czy kontakt z azbestem zwi´kszajà ry-
zyko zachorowania na raka. Do tych
czynników trzeba te˝ zaliczyç cz´ste je-
dzenie mi´sa z rusztu i przebycie pew-
nych zaka˝eƒ wirusowych (np. papillo-
mawirusem). Na dzia∏anie tych kancero-
genów nara˝ona jest wi´kszoÊç ludzi,
ale tylko u nielicznych rozwijajà si´
groêne nowotwory. Co wi´c bezpoÊred-
nio powoduje raka?

Prawdopodobnie nie ma jednej przy-

czyny. Przed 10 laty wielu genetyków
uwa˝a∏o, ˝e nauka bliska jest udziele-
nia ostatecznej odpowiedzi na to pyta-
nie. Sàdzono wówczas, ˝e rak jest wyni-
kiem licznych mutacji zmieniajàcych
okreÊlone fragmenty DNA komórki, a
tym samym bia∏ka kodowane przez
uszkodzone geny. W komórce znajdujà
si´ dwa rodzaje obszarów DNA zwiàza-
ne z nowotworami. Pierwszy z nich za-
wiera tzw. geny supresorowe nowotwo-
rów. W normalnych warunkach kontro-
lujà one podzia∏y komórkowe, ale ich
uszkodzenie powoduje utrat´ tej kon-
troli. Drugi rodzaj to tzw. onkogeny, po-
budzajàce rozwój komórek. Mutacje w
tych genach powodujà, ˝e sà one w sta-
nie ciàg∏ej aktywnoÊci.

Niektórzy badacze do dziÊ sàdzà, ˝e

w∏aÊnie tego typu mutacje sà pierwotnà
przyczynà wszystkich odmian ludzkiego
raka. Jednak wielu naukowców coraz
cz´Êciej kwestionuje t´ teori´. Ich zda-
niem, zmiany dotyczà zbyt ma∏ej liczby
genów. Nikt nie przeczy, ˝e nowotwór

z∏oÊliwy jest w ostatecznym rachunku
chorobà zwiàzanà z wadami w DNA. Jed-
nak biolodzy odkryli tak˝e inne anoma-
lie w jàdrach rakowaciejàcych komórek.
Cz´sto znikajà lub sà dublowane ca∏e
chromosomy, a ich fragmenty sà prze-
mieszane, uci´te lub sklejone. Zachodzà
zmiany w sk∏adzie chemicznym DNA lub
tzw. bia∏ek histonowych, wokó∏ których
nawini´te sà jego nici. W jakiÊ sposób
powoduje to wy∏àczenie istotnych genów.
Co ciekawe, w przeciwieƒstwie do muta-
cji proces ten jest odwracalny.

Obecnie wi´kszoÊç badaczy uwa˝a,

˝e prawdopodobnie jest kilka przyczyn
rozwoju choroby nowotworowej. Licz-
ne uszkodzenia powodujà, ˝e komórki
nagle mno˝à si´ niczym chwasty i po-
jawiajà w nieoczekiwanych miejscach.
Zebrane dane pozwoli∏y sformu∏owaç
co najmniej trzy konkurencyjne hipote-
zy opisujàce proces przemiany zdrowej
tkanki w agresywny nowotwór. Autorzy
tych teorii kwestionujà dominujàcy po-
glàd, ˝e choroba nowotworowa jest pro-
duktem okreÊlonego stanu genetyczne-
go komórek. Twierdzà, ˝e bardziej
obiecujàce jest podejÊcie do raka jako
procesu chaotycznego, ∏àczàcego dzia-
∏anie praw Murphy’ego i Darwina: je-
Êli coÊ mo˝e si´ zepsuç, to na pewno si´
zepsuje, a w Êrodowisku, w którym to-
czy si´ walka o przetrwanie, prze˝yjà i
rozmno˝à si´ najlepiej przystosowani.

