640

Nr 11–12

Piotr B. Heczko, Magdalena Strus, Mirosław Jawień, Henryk Szymański*

MEDYCZNE ZASTOSOWANIE PROBIOTYKÓW

Z Katedry Mikrobiologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie

oraz z *Oddziału Dziecięcego Szpitala św. Jadwigi Śląskiej w Trzebnicy

Endogenna mikroflora przewodu pokarmowego stanowi jeden z elementów składowych układu immunologicznego. Zachwianie jej

równowagi może sprzyjać rozwojowi chorób wynikających zarówno z bezpośredniego zniszczenia mikroflory (biegunki poantybiotykowe,

biegunki podróżnych, biegunki rotawirusowe), jak i związanych z nieprawidłową odpowiedzią immunologiczną (alergia, choroby nowotworowe,

nieswoiste zapalenie jelit). Poprawa równowagi mikroflory jelitowej przez zastosowanie probiotyków daje nowe możliwości zapobiegania

i leczenia tych chorób. Znajomość mechanizmów działania i właściwości probiotyków może pozwolić na poszukiwanie nowych możliwości

ich zastosowania. [Wiad Lek 2005; 58(11–12): 640–646]

Słowa kluczowe: mikroflora jelitowa, probiotyki, Lactobacillus, Bifidobacterium, biegunki, alergia, karcenogeneza.

Przed kilkunasty laty takie nazwy, jak probiotyki, pre-

biotyki czy synbiotyki, były dla większości lekarzy nie-

znane i niezrozumiałe. Do rozpowszechnienia tych pojęć

w ostatnich latach przyczynił się intensywny rozwój

dziedzin nauki związanych z żywieniem, a zwłaszcza

zainteresowanie się wielu naukowców na całym świecie

składnikami żywności o potencjalnie korzystnym wpły-

wie na funkcje organizmu. Spożywanie probiotyków

promowane jest zarówno przez firmy farmaceutyczne,

jak i producentów żywności wytwarzających głównie

fermentowane produkty mleczne, takie jak biojogurty,

kefiry czy mleko acydofilne.

Nazwa „probiotyk” pochodzi z języka greckiego

i oznacza ‘dla życia’. Aktualna definicja probiotyku

została wprowadzona przez Fullera w 1989 r. i określa

żywe mikroorganizmy, których spożycie korzystnie

wpływa na organizm gospodarza przez poprawę rów-

nowagi mikroflory jelitowej [1]. Aby mikroorganizm

mógł być uznany za probiotyczny, powinien spełnić

kilka kryteriów [2]:

– pochodzić z naturalnej mikroflory jelitowej człowieka,

– posiadać ściśle określoną przynależność rodzajową

i gatunkową, zdefiniowaną na podstawie metod bio-

logii molekularnej,

– wykazywać oporność na działanie soku żołądkowego

i soli żółciowych,

– mieć zdolność adhezji do nabłonka jelitowego i ko-

lonizacji jelita,

– wykazywać aktywność antagonistyczną wobec typo-

wych patogenów przewodu pokarmowego,

– nie wykazywać działania ubocznego (toksycznego

lub chorobotwórczego).

Właściwości probiotyczne wykazano tylko u kilku

opatentowanych szczepów bakterii kwasu mlekowego,

takich jak Bifidobacterium bifidum i Bifidobacterium lac-

tis Bb12, szczepów bakterii z rodzaju Lactobacillus: L.

rhamnosus GG, L. acidophillus LB, L. plantarum 299v,

L. johnsonii Lal, L. casei Shirota, L. fermentum KDL,

L. reuteri, szczepu Enterococcus SF68 oraz u drożdży

Saccharomyces boulardii [3].

Z pojęciem probiotyku ściśle związane są dwa inne

pojęcia: prebiotyk i synbiotyk. Prebiotyk to niepodlega-

jący trawieniu składnik pożywienia, który selektywnie

pobudza wzrost lub aktywność wybranych szczepów

jelitowych, może zatem wpływać na korzystną zmianę

równowagi mikroflory jelitowej. Do substancji selek-

tywnie stymulujących wybrane szczepy bakterii należą

m.in.: inulina, oligofruktoza, fruktooligosacharydy,

pochodne galaktozy czy pochodne β-glukanów [3]. Syn-

biotyk oznacza produkt spożywczy zawierający w swoim

składzie zarówno probiotyk, jak i prebiotyk [3].
Probiotyki i ich mechanizmy działania

Od dawna podkreślano korzystną rolę endogennej

mikroflory przewodu pokarmowego. Już od pierwszych

godzin życia człowieka dochodzi do kolonizacji florą

bakteryjną, która powoduje uruchomienie całego szere-

gu reakcji odpornościowych, a tym samym wpływa na

prawidłowe kształtowanie się układu immunologicznego

[4,5]. Skład prawidłowej mikroflory ulega ciągłym zmia-

nom, zależnym zarówno od czynników genetycznych,

jak i środowiskowych, takich jak sposób odżywiania

się czy rodzaj spożywanego pokarmu [4]. Możliwość

wpływu z zewnątrz na skład mikroflory pozwala na

wykorzystanie szczepów probiotycznych w tworzeniu

optymalnej flory jelitowej pod względem jakościowym

i ilościowym.

