Aleksandra

Kowalska 3a

1. Co to są mutacje ?

Jednym z pierwszych wielkich odkryć dotyczących genów było wskazanie, że mogą one ulegać zmianom. Zmiany te nazwano mutacjami. Dzisiaj wiemy, że mutacje powodowane są przez zmiany w sekwencji nukleotydowej DNA. Z chwilą gdy sekwencja DNA ulegnie zmianie, zmiana ta zostaje wprowadzona na stałe do materiału genetycznego wszystkich następnych pokoleń, ponieważ w procesie replikacji zmieniona sekwencja będzie kopiowana tak samo, jak kopiowana byłaby sekwencja normalna. W większości przypadków zmutowany gen nie wykazuje większej tendencji do dalszego mutowania niż gen pierwotny. Mutacje powodują zmiany w normalnym funkcjonowaniu materiału genetycznego, umożliwiając uczonym badanie mechanizmów dziedziczenia i molekularnych podstaw funkcjonowania genów. Mutacje są także źródłem zmienności niezbędnej dla przebiegu ewolucji w obrębie gatunków.

Mutacje genowe powstają na skutek wypadnięcia lub dodatnia jednego albo kilku nukleotydów. Nieprawidłowości w strukturze chromosomów powstają na przykład na skutek pęknięć a następnie niewłaściwego łączenia się odcinków rekombinacji genetycznej .

Termin po raz pierwszy wprowadzony przez biologa Hugo de Vriesa na przełomie
XIX i XX wieku, oznaczający zmianę zapisu informacji genetycznej, pierwotne źródło zmienności genetycznej organizmów.

• Hugo de Vriesa

(ur. 16 lutego 1848 w Haarlem, zm. 21 mają 1935 w Lunteren pod Amsterdamem ) holenderski botanik genetyk który rozpoczął badania nad dziedzicznością i zmiennością oraz powstawaniem nowych gatunków w procesie ewolucji. Zasłynął jako twórca teorii mutacji zajmował się ponadto fizjologia komórki (plazmoliza i osmoza )De Vries rozpoczął swoja prace naukową od badań zjawisk turgoru w komórce roślinnej w wyniku których wykazał zasadnicze znaczenie turgoru we wzroście i ruchach roślin.

Poczynając od 1880 zainteresowania De Vriesa zaczęły się skupiać wokół zmienności organizmów żywych oraz powstania nowych ras i gatunków w procesie ewolucji Niektóre mutacje przynoszą pozytywne efekty. Mogą przyczynić się do powstania ulepszonej wersji białka lub białka zupełnie nowego , warunkującego wystą pienie cechy przydatnej organizmowi.

Czynniki zewnętrzne które mogą powodować mutacje to :

• pewne barwniki syntetyczne,

• niektóre związki chemiczne zawarte w dymie papierosowym, w spalinach samochodowych czy w przypalonych potrawach,

• czynniki fizyczne, takie jak promieniowanie ultrafioletowe (UV) czy promieniowanie rentgenowskie(X)

2. POWSTAWANIE MUTACJI

Nazwa	Informacje
Spontaniczne	Zachodzą samorzutnie, błędy polimerazy DNA.
Indukowane	zachodzą z użyciem mutagenów - czynników mutagennych.

3. PODZIAŁ MUTACJI

1. genowe (w obrębie jednego genu)

Nazwa	Informacja
Substytucja	Zastępowanie jednej zasady azotowej inną zasadą.
Delecja	Wypadnięcie jednej lub kilku par nukleotydów.
Insercja	Wstawienie jednej lub kilku par nukleotydów.

b) chromosomowe (zmiany w jednym chromosomie lub w liczbie chromosomów)

Nazwa	Informacja
Deficjencja	Utrata fragmentu chromosomu.
Duplikacja	Podwojenie fragmentu chromosomu.
Inwersja	Obrócenie fragmentu chromosomu o 180 stopni.
Translokacja	Fragment chromosomu zostaje przeniesiony na inny nie homologiczny chromosom.

c) zmiany liczbowe

Nazwa	Informacja
Anechloidia	Zmiana pojedynczych liczb chromosomów.
Monosomia	Wypad jednego chromosomu (2n-1) - np. zespół Turnera.
Trisomia	Dodanie o jeden chromosom za dużo (2n+1) - np. zespół Downa.
Poliploidalna	Zmiana liczby całych chromosomów (może wypaść lub przybyć jeden chromosom).

