego, przy stosowaniu kolejnych leków cytostatycznych, nie dawały spodziewanych remisji, a jedynie nasilenie toksyczności, rozpoczęto poszukiwania nowych leków, których skuteczność byłaby większa, a toksyczność mniejsza. Takimi lekami okazały się przeciwciała monoklonalne tworzące nową grupę tzw. leków biologicznych.

Podobnie sytuacja przedstawiała się w reumatologii. Agresywnie przebiegające schorzenia tkanki łącznej wymagały wprowadzenia nowej generacji leków biologicznych. Przeciwciało monoklonalne anty-TNF-alfa (infliksimab) zastosowano po raz pierwszy w leczeniu rzs. Szybko wprowadzono nowe leki biologiczne anty-TNF-alfa, etanercept i adalimumab, a następnie przeciwciała monoklonalne hamujące inne cytokiny prozapalne (anakinra lek skierowany przeciw IL-1). W fazie badań klinicznych pozostają przeciwciała blokujące IL-6 i IL-15.

Lekiem biologicznym "zapożyczonym" z hematologii jest rituksymab, który stosowany jest w leczeniu głównie chłoniaków nieziarniczych. Jest to chimeryczne, ludzko-mysie przeciwciało monoklonalne anty-CD20. Antygen CD20 jest swoisty dla limfocytów B i występuje na komórkach pre-B oraz na dojrzałych limfocytach. Limfocyty B, naciekając błonę maziową, produkują czynniki reumatoidalne prowadzące do uwolnienia cytokin prozapalnych. Działanie rituksymabu polega na blokowaniu limfocytów B, na których obecny jest antygen CD20 i indukcji apoptozy.

Przypadek sprawił, że z powodu chłoniaka nieziarniczego leczono rituksymabem pacjenta, który chorował również na rzs. Okazało się, że uzyskano remisję nie tylko schorzenia hematologicznego, ale też remisję rzs. Przypadek opisano w 1999 roku w "Rheumatology" (19). Spowodowało to zainteresowanie rolą limfocytów B w powstawaniu i rozwoju rzs, i wprowadzenie rituksymabu do prób klinicznych w leczeniu ciężkich, opornych na metotreksat postaci rzs (20). Wstępne wyniki prowadzonych badań są niezwykle zachęcające (21,22).

W 1976 roku Jones i współpracownicy zaproponowali plazmaferezę jako leczenie mogące poprawić stan pacjentów z ciężkim toczniem. Jest to metoda nieswoistej wymiany osocza. Istota jej polega na oddzieleniu osocza wraz z ewentualnie obecnymi czynnikami chorobotwórczymi od elementów morfotycznych krwi. Usuwana objętość osocza jest zastępowana przez płyn zastępczy, w skład którego wchodzą, w zależności od sytuacji klinicznej - osocze homologiczne, albuminy, płyny elektrolitowe i koloidy.

Badania kontrolowane wykazują skuteczność plazmaferezy w połączeniu z immunosupresją w toczniowym zapaleniu nerek tylko w pierwszych sześciu miesiącach. Efekty odległe nie były zadowalające. Występują objawy niepożądane, takie jak duża hemoliza erytrocytów, przegrzanie krwi, przejściowa hipotonia, reakcja alergiczna prowadząca do anafilaksji, hipokalcemia, zaburzenia gospodarki elektrolitowej, zaburzenia czynników krzepnięcia, niekiedy zakrzepica (23,24).

Inną metodą leczenia stosowaną w terapii schorzeń autoimmunologicznych jest splenektomia chirurgiczna bądź naświetlnia (rtg-terapia).

Ta forma leczenia znalazła zastosowanie u pacjentów z zespołem Felty'ego, u których występuje ciężka leukopenia z agranulocytozą, poważne powikłania infekcyjne i brak poprawy po dotychczasowym leczeniu. Skutki leczenia splenektomią bywają różne. U części chorych obserwuje się długoterminową poprawę ze wzrostem leukocytozy, u części wzrost liczby neutrofilów jest tylko przejściowy i szybko po wykonanym zabiegu występują ciężkie powikłania infekcyjne.