Działanie probiotyków in vivo polega na [6]: se-

lektywnym wpływie na skład flory jelitowej, produkcji

enzymów, produkcji krótkołańcuchowych kwasów

tłuszczowych oraz wpływie na układ odpornościowy.

Podobnie jak własna flora jelitowa, probiotyki stanowią

czynnik ograniczający kolonizację szczepami patogen-

nymi. Mechanizm ten nie jest dokładnie poznany, ale

prawdopodobnie wiąże się ze zjawiskiem konkurencji

o receptor warunkujący adhezję do nabłonka jelitowego

Kosmetologia

WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2005, LVIII, 11–12

641

Nr 11–12

oraz o substraty do fermentacji. Zaobserwowano, że

w przypadku, gdy stan i skład mikroflory jelitowej są

prawidłowe, można zaobserwować brak rozwoju choro-

by nawet po doustnym przyjęciu dawki 10

10

enteropato-

gennych bakterii. Jeżeli jednak dojdzie do zredukowania

lub osłabienia mikroflory, wówczas nawet niewielka

liczba bakterii patogennych może spowodować roz-

wój choroby [4,7]. Wpływ probiotyków na skład flory

jelitowej w dużej mierze wiąże się także z ich metabo-

lizmem, który przede wszystkim polega na fermentacji

substratów węglowodanowych z wytworzeniem gazów

i związków organicznych, głównie kwasu mlekowego,

ale także krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych:

masłowego, octowego i propionowego, obniżających

pH treści jelitowej [3]. Ponadto probiotyki wydzielają

substancje o działaniu bakteriostatycznym, takie jak np.

bakteriocyny i H

2

0

2

, które hamują rozwój mikroflory

patogennej [8].

W ostatnich latach zaobserwowano, że redukcja

endogennej mikroflory przewodu pokarmowego może

wywołać stan depresji immunologicznej w obrębie

przewodu pokarmowego, a w późniejszym etapie dopro-

wadzić do ogólnoustrojowej depresji immunologicznej

[5]. To, jak istotną rolę w kształtowaniu układu immuno-

logicznego ma mikroflora jelitowa, pokazują obserwacje

zwierząt gnotobiotycznych. Zwierzęta te mają wszystkie

składowe układu immunologicznego (miejscowego prze-

wodu pokarmowego i ogólnego), ale wykazują cechy

niedorozwoju albo nieprawidłowego przerostu, będącego

konsekwencją braku endogennej mikroflory bakteryjnej,

a więc braku czynnika stymulującego rozwój i prawi-

dłową funkcję tak jelita, jak układu immunologicznego

[7,9]. W całym procesie kształtowania układu immuno-

logicznego istotne jest również to, aby własna mikroflora

przewodu pokarmowego nie była rozpoznana jako

patogenna [4]. Dzięki tkance limfatycznej związanej

z jelitem (gut-associated lymphoid tissue – GALT) wy-

twarza się lokalna tolerancja na własną mikroflorę bak-

teryjną. Tolerancja ta wykształca się od pierwszych dni

życia człowieka, którego przewód pokarmowy zostaje

skolonizowany przez mikroflorę bakteryjną pochodzącą

z pokarmu naturalnego i sztucznego, a także z kontaktu

z otoczeniem [5]. Mechanizm indukcji tolerancji przed-

stawia rycina 1.

Znaczenie endogennej mikroflory jelitowej w kształ-

towaniu odpowiedzi immunologicznej stało się podstawą

do wielu badań nad probiotykami i ich wpływem na

układ immunologiczny. Zaobserwowano, że probiotyki

mogą stymulować zarówno odpowiedź komórkową, jak

i humoralną [5]. Mechanizmy działania probiotyków

mogą być związane [5,10]:

– ze zmniejszeniem reakcji zapalnej poprzez modyfikację

wychwytywania, prezentacji i degradacji antygenów,

– z promowaniem różnicowania się i rozwoju linii

komórek Th1,

– ze zmniejszeniem odpowiedzi limfocytów w kierunku

produkcji cytokin typu Th2,

– z aktywacją komórek NK i makrofagów,

– ze zwiększeniem ekspresji genów kodujących IL-8,

TNF-α i GM-CSF,

– ze zwiększeniem syntezy przeciwciał IgA poprzez

zwiększenie liczby komórek odpowiedzialnych za

ich produkcję w kępkach Peyera,

– ze zwiększeniem liczby fagocytów i ich aktywności.

Obserwacje kliniczne wykazały, że nie wszystkie

szczepy probiotyczne mają działanie immunomodulu-

jące [11]. Nieswoistą immunomodulację mogą powodo-

wać po podaniu doustnym m.in.: L. casei, L. bulgaricus

– aktywacja makrofagów; L. casei, L. acidophillus

– aktywacja fagocytozy; L. rhamnosus GG – pobudze-

nie produkcji IFN-γ przez limfocyty krwi obwodowej.