Mutacje niekorzystne(są najczęstsze) i korzystne(są najrzadsze).

Rodzaj mutacji	Informacja
Letalna	Śmiertelne.
Warunkowo-letalna	Przeżywalność zmniejsza się, lecz jest korzystna dla ewolucji.
Neutralna	Nie wywołuje żadnych skutków ubocznych.
Korzystna	Poprawia przetrwanie gatunku.

Ze względu na rozmiar (długość odcinka DNA ulegającego mutacji) i mechanizm wyróżnia się trzy główne rodzaje mutacji:

1. mutacja genowa zwane także nukleotydową (zmiany na poziomie pojedynczych nukleotydów)

1. delecja

2. insercja

3. substytucja (w niektórych źródłach mutacja punktowa):

• tranzycja

• transwersja

2. mutacja chromosomowa (aberracje chromosomowe)

1. strukturalna

2. liczbowa (mutacja genomowa)

Ze względu na fenotypowy efekt (z punktu widzenia określonej cechy) wyróżnia się:

1. obojętne - nie wpływają na organizm (większość mutacji)^[1]

2. korzystne - pojawia się względnie rzadko. Przykładowo - u owada wskutek takiej mutacji pojawia się inne zabarwienie ochronne, które okazuje się skuteczniejsze w jego miejscu życia

3. niekorzystne - powodują obniżenie zdolności organizmu do przeżycia

1. letalne - prowadzą do śmierci, skrajnie niekorzystne mutacje

2. subletalne - prowadzą do upośledzenia organizmu, mogą być warunkowo śmiertelne

Mutacje mogą być niekorzystne (w danych warunkach), obojętne lub korzystne dla organizmu (np. anemia sierpowata na obszarach, gdzie występuje malaria). Gdyby nie istniały mutacje ewolucja biologiczna byłaby niemożliwa.

Ze względu na możliwość dziedziczenia wyróżniamy:

1. mutacje dziedziczne (powstają w komórce z której gen zostanie przekazany do potomstwa) może to być np pojedynczy plemnik czy komórka jajowa lub komórka z której rozwinie się cała linia komórek i z nich powstaną komórki rozrodcze)

2. mutacje somatyczne. Powstające poza komórkami przekazywanymi na potomstwo. Stanowią główną masę mutacji często obserwowaną co najmniej proporcjonalną do masy komórek somatycznych. Najmniej dlatego że organy rozrodcze wykształcają mechanizmy zabezpieczające przed mutacjami, wolniejszy metabolizm lub np. chłodzenie jąder.

1. Podklasą mutacji somatycznych są mutacje aDNA. Zachodzą szybciej po śmierci organizmu. Z reguły ilość zmian w aDNA jest tak ogromna że wtedy nie nazywane są już mutacjami a naturalnym procesem degradacji materii organicznej. Mimo to w sprzyjających warunkach aDNA może pozostać zmutowane na tyle mało że jest możliwy odczyt zawartej w nim informacji nawet po upływie wielu lat

4. Aberracje chromosomowe

Często spotykanymi aberracjami chromosomowymi są trisomie polegające na występowaniu w komórce trzech chromosomów homologicznych zamiast dwóch. Mogą one powstać w wyniku nieprawidłowej segregacji chromosomów w czasie podziału mejotycznego, prowadzącego do powstania gamet (prezygotycznie), lub po zapłodnieniu, a także wskutek nieprawidłowego rozdziału chromosomów podczas mitotycznych podziałów bruzdkowania (postzygotycznie). Aberracje chromosomów mogą wystąpić również jako skutek działania promieniowania jonizującego -aberracje popromienne chromosomów.

U człowieka często spotykane są trisomie trzech z 22 autosomów - 13. (zespół Pataua), 18. (zespół Edwardsa) i 21. (zespół Downa) oraz zaburzenia w liczbie chromosomów płci (w tym trisomia chromosomu X). Innego typu trisomii praktycznie nie obserwuje się, gdyż powodują zbyt głębokie nienormalności, co w efekcie staje się przyczyną obumierania płodu we wczesnych etapach rozwoju zarodkowego.

