4.04.2012

Wykład 18

Nabyte skazy osoczowe

Witamina K₁ – dostarczana z pokarmem roślinnym.

Witamina K₂ – wytwarzana przez bakterie flory jelitowej.

Wchłanianie

Witamina K jest rozpuszczalna w tłuszczach i wchłania się z przewodu pokarmowego w obecności kwasów żółciowych.

Działanie witaminy K na układ krzepnięcia

Konieczna do posttranslacyjnej modyfikacji czynników zespołu protrombiny (czynnika II, VII, IX, X).

Przyczyny niedoboru

• upośledzone wytwarzanie

  • brak flory

  • wyjałowienie po antybiotykach

• upośledzone wchłanianie

  • zahamowanie wydzielania żółci do światła jelita

  • zespoły upośledzonego wchłaniania

  • wpływ leków (kolestyramina)

• upośledzone wykorzystanie

  • antagonistyczny wpływ doustnych antykoagulantów.

Kliniczne objawy niedoboru witaminy K

• podskórne wylewy krwi

• krwawienia z nosa i dziąseł

• krwiomocz

• krwawienie z przewodu pokarmowego.

Rozpoznanie niedoboru witaminy K

• przedłużenie PT (INR)

• APTT bez zmian lub wydłużony

• spadek aktywności czynnika II, VII, IX i X przy prawidłowej aktywności czynnika V.

Zaburzenia hemostazy w chorobach wątroby
Zaburzenia hemostazy pierwotnej	Zaburzenia krzepnięcia krwi	Zaburzenia fibrynolizy
małopłytkowość trombocytopenia	spadek stężenia czynników krzepnięcia i naturalnych inhibitorów	spadek stężenia czynnika XIII, plazminogenu, α-2-antyplazminy, TAFI, wzrost stężenia t-PA

Zależą od rodzaju uszkodzenia wątroby i stopnia uszkodzenia wątroby.

Dotychczasowe spojrzenie na koagulopatię w przewlekłej chorobie wątroby

• małopłytkowość

• spadek czynników krzepnięcia – przedłużenie czasu protrombinowego i APTT

• aktywacja fibrynolizy

skutkują zwiększonym ryzykiem krwawienia.

Małopłytkowość w marskości wątroby – patogeneza

• hipersplenizm

• spadek stężenia TPO w surowicy

• przeciwciałą anty-GPIIb-IIIa, GPIb-IX (marskość HCV+).

Trombocytopatia w chorobach wątroby

• defekt puli magazynowej, zaburzenia syntezy tromboksanu A₂, defekt GPIb

• upośledzenie agregacji płytek z ADP, adrenaliną, trombiną i rystocetyną

• wydłużenie czasu krwawienia u ok.40% pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby.

Zaburzenia hemostazy pierwotnej w przewlekłych chorobach wątroby
Antyhemostatyczne	Prohemostatyczne
małopłytkowość trombocyt opatia zwiększona produkcja NO i prostacykliny	wzrost stężenia czynnika von Willebranda spadek stężenia ADAMTS13
Zaburzenia krzepnięcia w przewlekłych chorobach wątroby
Antyhemostatyczne	Prohemostatyczne
spadek stężenia czynników krzepnięcia I, II, V, VII, IX, X, XI dysfibrynogenemia	wzrost stężenia czynnika VIII spadek stężenia białka C, S, antytrombiny, kofaktoru II
Podstawowe testy krzepnięcia w chorobach wątroby
wzrost czasu protrombinowego, APTT
Zaburzenia fibrynolizy w przewlekłych chorobach wątroby
Antyhemostatyczne	Prohemostatyczne
spadek stężenia czynnika VIII, α-2-antyplazminy, TAFI, wzrost stężenia t-PA	wzrost stężenia PAI-1 spadek stężenia plazminogenu