Natomiast swoiste działanie na odporność po podaniu

doustnym wykazały m.in.: B. bifidum – zwiększenie

produkcji przeciwciał przeciwko owalbuminie; B. breve

– stymulacja produkcji IgA przeciwko toksynie chole-

rycznej; L. rhamnosus GG – stymulacja produkcji IgA

przeciwko rotawirusom oraz zahamowanie produkcji

IL-4 przez produkty trawienia kazeiny [5,12].

W ostatnim czasie probiotykom przypisuje się jesz-

cze wpływ na karcynogenezę, poziom cholesterolu,

nietolerancję laktozy oraz nadciśnienie. Do postulowa-

nych mechanizmów działania probiotyków mogących

wpływać na hamowanie procesu karcynogenezy należą:

zwiększenie odpowiedzi immunologicznej; hamowanie

wzrostu i aktywności drobnoustrojów jelitowych, które

mogą produkować kancerogeny; wiązanie i usuwanie

kancerogenów; produkcja substancji antymutagennych;

produkcja kwasu masłowego w celu stymulacji apoptozy

nieprawidłowych komórek; hamowanie konwersji soli

żółciowych do wtórnych soli żółciowych [13]. Stwier-

dzono wpływ probiotyków na rozwój nowotworów lub

ich oddziaływanie na markery nowotworu. Wykazano,

Ryc. Mechanizm indukcji tolerancji.

Probiotyki

642

Nr 11–12

P. Heczko i wsp.

że codzienne spożywanie żywego szczepu L. casei

opóźniało nawrót nowotworu pęcherza moczowego,

a po spożyciu L. rhamnosus GG czy L. casei Shirota

zmniejszała się w kale aktywność takich enzymów,

jak: β-glukoronidazy, nitroreduktazy czy azoreduktazy,

które katalizują reakcje przemiany prokarcynogenów

w karcynogeny [11].

W badaniach nad wpływem probiotyków na rozwój

raka jelita grubego i odbytnicy zauważono, że częstość

występowania tych nowotworów jest znacznie niższa

u osób, których dietę charakteryzuje zwiększone spoży-

cie warzyw i owoców. Badania metaboliczne sugerują,

że aktywnymi czynnikami w warzywach i owocach są

prebiotyki: inulina i oligofruktoza, wybiórczo stymulu-

jące wzrost bakterii z rodzaju

Bifidobacterium w jelicie

grubym, przez co wzrasta fermentacja oligofruktanów

z wytworzeniem krótkołańcuchowych kwasów tłusz-

czowych. W badaniach na szczurach zauważono, że

przewaga bakterii z rodzaju Bifidobacterium w mikro-

florze jelitowej powodowała zmniejszenie liczby ognisk

anormalnych krypt w jelicie grubym oraz zmniejszenie

aktywności dekarboksylazy ornityny w jelicie i produk-

tów genu

ras-p21, a w konsekwencji spadek częstości

raka jelita. Na podstawie tych danych wyciągnięto

wniosek, że enzymy bakterii z rodzaju

Bifidobacterium

konwertują karcynogeny zawarte w diecie [14]. Wpływ

probiotyków na hamowanie karcynogenezy jest jednak

niejednoznaczny i wymaga dalszych badań.

Postulat, że probiotyki mogą powodować obniżenie

poziomu cholesterolu, wynika z tego, iż bakterie probio-

tyczne mogą usuwać cholesterol z podłoży hodowlanych

w warunkach in vitro. Działanie to polega na wytrąca-

niu cholesterolu z kwasami żółciowymi uwolnionymi

z żółci pod wpływem hydrolaz [7,11]. Większość badań,

w których analizowano wpływ probiotyków na obniżenie

poziomu cholesterolu we krwi, nie przyniosła znamien-

nych wyników, m.in. Lin i wsp. w dużym, kontrolowa-

nym badaniu na 460 ochotnikach, którym podawano

dwa szczepy: L. acidophilus i L. bulgaricus w dawce

3 x 10

7

CFU przez 16 tygodni, nie wykazali znamiennego

wpływu tych szczepów na stężenie cholesterolu w suro-

wicy. W kilku badaniach wyniki były obiecujące, jednak

z powodu niepełnych badań klinicznych (brak grupy

kontrolnej – badania w Indiach z L. acidophilus) czy

niejednoznacznych wyników (badania z Enterococcus

faecium – obniżenie stężenia lipoprotein LDL tylko przez

krótki okres) [6,11], nie można potwierdzić wpływu

probiotyków na poziom cholesterolu w surowicy.

Wpływ probiotyków na nadciśnienie zaobserwowano

w badaniach in vitro oraz w badaniach na szczurach ze

spontanicznym nadciśnieniem, u których zaobserwo-

wano, że bioaktywne peptydy: Val-Pro-Pro i Ile-Pro-

-Pro, pochodzące z trawienia kazeiny przez enzymy

wydzielane przez bakterie z rodzaju Lactobacillus, mogą

obniżać ciśnienie krwi poprzez hamowanie enzymu kon-

wertującego angiotensynę I [15]. Nie zostało to jednak

potwierdzone w badaniach klinicznych.

