Tadeusz Dębniak, Jan Lubiński
Zasady dziedziczenia predyspozycji do
nowotworów
Principles of genetic predisposition to malignancies
Streszczenie
Nowotwory złośliwe powstają w wyniku genetycznie uwarunkowanej predyspozycji
oraz, w ró\
nym stopniu, wpływu czynników środowiskowych. Czynniki genetyczne są od-
powiedzialne za predyspozycję jednogenową oraz wielogenową,  wysoką oraz  umiarkowa-
ną . Szacuje się, \
e około 30% wszystkich nowotworów powstaje w wyniku wysokiej, gene-
tycznie uwarunkowanej predyspozycji. W zale\
ności od rodzaju uszkodzeń i miejsca uszko-
dzenia DNA ró\
ny jest typ dziedziczenia oraz charakterystyka rodowodowo-kliniczna. Ro-
dowodowo dziedziczenie jednogenowe autosomalne dominujące na ogół charakteryzuje wy-
stępowanie zachorowań w ka\
dym kolejnym pokoleniu (pionowa transmisja), zarówno
u mę\
czyzn jak i u kobiet; u blisko 50% krewnych. W tym typie chorób genetycznych muta-
cje konstytucyjne (tj. obecne we wszystkich komórkach organizmu) w pojedynczym genie są
główną przyczyną zachorowania. Oceniając rodowód rodziny obcią\
onej nowotworami nale-
\
y równie\
pamiętać o tzw. fenokopiach - pojawianiu się przypadkowych, niezwiązanych
z nosicielstwem danej mutacji zachorowań na nowotwory w rodzinie. W przypadku wieloge-
nowej predyspozycji na nowotwory zachorowuje zwykle tylko pojedyncza osoba w rodzinie.
Wielogenowa predyspozycja do nowotworów mo\
e być związana z wysokim lub umiarko-
wanie zwiększonym ryzykiem zachorowania. Wydaje się, \
e uszkodzenia DNA umiarkowa-
nie zmieniające ryzyko zachorowania odpowiadają głównie za mało nasilone rodzinne agre-
gacje zachorowań. Taki patomechanizm mo\
e mieć wa\
ne znaczenie kliniczne, bowiem słaba
rodzinna agregacja nowotworów jest częsta. Współdziałanie  słabych mutacji i polimorfi-
zmów w wielu genach oraz dodatkowo wpływ czynników środowiskowych mo\
e znacząco
zwiększać ryzyko nowotworów złośliwych ró\
nych narządów.
Słowa kluczowe: dziedziczenia jednogenowe, dziedziczenia wielogenowe
2
Summary
Human malignancies are caused by genetic factors and gene-environment interactions.
Genetic susceptibility can be divided into monogenic and polygenic predisposition; the risk of
cancer development can be defined as  high or  moderate . It is estimated that around 30%
of all malignancies are caused by  high-risk genetic predisposition. Depending on the posi-
tion and type of DNA changes the pattern of inheritance as well as clinical and pedigree char-
acteristics may be different. Pedigrees of monogenic diseases with autosomal dominant in-
heritance are characterised by occurrence of disorder in all generations (vertical transmission),
among men and women, among 50% of the relatives. Such diseases are caused by constitu-
tional mutations of single genes, present in all cells of the body. Evaluation of the pedigree
and clinical data of families with aggregations of cancers should exclude phenocopies (acci-
dental malignancy not related to mutation responsible for the aggregation of malignant tu-
mors). In polygenic type of inheritance single individuals can be affected. DNA alterations
associated with  moderate risk are responsible for moderate cancer familial aggregations.
Such patomechanism may have significant clinical impact, since moderate cancer familial ag-
gregations are frequent. Associations of  weak mutations and polymorphisms of many genes
and additional influence of environmental factors can significantly increase the risk of cancer
development.
Key words: monogenic predisposition, polygenic predisposition
Szacuje się, \
e około 30% wszystkich nowotworów powstaje w wyniku wysokiej, ge-
netycznie uwarunkowanej predyspozycji (1). Świadczą o tym przede wszystkim analizy
zgodności zachorowań wśród bliz
niaków jednojajowych, a więc identycznych genetycznie.