Czynniki zaburzające hemostazę w chorobach wątroby

• infekcje bakteryjne

• niedobory witaminy K

• niewydolność nerek

• trombofilia wrodzona

Krwawienia w chorobach wątroby

• krwawienia z żylaków przełyku

• inne z przewodu pokarmowego

• krwawienia po inwazyjnych procedurach

• krwawienia skórno-śluzówkowe (sińce, z dziąseł, nosa dróg rodnych)

Zakrzepy w chorobach wątroby

• żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (0,5-1,9%)

• zakrzepica żyły wrotnej i żył krezkowych

• mikrozakrzepy w naczyniach wewnątrzwątrobowych

Zakrzepica żyły wrotnej

• marskość wyrównana

• marskość ze wskazaniem do transplantacji.

DIC – rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe - charakteryzuje się patologiczną, uogólnioną aktywacją krzepnięcia prowadzącą do odkładania fibryny w łożysku naczyniowym z wytwarzaniem zakrzepów zamykających światło drobnych i średnich naczyń krwionośnych. Prowadzi do niedokrwiennego uszkodzenia tkanek i narządów oraz do skazy krwotocznej.

Ostry vs przewlekły DIC

• ekspozycja czynnika wywołująca masywne i w krótkim czasie (np. uraz, posocznica) – pokonanie mechanizmów regulatorowych, zużycie czynników krzepnięcia, krwawienie i/lub powikłania zakrzepowe – ostry/zdekompensowany/jawny DIC

• ekspozycja czynnika wywołują niewielką i w dłuższym okresie (nowotwory, naczyniaki) – brak lub niewielkie objawy kliniczne (masywna zakrzepica), obecność cech laboratoryjnych – przewlekły/kompensowany DIC.

Przyczyny DIC
posocznica/infekcje	bakterie Gram- (endotoksyna) bakterie Gram+ (mukopolisacharydy błony komórkowej)
zakażenia wirusowe	HIV, CMV, WZW
powikłania ciąży i porodu	zator wodami płodowymi, odklejenie łożyska, obumarły płód
nowotwory	guzy lite, ostre białaczki
hemoliza wewnątrznaczyniowa	przetoczenie niezgodnej grupowo krwi, przełom hemolityczny
urazy	zespół zmiażdżenia, rozległa martwica, oparzenia
Patogeneza
Mechanizm	Patofizjologia
zwiększona generacja trombiny	aktywacja zewnątrzpochodnego szlaku krzepnięcia (TF/VII)
stłumienie układu inhibitorów	zwiększone zużycie, zmniejszona synteza w wątrobie, degradacja przez elastazy, spadek ekspresji trombomoduliny przez cytokiny prozapalne
zahamowanie fibrynolizy	wzrost stężenia PAI-1
aktywacja reakcji zapalnej	poprzez aktywowane czynniki krzepnięcia i zahamowanie układu białka C

Przyczyny krwawień w DIC

• zużycie czynników krzepnięcia i płytek krwi

• degradacja czynników krzepnięcia przez plazminę (I, V, VIII, IX, X)

• zaburzenia czynności płytek (FDP)

• obecność we krwi antykoagulantów (FDP)

Objawy kliniczne DIC

• objawy niespecyficzne (gorączka, spadek ciśnienia)

• wybroczyny

• pęcherze krwotoczne

• sinica akrylowa

• wylewy podskórne i do tkanek głębokich

• krwawienia z ran pooperacyjnych, urazowych, miejsc iniekcji dożylnych (charakterystyczne dla DIC)

• martwica skóry

• uszkodzenie narządów wewnętrznych (płuca, nerki, nadnercza, wątroba, serce, OUN).

Diagnostyka DIC

• nie ma zespołu DIC bez wywołującej go przyczyny

• nie ma specyficznego testu dla DIC

Podstawowe badania

• APTT, PT, TT

• stężenie fibrynogenu

• stężenie produktów rozpadu fibrynogenu/fibryny – FDP, D-dimery

• aktywność antytrombiny

• płytki krwi.