Preparaty probiotyczne zawierające jogurtowe

szczepy starterowe (Streptococcus thermophilus, Lacto-

bacillus delbrueckii var. bulgaricus) skutecznie popra-

wiają trawienie laktozy u osób, które jej nie tolerują, co

związane jest z wytwarzaniem przez te bakterie enzymu

laktazy, uczestniczącego w przemianie laktozy [6,7].

Zauważono, że efekt jest zależny od liczby komórek

bakteryjnych, a nie zastosowanego szczepu [6]. Brak

jednak solidnych dowodów pochodzących z właściwie

zaplanowanych badań.
Zastosowanie probiotyków

Probiotyki stały się przedmiotem zainteresowania

zarówno firm farmaceutycznych, jak i produkujących

żywność. Z jednej strony mogą być stosowane w celach

profilaktycznych, z drugiej zaś istnieje możliwość ich

wykorzystania w celach leczniczych. Zastosowanie

probiotyków jako dodatków do żywności, głównie do

fermentowanych produktów mlecznych, ma na celu

działanie profilaktyczne, skierowane przede wszystkim

na zapobieganie chorobom cywilizacyjnym. Jak dotąd,

brak jednak istotnych dowodów epidemiologicznych.

Jednym z podstawowych kierunków profilaktyki miało

być zapobieganie nowotworom, jednak w opisanych

w literaturze medycznej badaniach epidemiologicznych

nie stwierdzono związku między spożywaniem jogurtów

wzbogaconych o szczepy probiotyczne a zapadalnością

na nowotwory [14].

Zastosowanie probiotyków jako leków ma na celu za-

pobieganie lub leczenie ściśle określonych chorób, jeśli

zatem chcemy zastosować probiotyki w zdefiniowanych

jednostkach chorobowych, wymagana jest ich rejestra-

cja. Probiotyki zawarte w preparatach leczniczych muszą

spełniać wiele kryteriów, a przede wszystkim wykazać

skuteczność we właściwie przeprowadzonych badaniach

klinicznych (z randomizowaną grupą kontrolną). Obec-

nie znanych jest kilka szczepów probiotycznych o po-

twierdzonych w badaniach klinicznych właściwościach

leczniczych. Są to [16]: Lactobacillus rhamnosus GG

– biegunki rotawirusowe, Lactobacillus casei Shirota

– nawroty raka pęcherza, Escherichia coli 06:D5:H1

– przewlekłe zapalenie jelit, VSL#3 – przewlekłe zapale-

nie jelit oraz Lactobacillus plantarum 299v – przewlekłe,

nieswoiste biegunki. W Polsce tymczasowo zarejestro-

wanych jest kilka preparatów [17].

1. Leczenie ostrych biegunek

Najczęstszym czynnikiem etiologicznym ostrych

biegunek, szczególnie u dzieci, są rotawirusy. Przepro-

wadzono wiele badań dotyczących działania probioty-

ków w biegunce rotawirusowej. Szczepem o najlepiej,

jak dotąd, udokumentowanej skuteczności klinicznej

w ostrej biegunce wywołanej przez rotawirusy jest

643

Nr 11–12

Probiotyki

L. rhamnosus GG. Udowodniono, że podawanie tego pro-

biotyku w dawce 10

10

–10

11

CFU/24 h skraca czas trwania

biegunki o 2,5–3,5 dnia u dzieci leczonych w szpitalu lub

ambulatoryjnie [11]. W badaniach prowadzonych pod

patronatem ESPGHAN (European Society of Pediatric

Gastroenterology, Hepatology and Nutrition) wykazano,

że L. rhamnosus GG wpływa nie tylko na skrócenie czasu

trwania biegunki, ale nasila również odpowiedź immuno-

logiczną na zakażenia rotawirusowe [18]. Stwierdzono,

że podawanie L. rhamnosus GG znamiennie zwiększa

poziom swoistych IgA przeciwko rotawirusom w suro-

wicy [11]. Z innych szczepów probiotycznych, których

skuteczność w leczeniu ostrej biegunki sprawdzano

w badaniach klinicznych, można wymienić: S. thermo-

philus, L. acidophilus, B. bifidum czy Enterococcus SF68

[11]. Jednak nie można jednoznacznie ocenić wpływu

tych probiotyków na biegunkę.

2. Leczenie biegunek podróżnych

Biegunka podróżnych jest istotnym problemem

u około 40% osób na stałe mieszkających w klimacie

umiarkowanym, a czasowo przebywających w krajach

podzwrotnikowych [19]. Wpływ probiotyków na prze-

bieg biegunki podróżnych był tematem kilku badań

klinicznych, a jedynie w 2 wykazano, że zastosowanie

L. rhamnosus GG zmniejsza ryzyko zachorowania na

biegunkę podróżnych [11,19]. Natomiast w badaniach

z wykorzystaniem L. acidophilus i L. fermentum efektu

nie zaobserwowano. Wpływ probiotyków na ryzyko za-

chorowania na biegunkę podróżnych wydaje się zależeć

nie tylko od szczepu bakteryjnego, ale także od miejsca

podróży [11]. Probiotyki mogą stać się alternatywą dla

leków przeciwbakteryjnych stosowanych w biegunkach

podróżnych, jednak konieczne są dalsze dobrze opraco-

wane badania.