Jeśli jeden z nich zachoruje np. na raka prostaty czy piersi, to prawdopodobieństwo, \
e drugi
bliz
niak będzie dotknięty nowotworem tego samego narządu wynosi odpowiednio ok. 40
i 30% (2). Ponadto, jeśli uwzględnimy równie\
przypadki zachorowań na nowotwory, ale
o innej lokalizacji, np. raka piersi u jednej osoby, a raka \
ołądka u drugiej, to zgodność wśród
bliz
niaków jednojajowych jest jeszcze wy\
sza.
Przyjmuje się, \
e nowotwory powstają najczęściej w wyniku genetycznej predyspozy-
cji jednogenowej lub wielogenowej.
JEDNOGENOWA PREDYSPOZYCJA DO NOWOTWORÓW
W tym typie chorób genetycznych mutacje konstytucyjne (tj. obecne we wszystkich
komórkach organizmu) w pojedynczym genie są główną przyczyną zachorowania. We
wszystkich nowotworach występują mutacje genów. Są to jednak w zdecydowanej większo-
ści tak zwane mutacje somatyczne, które od konstytucyjnych ró\
nią się tym, \
e występują je-
dynie w tkance nowotworowej. Na obecnym etapie rozwoju nauki, wśród dziedzicznych
przyczyn nowotworów diagnozowanych w celach praktycznego usprawnienia opieki me-
dycznej niemal wyłącznie rozpoznawana jest predyspozycja Jednogenowa z rodowodowymi
cechami dziedziczenia autosomalnie dominującego. Według modelu dziedziczenia Mendla
ka\
dy osobnik ma dwie kopie (allele) genu odpowiedzialnego za daną cechę lub chorobę,
zajmujące identyczną pozycję (lokus) na homologicznych chromosomach. Ka\
de dziecko
otrzymuje jedną kopię genu od ojca, drugą zaś od matki. Zgodnie z zasadami dziedziczenia
jednogenowego dominującego, posiadanie zaburzenia wrodzonej mutacji ju\
tylko w jednej
kopii genu powoduje predyspozycję do zachorowania (3). Reguła ta jest zachowana wówczas,
gdy gen związany z rozwojem nowotworów dziedzicznych jest protoonkogenem, jak np.
RET, którego mutacje konstytucyjne predysponują do zespołu MEN2. W większości nowo-
twory powstają u nosicieli mutacji w tzw. genach supresorowych (antyonkogenach) jak np.
p53, czy w genach naprawy uszkodzeń DNA jak np. MSH2, które molekularnie mają charak-
ter recesywny. U nosicieli mutacji takich genów dochodzi do rozwoju nowotworów, dlatego,
\
e z bardzo wysoką częstością u tych osób występuje w ciągu \
ycia inaktywacja drugiego al-
lela (najczęściej poprzez delecję) (4).
Rodowodowo dziedziczenie jednogenowe autosomalnie dominujące charaktery-
zuje występowanie zachorowań:
4
a) w ka\
dym kolejnym pokoleniu (pionowa transmisja);
b) zarówno u mę\
czyzn jak i u kobiet;
c) u blisko 50% krewnych (5).
Przykładowy rodowód przedstawiono na rycinie 1. W rodzinie tej obserwuje się te\

coraz młodszy wiek pojawiania się nowotworów w ka\
dym kolejnym pokoleniu (tak zwana
antycypacja).
Cech charakterystycznych dla dziedziczenia jednogenowego dominującego nie
stwierdza się w sytuacjach:
a) mutacji germinalnych (tj. w plemnikach lub komórkach jajowych) de novo  w takich
przypadkach nie występują zachorowania w pokoleniach przodków probanta (osoby
zasięgającej porady genetycznej); mutacja jest przekazywana na następne pokolenia -
rycina 2;
b) mutacji mozaikowych, tj. obecnych tylko w niektórych tkankach; mutacje takie po-
wstają zwykle de novo w okresie zarodkowym; w takich przypadkach obserwuje się
zachorowania u pojedynczej osoby w rodzinie, a mutacja jest przekazywana na na-
stępne pokolenia tylko wówczas, gdy występuje w komórkach germinalnych;
c) mutacji o niskiej penetracji; penetrację definiujemy, jako stosunek liczby osób cho-
rych do liczby nosicieli mutacji; w zespołach predyspozycji do nowotworów sięga ona
nawet 0,8-0,9; w przypadkach mutacji o niskiej penetracji jest on du\
o ni\
szy i wów-
czas w rodzinie chorują tylko pojedyncze osoby (6); przykładowy rodowód pokazano
na rycinie 3;
d) mutacji skutkujących zachorowaniem tylko u jednej płci; na przykład nosicielami mu-
tacji BRCA1 są zarówno mę\
czyz
ni jak i kobiety, na raka jajnika chorują jednak tylko
kobiety z tą zmianą;
e) w  małych rodzinach z niewielką liczbą osób.