• Zespół Downa


Trisomia chromosomu 21. jest przyczyną wystąpienia tzw. zespołu Downa, dawniej zwanego pospolicie mongolizmem. Osoby z tą wadą mają mongoidalne rysy twarzy, niski wzrost, szczególny układ bruzd na dłoniach, niezborność ruchów i niedorozwój umysłowy, a przy tym pogodne usposobienie. Zespół Downa wykrywa się metodami diagnostyki prenatalnej. Zaobserwowano, że starsze kobiety w większym stopniu są narażone na ryzyko urodzenia dziecka z tą wadą niż kobiety młodsze. U matek, które nie przekroczyły 28. roku życia, z zespołem Downa rodzi się jedno dziecko na tysiąc, u matek czterdziestoletnich częstotliwość ta wynosi jeden do stu, a u starszych nawet jeden do pięćdziesięciu.

• Zespół Pataua

Trisomia 13. pary chromosomów. Przykładowe skutki: niedorozwój umysłowy, niezrośnięty otwór międzyprzedsionkowy w sercu, wnętrostwo, szczelina w tęczówce, rozszczep wargi (tzw. zajęcze usta). Ok. 0,02% dzieci rodzi się z tą chorobą. Takie dzieci najczęściej umierają w pierwszym roku życia, jedynie kilka procent dożywa 3 lat - spowodowane jest to wewnętrznymi wadami wrodzonymi.

• Zespół Edwardsa

Trisomia 18. pary chromosomów. Powoduje niedorozwój umysłowy. Prowadzi do śmierci we wczesnym dzieciństwie z powodu poważnych nieprawidłowości w budowie wewnętrznej (m.in. niezrośnięty otwór międzyprzedsionkowy).

5. Zaburzenia w liczbie chromosomów płci

Wśród chorób genetycznych częste są również zaburzenia w liczbie chromosomów płci. Niektóre z nich, np. dodatkowy chromosom Y u mężczyzn (XYY), trisomia chromosomu X u kobiet (XXX), często ale nie zawsze nie powodują istotniejszych nienormalności: kobiety (jedna na 1000) mają uwydatnione cechy płciowe i niską inteligencję, natomiast mężczyźni (również 1 na 1000) charakteryzują się wysokim wzrostem oraz bywają nadpobudliwi i infantylni. Badania przeprowadzone w więzieniach wykazały, że 1 na 50 skazanych mężczyzn posiada dodatkowy chromosom Y

• Zespół Turnera

Jedną z przyczyn chorób genetycznych jest monosomia, aberracja chromosomowa polegająca na występowaniu jednego chromosomu X, zw. zespołem Turnera. U człowieka występuje 5% zygot, ale tylko jedna na 40 rozwija się dalej. Zespół Turnera dotyka 1 na 3000 kobiet - występuje częściej, gdy matka jest w młodszym wieku. Osoby z tą chorobą posiadają na ciele liczne znamiona barwnikowe. Charakteryzują się również niższym wzrostem, szerokim karkiem i niedorozwojem drugorzędowych cech płciowych (niewykształcone piersi, brak owłosienia łonowego); są bezpłodne.




• Zespół Klinefeltera

Inną aberracją chromosomową jest występowanie u mężczyzn dodatkowego chromosomu X (XXY); nie leczona powoduje występowanie tzw. zespołu Klinefeltera, który charakteryzuje nienormalne wydłużenie członów, brak lub ograniczony rozwój drugorzędowych cech płciowych orazniepłodność spowodowana brakiem spermatogenezy. Występuje on w przybliżeniu u jednego mężczyzny na 1000.




• Trisomia chromosomu X

Kolejną nondysjunkcją chromosomów płci jest występowanie u kobiet dodatkowego chromosomu X(XXX). Budowa fizyczna zasadniczo bez zmian, jednak jest obniżona płodność. Uczeni nie są zgodni co do zdolności umysłowych. Pojawia się w przybliżeniu u jednej kobiety na 1000.

6. Delecje


Delecja to jeden z typów (najczęściej spontanicznej) mutacji genowej dotyczącej zmiany składu nukleotydowego DNA.

• Zespół kociego krzyku

[franc. cri du chat] - wywołany delecją krótkiego ramienia chromosomu 5. Objawy: niepełnosprawność intelektualna (od lekkiej do głębokiej), jasna karnacja, płaczliwość, po porodzie specyficzny płacz dziecka przypominający miauczenie kota.

• Zespół Wolfa-Hirschhorna

wywołany częściową delecją krótkiego ramienia chromosomu 4. Objawia się szczególnym wyglądem twarzy, nierozwojem żuchwy, zahamowaniem wzrostu, zaburzeniami rozwoju umyslowego oraz wrodzonymi wadami serca.

• Zespół Angelmana oraz Pradera-Williego

wywołane mikrodelecją w chromosomie 15.