3. Leczenie biegunek poantybiotykowych

Po podaniu antybiotyków dochodzi do zniszczenia

części mikroflory jelitowej, osłabienia oporności na

kolonizację i do kolonizacji jelita przez Clostridium dif

-

ficile. W wyniku produkcji przez ten drobnoustrój toksyn

A i B, dochodzi wstępnie do pojawienia się nasilonej

biegunki; w konsekwencji może nastąpić zniszczenie

śluzówki, co daje kliniczny obraz rzekomobłoniastego

zapalenia jelit. Podstawowym leczeniem w tym przy-

padku jest zastosowanie metronidazolu lub, w ciężkich

przypadkach, wankomycyny; jednak nawet po leczeniu

u około 25% chorych dochodzi do nawrotów [20].

Probiotyki mogą hamować wzrost chorobotwórczych

bakterii poprzez uwalnianie substancji hamujących, co

wykazano w kilku badaniach in vitro

[8]. Najlepszy efekt

w zapobieganiu nawrotom uzyskano w kontrolowanych

badaniach klinicznych z zastosowaniem Saccharomyces

boulardii [21]. Pozytywny efekt zaobserwowano także

przy stosowaniu L. rhamnosus GG; po jego podaniu

ustępowały nawracające zakażenia wywołane przez

C. difficile. Jednak z powodu braku grupy kontrolnej

i niewielkiej liczby badanych, obserwacje te nie są do

końca miarodajne [11,22]. Podobnie działa również

Enteroccocus SF68 w czasie antybiotykoterapii. Po-

dawanie go przez 7 dni w dawce 1,5 x 10

8

CFU/24 h

zmniejszało zapadalność na biegunkę w porównaniu

z grupą kontrolną, ale i tu badaniem została objęta tylko

mała grupa chorych (23 osoby otrzymujące probiotyk

i 22 osoby otrzymujące placebo) [11].

4. Leczenie i zapobieganie alergii

Zastosowanie probiotyków w leczeniu i zapobieganiu

alergii pokarmowej wiąże się z założeniem, że probiotyki

wywierają korzystny wpływ na układ immunologiczny

i funkcjonowanie bariery jelitowej, a zatem mogą mo-

dyfikować przebieg alergii pokarmowych lub im zapo-

biegać [23]. W badaniu porównującym dzieci alergiczne

i niealergiczne ze Szwecji i Estonii stwierdzono ponad-

to, że w mikroflorze jelitowej dzieci niealergicznych

znacznie częściej i w większych ilościach występują

bakterie z rodzajów Bifidobacterium i Lactobacillus,

natomiast u dzieci alergicznych przeważały bakterie

tlenowe, pałeczki jelitowe oraz Staphylococcus aureus

[10]. Isolauri i wsp. w 2 randomizowanych badaniach

klinicznych z podwójnie ślepą próba z wykorzysta-

niem L. rhamnosus GG oraz B. lactis Bb-12 wykazali

zmniejszenie nasilenia i rozległości atopowego zapalenia

skóry u badanych niemowląt [24]. Zapobieganie atopii

przez profilaktyczne stosowanie probiotyków zostało

potwierdzone w jeszcze jednym wiarygodnym badaniu

klinicznym: przewlekłe podawanie L. rhamnosus GG

zmniejszało ryzyko zachorowania na atopowe zapalenie

skóry u niemowląt z dodatnim wywiadem rodzinnym

w kierunku atopii [25].

5. Zapobieganie karcynogenezie i rozrostowi

nowotworów

Na podstawie 2 badań klinicznych przeprowadzo-

nych przez badaczy japońskich można stwierdzić, że co-

dzienne spożywanie L. casei opóźnia nawrót nowotworu

pęcherza moczowego. Badaniem objęto chorych z guzem

pęcherza moczowego, u których po 2 tygodniach od jego

usunięcia przez 1 rok lub do pojawienia się wznowy po-

dawano L. casei. Po roku nawrót choroby nastąpił u 19

z 23 (83%) chorych z grupy kontrolnej w porównaniu

z 12 z 21 (51%) chorych otrzymujących szczep probio-

tyczny. W drugim, większym wieloośrodkowym badaniu

z placebo uzyskano przeżycie wolne od wznowy po

upływie roku u 39 (79%) chorych przyjmujących L. casei

i u 39 (55%) otrzymujących placebo [11]. Poza tymi ba-

daniami i dowodami pośrednimi z badań na zwierzętach

i nad aktywnością enzymów konwertujących prokar-

cynogeny do karcynogenów brak innych dowodów na

skuteczne działanie probiotyków w tym zakresie.

644

Nr 11–12

P. Heczko i wsp.

6. Zapobieganie i leczenie zapalenia żołądka spowodo-

wanego przez Helicobacter pylori

Badania in vitro dowodzą, że niektóre szczepy

Lactobacillus hamują wzrost Helicobacter pylori [26].