Choç teorie te opierajà si´ na wspól-

nym za∏o˝eniu, prowadzà do ró˝nych

SIERPIE¡ 2003

ÂWIAT NAUKI

25

W. Wayt Gibbs

CHROMOSOMY W TA¡CU: doskona∏a
choreografia dzielàcej si´ komórki.
B∏´dy uszkadzajàce chromosomy
lub sprawiajàce, ˝e potomnym komórkom
przekazywana jest niew∏aÊciwa liczba
chromosomów, mogà mieç, wed∏ug nowych
teorii, zasadniczy wp∏yw na rozwój raka
we wczesnych stadiach.

JEFF JOHNSON

Hybrid Medical Animation

Powszechnie wiadomo, ˝e dym papierosowy, nadmierne opalanie si´

korzeni raka

Nowe wyniki badaƒ dajà lekarzom nadziej´
na skuteczne zwalczanie nowotworów z∏oÊliwych

wniosków dotyczàcych terapii. Niektó-
rzy badacze sugerujà, ˝e chorobom no-
wotworowym mogà skutecznie zapobie-
gaç dok∏adniejsze badania przesiewowe,
odpowiednia dieta i nowe, a czasem na-
wet istniejàce ju˝ leki (np. aspiryna). In-
ni zdecydowanie temu zaprzeczajà.

Oznaki z∏oÊliwoÊci

WIARYGODNA TEORIA

powstawania raka

powinna wyjaÊniaç, dlaczego chorujà
na nià g∏ównie starsi ludzie. I dlaczego
nie wszyscy na nià umierajà. Z wiekiem
ryzyko zachorowania na raka roÊnie. U

siedemdziesi´ciolatka jest w przybli˝e-
niu stokrotnie wi´ksze ni˝ u dziewi´t-
nastolatka. A jednak wi´kszoÊç ludzi do-
˝ywa staroÊci, nie zapadajàc na nowo-
twory z∏oÊliwe.

Biolodzy szacujà, ˝e utrzymanie ludz-

kiego organizmu w dobrym stanie przez
80 lat wymaga wspó∏dzia∏ania po-
nad 10

16

komórek. Skoro ka˝da z nich

mo˝e daç poczàtek nowotworowi,
dlaczego tylko cz´Êç ludzi zachoruje na
tyle powa˝nie, by zwróci∏o to uwag´
lekarzy?

Jedno z mo˝liwych wyjaÊnieƒ za-

k∏ada, ˝e komórka rakowa ma kilka nie-
zwyk∏ych cech. „Musi zostaç zaburzo-
nych pi´ç czy szeÊç ró˝nych systemów
regulacyjnych, by normalna komórka
zmieni∏a si´ w rakowà” – twierdzi Ro-
bert A. Weinberg z Whitehead Institute
w Massachusetts Institute of Techno-
logy. W listopadzie ub.r. opublikowa∏ on
wspólnie z Williamem C. Hahnem z Da-
na-Farber Cancer Institute w Bostonie
przeglàdowy artyku∏ na ten temat.

Komórki rakowe nieustannie si´ roz-

mna˝ajà, podczas gdy ich zdrowe sà-
siadki spokojnie oczekujà na odpowied-
ni sygna∏ chemiczny. Nowotworowe
kole˝anki nie potrzebujà takiego pole-
cenia, jednoczeÊnie ignorujà nakazy:
przestaƒ si´ dzieliç, wydawane przez
uciskane tkanki i przez w∏asne mecha-
nizmy starzenia si´. Wielokrotne podzia-
∏y sprawiajà, ˝e cz´Êç komórek zostaje
odsuni´ta od naczyƒ krwionoÊnych, któ-
re dostarczajà tlen i substancje od˝yw-
cze. W zdrowych tkankach taka streso-
wa sytuacja uruchamia mechanizmy

samozniszczenia, ale komórki rakowe
nie chcà umieraç. JakimÊ sposobem uda-
je im si´ uniknàç programowanego sa-
mobójstwa (apoptozy). Dzi´ki temu sta-
jà si´ nieÊmiertelne. Co wi´cej, udaje im
si´ nak∏oniç okoliczne naczynia krwio-
noÊne, by wytworzy∏y potrzebnà im do
˝ycia infrastruktur´. Wszystkie komór-
ki rakowe majà te˝ powa˝ne problemy
z w∏asnym DNA, dlatego wi´kszoÊç z
nich szybko ginie. Te, które przetrwajà,
dzielà si´ w nieskoƒczonoÊç – nowotwór
przecie˝ musi rosnàç. W jaki sposób ko-
mórki osiàgajà ten cel? M.in. manipu-
lujàc telomerami – strukturami z DNA i
bia∏ek, pozbawionymi genów, chronià-
cymi koƒce ka˝dego chromosomu.