Oceniając rodowód rodziny obcią\
onej nowotworami nale\
y równie\
pamiętać o tzw.
fenokopiach - pojawianiu się przypadkowych, niezwiązanych z nosicielstwem danej mutacji
zachorowań na nowotwory w rodzinie (7). Na poni\
szej rycinie przedstawiono przykładowy
rodowód - z 4 rakami piersi wywołanymi dziedziczną mutacją genu BRCA1 oraz 1 rakiem
piersi u osoby nie będącej nosicielem tej mutacji. U potomstwa tej pacjentki nie stwierdza się
wysokiego ryzyka związanego z mutacją BRCA1.
Ryc. 1. Rodzina z zespołem Lyncha - z rodowodo-
Ryc. 2. Rodowód rodziny z chorobą wywołaną mutacją
wymi cechami choroby jednogenowej autosomalnie
germinalną de novo w obrębie genu VHL.
dominującej.
Ryc. 4. Fenokopia - rak piersi niezwiązany z mutacją
Ryc. 3. Rodowód rodziny z niską penetracją
konstytucyjną w rodzinie z mutacją BRCA1.
mutacji genu Rb1.
WIELOGENOWA PREDYSPOZYCJA DO NOWOTWORÓW
W przypadku tego typu predyspozycji na nowotwory zachorowuje zwykle tylko poje-
dyncza osoba w rodzinie. Wielogenowa predyspozycja do nowotworów mo\
e być związana
z wysokim lub umiarkowanie zwiększonym ryzykiem zachorowania. W wyniku prowadzo-
nych w naszym Ośrodku badań jak dotąd poznano geny/mutacje i polimorfizmy zwiększające
(na ogół umiarkowanie) ryzyko nowotworów w ponad 90% nieselekcjonowanych raków pier-
si (96% raków piersi rozpoznanych po 50. roku \
ycia, 99% raków zrazikowych - tabela 1, 2,
6
3), 89% raków jelita grubego, 72% czerniaków złośliwych, 36% raków jajnika oraz 27,5%
raków prostaty. Wydaje się, \
e uszkodzenia DNA umiarkowanie zmieniające ryzyko zacho-
rowania odpowiadają głównie za mało nasilone rodzinne agregacje zachorowań. Taki pato-
mechanizm mo\
e mieć wa\
ne znaczenie kliniczne, bowiem słaba rodzinna agregacja nowo-
tworów jest częsta.
Tabela 1. Częstość markerów zidentyfikowanego panelu w nieselekcjonowanych kolejnych
rakach piersi i kontrolach (9).
Gen/Marker Raki (%) Kontrole (%)
BRCA1 2.7% (26/977) 0% (0/977)
CHEK 2 11.9% (113/951) 6% (59/977)
p53 10.1% (85/838) 5.7% (52/918)
TNR 55.6% (419/753) 45.8% (397/866)
FGFR - GG 18.3% (61/334) 13.9% (65/469)
CDKN2A 7% (19/273) 5.4% (22/404)
XPD - GG 41% (104/254) 36.4% (139/382)
XPD - CC/AA 17.3% (26/150) 14% (34/243)
BRCA2 7.3% (9/124) 4.8% (10/209)
XPD - AA 20% (23/115) 18.6% (37/199)
90.6% 83.4%
Którykolwiek marker
(885/977) (815/977)
Statystyka P= 3� 10-6
Współdziałanie  słabych mutacji i polimorfizmów w wielu genach oraz dodatkowo
wpływ czynników środowiskowych mo\
e znacząco zwiększać ryzyko nowotworów złośli-
wych ró\
nych narządów. Współdziałanie linearne (akumulacja zmian) występuje, jeśli całko-
wite ryzyko zachorowania na nowotwór składa się z sumy ryzyk związanych z poszczegól-
nymi  słabymi mutacjami w wielu genach, na przykład w przypadku dwukrotnego wzrostu
ryzyka zachorowania u nosiciela mutacji w genie A oraz mutacji w genie B (jeśli obie te mu-
tacje są związane z 50% wzrostem ryzykiem zachorowania).