Wyniki

• PT ↑

• APTT ↑

• TT ↑

• fibrynogen ↓

• FDP i D-dimery ↑

• antytrombina ↓

• płytki krwi ↓

Charakterystyczne zmiany

• płytki krwi ↓

• stężenie fibrynogenu ↓

• stężenie FDP ↑

Markery krzepnięcia i fibrynolizy w DIC

• fibrynopeptyd A ↑

• fragment protrombiny 1+2 ↑

• kompleks trombina-antytrombina ↑

• kompleks plazmina-antyplazmina ↑

• plazminogen ↓

Kryteria rozpoznania DIC wg ISTH

1. Ocena ryzyka wystąpienia DIC

   • czy istnieją choroby predysponujące do rozwoju DIC?

2. Wykonanie badań diagnostycznych

   • płytki krwi

   • PT

   • stężenie fibrynogenu

   • stężenie markerów genetycznych fibryny

3. Ocena wyników badań hemostazy

   • płytki krwi

     • >100 G/l = 0

     • <100 G/l = 1

     • płytki krwi <5 = 2

   • markery fibryny

     • N=0

     • umiarkowany wzrost=2

     • znaczny wzrost=3

   • przedłużenie PT

     • <3 s=0

     • >3 s i <6 s =1

     • >6 s =2

   • stężenie fibrynogenu

     • >1,0 g/l = 0

     • <1,0 g/l = 1

4. Jeśli suma wynosi ≥ 5 – jawny zespół DIC.

Nabyta hemofilia A

• ciężka, nabyta skaza krwotoczna wywołana przez autoprzeciwciała upośledzające funkcję czynnika krzepnięcia VIII

• autoprzeciwciała klasy IgG (najczęściej IgG₁ i IgG₄) wiążą się epitopami w domenie A₂ i C₂ (upośledzenie oddziaływań z fosfolipidami, blokowanie wiązania z czynnikiem von Willebranda) cząsteczki czynnika VIII

• typ II reakcji z przeciwciałami – niepełna internalizacja czynnika VIII

Epidemiologia

• 1,48 i 1,34/1 000 000/rok

• <16 roku życia 0,045/1 000 000/rok

• >85 roku życia 14,7/1 000 000/rok

Etiologia

• samoistna

• nowotwory złośliwe (guzy lite, nowotwory hematologiczne)

• choroby autoimmunologiczne

  • reumatoidalne zapalenie stawów, SLE

  • zespół Sjögrena

  • choroby tarczycy

  • APS i inne

• ciąża i połóg

• infekcje

• leki – antybiotyki β-laktamowe, klopidogrel, antybiotyki, interferon, NLPZ, amiodaron

• MGUS

Krwawienie

• samoistne 77,4%

• urazy 8,4%

• zaburzenia chirurgiczne i procedury inwazyjne 8,2%

• okołoporodowe 3,6%

Miejsce krwawienia

• skóra 53,2%

• mięśnie i przestrzeń pozaotrzewnowa 50,2%

• śluzówki 31,6%

• stawy 4,9%

• OUN 1,1%

Laboratoryjna diagnostyka nabytej hemofilii

• izolowane przedłużenie APTT (2-3x), prawidłowe: PT, TT, czas krwawienia, płytki krwi

• przedłużenie APTT mieszaniny 1:1 osocza badanego i kontrolnego, inkubacja 2h w temp. 37^oC

• spadek aktywności czynnika VIII (zwykle 0-15%), prawidłowe: czynnik IX, XI, XII

• obecny inhibitor czynnika VIII (jednostki Bethesda), mediana 12,8 j.B/ml (0,1-2800 j.B/ml)

Leczenie

• leczenie krwawień

• eliminacja inhibitora

• w postaciach wtórnych leczenie choroby podstawowej

Postępowanie po remisji

• obserwacja 2 lata – nawrot u 20%

• kontrola APTT i aktywność czynnika VIII 1x w miesiącu przez 6 miesiącu, 1x na 2-3 miesięcy przez 6 miesięcy i 1x na 6 miesięcy przez rok.