W badaniach na zwierzętach uzyskano zahamowanie

wzrostu H. pylori przez Lactobacillus w przewodzie

pokarmowym myszy gnotobiotycznych [27]. Natomiast

w badaniach klinicznych wykazano, że podawanie

Lac-

tobacillus johnsonii La1 zmniejszało gęstość H. pylori

w trzonie i dnie żołądka oraz zmniejszało nasilenie stanu

zapalnego u chorych [28]. Wyniki badań na ludziach są,

jak dotąd, kontrowersyjne (brak badań kontrolnych).

7. Zapobieganie i leczenie przewlekłych zaparć

Prowadzono wiele badań nad wpływem różnych

probiotyków na zaparcia i zwolniony pasaż jelitowy.

Stosowano jogurty z żywymi bakteriami, L. casei Shi-

rota, B. animalis, L. acidophilus, B. longum, a także ich

skojarzenia z laktulozą [29]. Z powodu rozbieżności

metodologicznych wyniki nie są jednoznaczne. Efekty

wydają się prawdopodobne, ale zależne od gatunku.

8. Leczenie encefalopatii wątrobowej

U chorych z niedomogą wątroby dochodzi do

podwyższenia poziomu amoniaku we krwi z powodu

niedoboru enzymu metabolizującego ten związek. Po-

nieważ amoniak przechodzi do krwi z jelita w wyniku

działania ureaz bakteryjnych, postuluje się możliwość

zastosowania probiotyków w celu zmniejszenia pro-

dukcji amoniaku. Zaobserwowano, że chorzy leczeni

L. acidophilus i neomycyną wykazywali wydatniejszy

spadek poziomu amoniaku i poprawę stanu świadomości

niż chorzy leczeni samą neomycyną [30].

9. Leczenie biegunek u chorych na AIDS

Przewlekła biegunka jest częstym następstwem za-

każeń HIV; jej etiologia jest nieznana i nie ma skutecz-

nego sposobu leczenia. W badaniach z podwójnie ślepą

próbą uzyskano pozytywny efekt leczniczy po podaniu

Saccharomyces boulardii u 33 chorych z biegunką

w przebiegu AIDS [30].

10. Leczenie objawów towarzyszących niedoborowi

izomaltazy sacharozy

Niedobór izomaltazy sacharozy jest najczęstszym,

wrodzonym schorzeniem jelita polegającym na niemoż-

ności rozszczepiania dwucukrów. Zalegająca sacharoza

rozkładana jest przez bakterie jelitowe z wytworzeniem

wodoru, czemu towarzyszą kurczowe bóle brzucha i bie-

gunka. Podawanie Saccharomyces cerevisiae powoduje

złagodzenie tych objawów [30].

11. Leczenie przewlekłych zapaleń jelit

Do przewlekłych zapaleń jelit należą choroba Crohna

i wrzodziejące zapalenie jelit. Są one uwarunkowane

genetycznie (spowodowane mutacjami kilku genów)

i podtrzymywane przez florę bakteryjną [31]. Malin

i wsp. [35] badali odpowiedź immunologiczną u 14

dzieci z chorobą Crohna, wykorzystując jako pośredni

punkt końcowy oznaczenie swoistych IgA. Przez 10

dni dzieciom podawano L. rhamnosus GG w dawce

2 x 10

10

CFU/24 h. Stwierdzono, że liczba limfocytów

produkujących swoiste przeciwciała przeciwko kazeinie

i β-laktoglobulinie była znacząco większa po leczeniu

probiotykiem niż przed leczeniem. Natomiast u żadne-

go z chorych nie zauważono wpływu na stan kliniczny

[11,16]. Obecnie prowadzone są próby kliniczne ze

szczepem E. coli Nissle po częściowej eliminacji flory

gentamycyną oraz kontrolowane badania kliniczne nad

wpływem mieszaniny bakterii probiotycznych VSL#3

na przedłużenie okresów remisji [16]. Wstępne wyniki

są obiecujące, ale o korzystnym działaniu probiotyków

w tych schorzeniach będzie można wypowiedzieć się

dopiero po końcowej analizie badań.

12. Leczenie zespołu jelita drażliwego

Choroba występuje od wczesnego dzieciństwa

i charakteryzuje się przewlekłymi, nawrotowymi bólami

brzucha. Brak swoistego leczenia. W 1996 r. Niedzielin

i Kordecki w kontrolowanych badaniach na małej gru-

pie chorych wykazali łagodzący wpływ L. plantarum

[32].

13. Leczenie pouchitis

Pouchitis to stan zapalny kikuta jelita po chirur-

gicznym usunięciu części jelita grubego u chorych

z wrzodziejącym zapaleniem jelita. Występuje u około

10–20% operowanych, a związany jest z obecnością

bakterii, które powodują zniszczenie śluzu i stan zapalny

śluzówki. Wykazano korzystny wpływ preparatu VSL#3

(8 szczepów probiotycznych) na przedłużenie okresów

remisji i w zapobieganiu pouchitis po operacji [33].

14. Zapobieganie biegunkom związanym z żywieniem

sondą dożołądkową

Chorzy długoterminowo żywieni przez sondy noso-

wo-żołądkowe często cierpią na biegunki o nieznanym

mechanizmie. Uważa się, że żywienie przez sondę

powoduje zmianę we florze jelitowej i zaburzenie me-

tabolizmu węglowodanów. W 2 niezależnych, kontro-

lowanych badaniach klinicznych wykazano korzystny

wpływ Saccharomyces boulardii na zahamowanie

biegunek [30].