Splenektomię wykonuje się również u chorych z ciężką trombocytopenią towarzszącą toczniowi układowemu czy pierwotnemu zespołowi antyfosfolipidowemu. Po wykorzystaniu wszystkich metod leczenia immunosupresyjnego, przy nadal utrzymujących się objawach nasilonej skazy krwotocznej małopłytkowej, podejmuje się decyzję o wykonaniu splenektomii.

Z dostępnych w piśmiennictwie doniesień wynika, że u znacznej grupy chorych zabieg splenektomii spowodował trwałą poprawę w postaci wzrostu liczby płytek krwi, u części jednak wzrost był tylko przejściowy.

W ostatnich latach wprowadzono do leczenia chorób autoimmunologicznych jeszcze jedną metodę leczenia tj. przeszczepienie szpiku kostnego (BMT, bone marrow transplantation). Przesłanki do stosowania BMT w leczeniu chorób autoimmunologicznych opierają się na fakcie, że u podłoża tych chorób mogą leżeć defekty komórek pnia szpiku kostnego i jego odtworzenie za pomocą zdrowych komórek daje szansę na wyleczenie.

W chwili obecnej doświadczenia dotyczące przeszczepiania szpiku kostnego jako metody leczenia chorób autoimmunologicznych są jeszcze niewielkie.

Istnieją w piśmiennictwie doniesienia o leczeniu pacjentów z rzs, u których z powodu ciężkiej niedokrwistości aplastycznej powstałej w wyniku przewlekłego leczenia, przeprowadzono przeszczepienie allogenicznego szpiku kostnego. U dwóch pacjentów zaobserwowano remisję rzs i brak progresji rzs w 11 i 13 lat po wykonaniu BMT. Jeden z pacjentów miał nawrót rzs w dwa lata po BMT, jednak jego przebieg był znacznie łagodniejszy.

W piśmiennictwie dostępne są doniesienia o przypadku pacjenta z toczniem układowym, u którego, z uwagi na ciężki przebieg choroby, wykonano autologiczny BMT i osiągnięto dobrą odpowiedź kliniczną i immunologiczną (25,26,27).

W świetle najnowszych obserwacji uważa się, że przeszczep szpiku kostnego, zwłaszcza autologiczny, stanie się w ciągu najbliższych lat metodą z wyboru w leczeniu chorób autoimmunologicznych opornych na dotychczas stosowane schematy terapeutyczne. Z tego powodu powstała baza danych Europejskiej Grupy ds. Przeszczepów Krwi i Szpiku pod auspicjami Europejskiej Ligi Przeciwko Reumatyzmowi (EULAR - European Ligue Against Rheumatism) (18).

Piśmiennictwo:

1. Matteson Eric L. i wsp.: Clinical features systemic involvement. Rheumatoid arthritis. Rheumatology 1994: 51-52.

2. Kowalewska B.: Choroby układu krwiotwórczego, układu chłonnego, układu krzepnięcia i hemostazy w reumatologii. (w:) Reumatologia - zmiany narządowe. rozdz. 4. (red.) Szechiński J., Wiland P. Wydawnictwo Medyczne Górnicki. Wrocław 2001.

3. Yamaguchi M. i wsp.: Preliminary criteria for classification of adult Still’s disease. J. Rheumatol. 1992, 19: 424-30.

4. Peeters H.R. i wsp.: Course and characteristics of anemia in patients with rheumatoid arthritis of recent onset. Ann. Rheum. Dis. 1996, 44: 162.

5. Mulherin D. i wsp.: The diagnosis of iron deficiency in patients with rheumatoid arthritis and anemia. An algorithm using simple laboratory measures. J. Rheumatol. 1996, 23: 23.