Tabela 2. Częstość markerów zidentyfikowanego panelu w rakach zrazikowych i kontrolach (9).
Gen/Marker Raki (%) Kontrole (%)
BRCA1 0.7% (1/140) 0% (0/140)
CHEK 2 19.4% (27/139) 4.3% (6/140)
p53 10.7% (12/112) 6% (8/134)
BRCA2 9% (9/100) 4.8% (9/126)
FGFR - nAA 75.8% (69/91) 60% (72/120)
TNR 72.7% (16/22) 39.6% (19/48)
NOD 2 16.7% (1/6) 0% (0/29)
M3K - nAA 80% (4/5) 41.4% (12/29)
Którykolwiek marker 99.30%(139/140) 87.90%(123/140)
Statystyka P= 0.00073
Tabela 3. Częstość markerów zidentyfikowanego panelu w rakach rozpoznanych
w wieku powy\
ej 50 r.\
. i kontrolach (9).
Gen/Marker Raki (%) Kontrole (%)
BRCA1 2.1% (14/667) 0% (0/667)
CHEK 2 11% (72/653) 4.8% (32/667)
p53 11% (64/581) 5.4% (34/635)
TNR 55.9% (289/517) 45.3% (272/601)
FGFR - nAA 68.9% (157/228) 60.8% (200/329)
BRCA 2 5.6% (4/71) 2.3% (3/129)
XPD - CC/AA 13.4% (9/67) 6.3% (8/126)
NOD 2 13.8% (8/58) 6.8% (8/118)
XPD - GG 48% (24/50) 35.5% (39/110)
Którykolwiek marker 96.1% (641/667) 89.4% (596/667)
Statystyka P= 2.4 � 10-6
W innych przypadkach występuje współdziałanie nieliniowe (interakcja zmian) - na
przykład przy pięciokrotnym wzroście ryzyka u nosiciela wy\
ej wymienionych mutacji (8).
8
PIŚMIENNICTWO
1. Lynch HT, Fusaro RM, Lynch J: Hereditary cancer in adults. Cancer Detect Prev 1995, 19: 219-33.
2. Lichtenstein P, et al.: The Swedish Twin Registry: a unique resource for clinical, epidemiological and ge-
netic studies. J Intern Med 2002, 252: 184-205.
3. Knudson A: Mutation and cancer: a statistical study. Prc Natl Acad Sci USA 1971, 68: 820-3.
4. Friedman JM: Genetics and epidemiology, congenital anomalies and cancer. Am J Hum Genet 1997, 60:
469-73.
5. Marra G, Boland CR: Hereditary nonpolyposis colorectal cancer the syndrome, the genes, historical per-
spectives. J Natl Cancer Inst 1995, 87: 1114-24.
6. Lubiński J: Hereditary tumors . prophylactics, early diagnosis, treatment. Biotechnologia 1996, 35: 202-7.
7. Friedman JM, et al.: Genetyka, wydanie I polskie pod redakcją J. Limona. Elsevier Urban & Partner, Wro-
cław 2000.
8. Cybulski C, et al.: Epistatic relationship between the cancer susceptibility genes CHEK2 and p27. Cancer
Epidemiol Biomarkers Prev. 2007, 16: 572-6.
9. Lubinski J, et al.: Genetic contribution to all cancers: the first demonstration using the model of breast can-
cers from Poland stratified by age at diagnosis and tumour pathology, Breast Cancer Res Treat 2008.
Legenda do rodowodów przedstawionych na rycinach 1-4:
Co36  rak jelita grubego rozpoznany w 36 roku \
ycia
d52  zgon w 52 roku \
ycia
Rb1 3  siatkówczak rozpoznany w 3 roku \
ycia
Hb   hemangioblastoma siatkówki
Ov  rak jajnika
Pr  rak prostaty
*/+/  nosiciel mutacji konstytucyjnej
*/-/  osobnik niebędący nosicielem mutacji konstytucyjnej