Zespół Angelmana charakteryzują głównie objawy neurologiczne: niepełnosprawność intelektualna, ataksja, padaczka, charakterystyczne ruchy przypominające marionetkę i napady śmiechu bez powodu

Zespół Pradera- Williego na obraz kliniczny choroby składają się niski wzrost, upośledzenie umysłowe, niedorozwój narządów płciowych (hipogonadyzm) oraz otyłość spowodowana mniejszym niż u zdrowych ludzi zapotrzebowaniem energetycznym przy jednoczesnym ciągłym niepohamowanym uczuciu głodu. Uważa się, że zespół Pradera-Williego jest najczęstszą genetycznie uwarunkowaną przyczyną otyłości

• Zespół Di George'a

wywołany mikrodelecją krótkiego ramienia chromosomu 22.

7. Mutacje punktowe

• Mukowiscydoza

Jedną z częściej występujących chorób genetycznych jest mukowiscydoza wywołana przez recesywne allele położonego na 7. chromosomie genu kodującego białko, które jest niezbędne do zajścia procesu regulacji transportu jonów chlorkowych przez błony cytoplazmatyczne. Brak syntezy tego białka powoduje niewydolność układu oddechowego, polegająca na wytwarzaniu dużych ilości śluzu o dużej lepkości, co sprzyja powstawaniu infekcji. Towarzyszy mu również niewydolność wątroby (u ok. 85% pacjentów). Częstotliwość występowania mukowiscydozy wynosi 1 do 2 tys., a częstość heterozygot (nosicieli) w populacji ocenia się na ok. 1 do 22 nosicieli.




• Hemofilia


Jest to choroba recesywna powodująca brak krzepliwości krwi, zwana też krwawiączką albo chorobą królów. Wadliwy gen znajduje się na chromosomie X, dlatego też u mężczyzn nie ma możliwości zdominowania go przez gen z homologicznego chromosomu (mają genotyp XY). Z tego powodu wystarczy, by jedno z rodziców przekazało ten gen dziecku, aby zachorował mężczyzna, lecz w przypadku kobiet oboje rodzice muszą posiadać wadliwy gen.

• Dystrofia mięśniowa

Mutacje w pojedynczym genie zlokalizowanym na chromosomie X są przyczyną dystrofii mięśniowych typu Duchenna (DMD) i Beckera (BMD). Szacuje się, że DMD występuje u 1 na 3500 chłopców, ujawniając się w 2-3 roku życia postępującym zanikiem mięśni. BMD ma przebieg łagodniejszy.

• Anemia sierpowata

Anemia sierpowata to rodzaj wrodzonej anemii (niedokrwistości) polegającej na wadzie budowy hemoglobiny. Choroba dziedziczy się w sposób autosomalny (nie jest sprzężona z płcią i częściowo recesywny - nosiciele tylko jednej kopii wadliwego genu (heterozygoty) zwykle nie mają objawów klinicznych, choć ich erytrocyty zawierają ok. 40% HbS. Heterozygoty są również w dużym stopniu odporne na malarię. Zjawisko takie nazywa się przewagą heterozygot lub naddominacją. Naddominacja powoduje, że na terenach występowania malarii mutacja powodująca anemię sierpowatą utrzymuje się w populacji.

• Zespół Retta

dziedziczona jako cecha dominująca, w większości przypadków letalna dla mężczyzn. Objawia się zaburzeniami rozwoju psychoruchowego i wadami somatycznymi (m.in. skoliozą).

• Alkaptonuria

Rzadka, genetycznie uwarunkowana choroba polegająca na enzymatycznym defekcie metabolicznym w szlaku przemian aminokwasów aromatycznych: tyrozyny i fenyloalaniny. Alkaptonuria jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny i charakteryzuje się wydalaniem z moczem dużych ilości kwasu homogentyzynowego (ciemniejącego na powietrzu), niebieskawo-czarnym zabarwieniem tkanki łącznej (ochronoza) oraz zmianami zwyrodnieniowymi stawów i kręgosłupa.

8. Mutacje dynamiczne (kodonowe)

• Zespół łamliwego chromosomu X


Jedna z najczęstszych przyczyn uwarunkowanego genetycznie obniżenia poziomu rozwoju intelektualnego. Przyczyną jest powielenie kodonu CGG w genie FMR1 na długim ramieniu chromosomu X, upośledzające tworzenie synaps w mózgu.

MUTACJE
GENETYCZNE

---