6. Ouismorio Francisco P.: Hematologic and lymphoid abnormalities in systemic lupus erythematosus. Dubois’ lupus erythematosus. 38: 793-819.

7. Charles R. J. i wsp.: The pathophysiology of pure red cell aplasia: Implications for therapy. Blood 1996, 87: 4831.

8. Van Reeth i wsp.: Serum ferritin and isoferritins are tools for diagnosis of active adult Still’s disease. J. Rheumatol. 1994, 21: 890-5.

9. Campion G. i wsp.: The Felty syndrome: a case-matched study of clinical manifestations and outcome serologic features and immunogenetic associations. Medcine 1990, 69: 69.

10. Starkebaum G. i wsp.: Immunogenetic similarities between patiens with Felty syndrome and those with clonal expansiv of large granular lymphocytes in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1997, 40: 1712-1715.

11. Kenneth G.S.: Zastosowanie glikokortykosteroidów w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów. Current Rheumatol. Rep. 2002, 4: 218-225.

12. Szechiński J.: Leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów. (w:) Wczesne reumatoidalne zapalenie stawów. rozdz. 9. (red.) Szechiński J., Wiland P. Wydawnictwo Medyczne Górnicki, Wrocław 2004.

13. Leki współczesnej terapii. Vademecum 2002 - praca zbiorowa.

14. Crilly A. i wsp.: Interleukin 6 (IL-6) and soluble IL-2 receptor levels in patients with rheumatoid arthritis treated with low dose oral methotrexate. J. Rheumatol. 1995, 22: 224.

15. Deh-Ming C. i wsp.: The effects of methotrexate on interleukin-1 in patients with rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 1992, 19: 1678-82.

16. Laurindo I. i wsp.: Influence of low doses of methotrexate on superoxide anion production by polymorphonuclear leukocytes from patients with rheumatoid arthritis. 1995, 22: 633-8.

17. Herold K. i wsp.: Immunosuppressive effects of cyclosporin A on cloned T cells. J. Immunol. 1986, 136: 1315-21.

18. Ehrenfeld M. i wsp.: Objawy reumatologiczne w chorobach hematologicznych. Curr. Opin. Rheumatol. 1999, 11: 62-67.

19. Protheroe A. i wsp.: Remission of inflammatory arthropaty in association with anti CD-20 therapy for non-Hodgkins lymphoma. Rheaumatol. 1999, 38: 1150-52.

20. Edwards J.C.W. i wsp.: Do self perpetuating B lymphocytes drive human autoimmune disease? Immunol. 1999, 97: 188-196.

21. Szechiński J., Szczepański L. i wsp.: Treatment of RA with rituximab leads to selective peripheral B-cell depletion with minimal effection immunoglobulins. THU 2005, EULAR 2003-Lisbon.

22. Edwards J.C., Szczepański L., Szechiński J. i wsp.: Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. N. Engl. J. 2004, 25: 2572-2581.

23. Braun Moscovici Y., Furst D.E.: Plasmapheresis for rheumatic diseases in the twenty - first century: take it or leave it?" Curr. Opin. Rheum. 2003.

24. Tłustochowicz M. http://www.reumatologia.org.pl/Reuma/doniesienia.htm.

25. Cooley H.M. i wsp.: Outcome of rheumatoid arthritis and psoriasis following autologus stem cell transplantation for hematologic malignancy. Arthritis. Rheum. 1997, 40: 1712-15.

26. Marmont A.M. i wsp.: Stem cell transplantation for severe autoimmune disorders with special reference to rheumatic diseases. J. Rheumatol. 1997, 48 (suppl): 13-18.

27. Marmont A.M. i wsp.: Autologus marrow stem cell transplantation for severe systemic lupus erythematosus of long duration. Lupus 1997, 6: 545-548.

Autor: Bożena Kowalewska, Marek Zawadzki
Data: 2005-07-20
Źródło: "TERAPIA" NR 3, z. 2 (164), MARZEC 2005

---