15. Zapobieganie próchnicy zębów

W pilotażowych badaniach nad wpływem długotrwa-

łego podawania L. rhamnosus GG na próchnicę zębów

i ryzyko próchnicy u dzieci uzyskano pozytywną wstęp-

ną ocenę u 594 pacjentów, szczególnie u 3–4-latków,

brak jednak innych, pełniejszych badań [34].

645

Nr 11–12

Probiotyki

16. Leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów

W pilotażowych badaniach nad wpływem długo-

trwałego podawania L. rhamnosus GG (12 miesięcy) na

przebieg reumatoidalnego zapalenia stawów u 21 cho-

rych stwierdzono mniejszy odsetek chorych z obrzękiem

i bolesnością stawów [35].
Podsumowanie

Probiotyki wywierają korzystny wpływ na zdrowie,

co głosi większość sloganów reklamowych produktów

i preparatów zawierających w swym składzie szczepy

probiotyczne. W każdej reklamie jest trochę prawdy,

w dużej mierze opartej na częściowych i wstępnych

danych, jednak tylko w kilku dobrze przeprowadzonych

badaniach klinicznych uzyskano dowody na swoiste

działanie probiotyków na stan zdrowia. Obecnie, jedy-

nie co do jednego szczepu probiotycznego stanowisko

klinicystów jest zgodne: Lactobacillus rhamnosus GG

skraca czas trwania biegunki rotawirusowej u niemowląt.

Wydaje się, że zakres działań poszczególnych szczepów,

czy też gatunków jest bardzo zróżnicowany. Trwają

intensywne badania nad nowymi zastosowaniami lecz-

niczymi lub zapobiegawczymi probiotyków, mogące

w najbliższych latach przynieść wiarygodne dane

i wprowadzić nowe probiotyki do lecznictwa.

Ustalone w wyniku doświadczenia klinicznego

i postulowane zastosowania probiotyków doczekały się

ostatnio kilku bardzo wartościowych opracowań [36,37],

godnych uwagi osób szczególnie zainteresowanych tym

tematem.

Piśmiennictwo

[1] O’Sullivan MG, Thornton G, O’Sullivan GC, Collins JK. Probiotic bacteria: myth or reality? Trends Food Sci Technol 1992; 31: 309–315. [2] Saarela M,

Mogensen G, Fonden R. Probiotic bacteria: safety, functional and technological properties. J Biotechnol 2000; 84: 197–215. [3] Stolarczyk A, Socha P,

Socha R. Probiotyki i prebiotyki w zapobieganiu i leczeniu chorób u dzieci. Terapia 2002; 116: 39–42.

[4] Sokolnicka I. Znaczenie endogennej mikroflory

bakteryjnej przewodu pokarmowego dla układu odpornościowego. Pol J Immunol 1994; 19: 251–261. [5] Erickson KL, Hubbard NE. Probiotic immunomodula-

tion in health and disease. J Nutr 2000; 130: 403S–409S. [6] Sanders ME. Considerations for use of probiotic bacteria to modulate human health. J Nutr 2000;

130: 384S–390S. [7] Sokolnicka I. Wpływ probiotyków na układ odpornościowy. Pneumonol Alergol Pol 2000; 68: 472–478. [8] Jack RW, Tagg JR, Ray B.

Bacteriocins of Gram-positive bacteria. Microbiol Rev 1996; 59: 171–200. [9] Cardona ME, Midvedt T, Norin E. Probiotics in gnotobiotic mice: short-chain

fatty acids production in vitro and in vivo. Scand J Lab Anim Sci 2001; 28: 75–84. [10] Socha J, Madaliński K, Stolarczyk A. Probiotyki w chorobach przewodu

pokarmowego i ich działanie immunomodulacyjne. Pediatr Współcz Gastroenterol Hepatol Żyw Dziecka 2000; 3(1): 137–140.

[11] de Roos NM, Katan MB. Effects of probiotic bacteria on diarrhea, lipid metabolism and carcinogenesis: a review of papers published between 1988 and

1998. Am J Clin Nutr 2000; 71: 405–411. [12] Salminen S, Isolauri E, Salminen E. Clinical use of probiotics for stabilizing the gut mucosal barrier: success-

ful strains and future challenges. Antonie van Leeuwenhoek 1996; 70: 347–358. [13] Rafter J. Lactic acid bacteria and cancer: mechanistic perspective. Br J

Nutr 2002; 88: S89–94. [14] Reddy BS. Prevention of colon cancer by pre- and probiotics: evidence from laboratory studies. Br J Nutr 1998; 80: S219–S223.

[15] Yamamoto N. Antihypertensive peptides derived from food proteins. Int Biopol 1997; 43: 129–134. [16] Schultz M, Sartor B. Probiotics and inflammatory

bowel diseases. Am J Gastroenterol 2000; 95: S19–21.

[17] Indeks leków. Medycyna praktyczna. Kraków 2001. [18] Guandalini S, Pensabene L, Abu Zikri MI.

Lactobacillus GG administered in oral rehydration solution to children with acute diarrhea: a multicenter European trial. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000; 30:

54–60. [19] Oksanen PJ, Salminen S, Saxelin M. Prevention of travellers’ diarrhoea by Lactobacillus GG. Ann Med 1990; 22: 53–56. [20] Socha J. Mikroflora

jelitowa a antybiotykoterapia. Ped Pol 1995; 70: 547–552.

[21] McFarland LV, Surawicz CM, Greenberg RN. A randomized placebo-controlled trial of Saccharomyces boulardii in combination with standard antibiotics

for Clostridium difficile disease. JAMA 1994; 271: 1913–1918. [22] Biller JA, Katz AJ, Flores AF, Buie TM, Gorbach SL. Treatment of recurrent Clostridium dif-

ficile colitis with Lactobacillus GG. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1995; 21: 224–226. [23] Majamaa H, Isolauri E. Probiotics: a nowel approach in the management

of food allergy. J Allergy Clin Immunol 1997; 99: 179–185. [24] Isolauri E, Arvola T, Sutas Y, Moilanen E, Salminen S. Probiotics in the management of atopic

eczema. Clin Exp Allergy 2000; 30: 1604–1610. [25] Kalliomaki M, Salminen S, Arvilommi H, Kero P, Koskinen P, Isolauri E. Probiotics in primary prevention

of atopic disease: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2001; 357: 1076–1079. [26] Strus M, Pakosz K, Gościniak H, Heczko PB. Antagonistyczne

działanie bakterii z rodzaju Lactobacillus wobec beztlenowych i mikroareofilnych czynników zakażeń przewodu pokarmowego. Med Dośw Mikrobiol 2001;

53: 133–142. [27] Kabir AM, Aiba Y, Takagi A, Kamiya S, Miwa T, Koga Y. Prevention of Helicobacter pylori infection by lactobacilli in a gnotobiotic murine

model. Gut 1997; 41: 49–55. [28] Michetti P, Dorta G, Wiesel PH, Brassart D, Verdu E. Effect of whey-based culture supernatant of Lactobacillus acidophilus

(johnsonii) La1 on Helicobacter pylori infection in humans. Digestion 1999; 60: 203–209. [29] Trapp CL, Chang CC, Halpern BM. The influence of chronic

yoghurt consumption on population of young and elderly adults. Int Immunother 1993; 9: 51–53. [30] Rolfe RD. The role of probiotic cultures in the control of

gastrointestinal health. J Nutr 2000; 130: 396S–402S.

[31] Sartor RB, Rath HC, Sellon RK. Microbial factors in chronic intestinal inflamation. Curr Opin Gastroenterol 1996; 12: 327–333. [32] Hamilton-Miller JM.

Probiotics in the management of irritable bowel syndrome: a review of clinical trials. Microb Ecol Health Dis 2001; 13: 212–216. [33] Gionchetti P, Rizzello F,

Venturi A, Brigidi P, Matteuzzi D, Bazzocchi G, Poggioli G, Miglioli M, Campieri M. Oral bacteriotherapy as maintenance treatment in patients with chronic

pouchitis: a double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2000; 119: 305–309. [34] Nase L, Hatakka K, Savilahti E. Effects of long-term consump-

tion of Lactobacillus GG in milk on dental caries and caries risk in children. Caries Res 2001; 35: 412–420. [35] Malin M, Verronen P, Mykkanen H, Salminen SM,

Isolauri E. Increased bacterial urease activity in faeces in juvenile chronic arthritis: evidence of altered intestinal microflora? Br J Rheumatol 1996; 35: 689.

[36] Reid G, Jass J, Sebulsky T, McCormick JK. Potential uses of probiotics in clinical practice. Clin Microbiol Rev 2003; 16: 658–672. [37] Goossens D,

Jonkers D, Stobberingh E, van den Bogaard A, Russel M, Stockbrugger R. Probiotics in gastroenterology: indications and future perspectives. Scand J Gastro-

enterol Suppl 2003; 239: 15–23.

Adres autorów: Piotr Heczko, Katedra Mikrobiologii CMUJ, ul. Czysta 18, 31-121 Kraków, tel. [phone], fax [phone], e-mail: mbheczko@

cyf-kr.edu.pl

646

Nr 11–12

P. Heczko, M. Strus, M. Jawień, H. Szymański

MEDICAL APPLICATIONS OF PROBIOTICS

Summary

Normal microflora of the digestive tract plays an important role in maintaining competence of the immune system. Imbalance of the flora

may lead to the development of either diseases related to overgrowth of its selected constituents (post-antibiotic diarrhoea, travellers’ diarrhoea

or infection by external pathogens – rotavirus diarrhoea) or diseases resulting from altered immunological response (atopy, inflammatory

bowel disease, neoplasmas). It is believed that application of probiotics may restore proper composition and functions of the microflora and

thus bring new perspectives into prevention and treatment of these illnesses. Prospective studies on mechanisms of the probiotic activities

may enable their new medical applications.

Key words: intestinal microflora, probiotic bacteria, Lactobacillus, Bifidobacterium, diarrhoea, allergy, carcinogenesis.

P. Heczko i wsp.