Nowotwory, które opanowa∏y powy˝-

sze umiej´tnoÊci, stanowià powa˝ny
problem, ale prawdopodobnie nie sà
jeszcze zabójcze. Dopiero szósta umie-
j´tnoÊç – wnikanie w sàsiadujàce tkan-
ki i tworzenie przerzutów do odleg∏ych
cz´Êci organizmu – czynià z raka cho-
rob´ Êmiertelnà. Lokalne guzy zazwy-

czaj mo˝na usunàç chirurgicznie, ale
przerzuty wywo∏ujà zgon u dziewi´ciu
na dziesi´ciu chorych. WÊród komórek
nowotworowych znajduje si´ „elita“, któ-
ra mo˝e oddzieliç si´ od pierwotnego
guza i przenosiç wraz z uk∏adem krwio-
noÊnym w inne miejsca organizmu. T´
umiej´tnoÊç wykazujà tylko nieliczne
komórki. Niestety, to wystarczy. Obec-
nie wiele przypadków raka jest diagno-
zowane dopiero w fazie przerzutów.
W USA dotyczy to 72% przypadków ra-
ka p∏uc, 57% przypadków raka okr´˝-
nicy i odbytu i 34% przypadków raka

piersi. Na tym etapie rokowania sà ju˝
zwykle z∏e.

Diagnoz´ mo˝na b´dzie przyÊpieszyç,

kiedy lekarze lepiej poznajà poszczegól-
ne etapy rakowacenia komórki. Obecnie
naukowcy zasadniczo zgadzajà si´, ˝e ce-
chy chorych komórek mo˝na ju˝ okre-
Êliç. Trwa natomiast o˝ywiona dyskusja
na temat przyczyn i kolejnoÊci zmian.

Porzàdek w chaosie

PRZEZ OSTATNIE

25 LAT

dominowa∏ poglàd,

˝e rozwój nowotworów jest wynikiem
skokowo przebiegajàcych procesów mu-
tacji i ekspansji. Uszkodzenie materia∏u
genetycznego komórki usuwa bàdê unie-
czynnia gen supresorowy nowotworów
(hamujàcy ich powstawanie) – do naj-
lepiej znanych nale˝à RB, p53 i APC
– tym samym blokujàc prawid∏owe dzia-
∏anie bia∏ek. W normalnych warunkach
zapewniajà one nienaruszalnoÊç geno-
mu i kierujà procesem podzia∏ów ko-
mórkowych. W innym przypadku mu-
tacja mo˝e wzmóc aktywnoÊç onkogenu
– na przyk∏ad BRAF, c-fos lub c-erbb3 –
kodujàcego bia∏ka pobudzajàce komór-
k´ do rozmna˝ania si´.

Zmiany w genach zwiàzanych z ra-

kiem nadajà komórce jedno lub wi´k-
szà liczb´ wymienionych wczeÊniej
„nadzwyczajnych uprawnieƒ”. Komór-
ka przekazuje anomalie „potomstwu”,
które staje si´ czymÊ w rodzaju armii
klonów rozrastajàcej si´ do granic mo˝-
liwoÊci. W którymÊ momencie kolej-
na losowa mutacja usuwa nast´pnà
przeszkod´, inicjujàc dalszà eksplozj´
wzrostu.

26

ÂWIAT NAUKI SIERPIE¡ 2003

n

Rak jest chorobà genetycznà. Komórki, w których zasz∏y zmiany w strukturze DNA,

czasem zyskujà „specjalne uprawnienia”, takie jak zdolnoÊç rozwijania si´ w dowolnym
otoczeniu i dzielenia w nieskoƒczonoÊç.

n

Cz´Êç naukowców od dawna koncentruje si´ na nielicznych genach zwiàzanych z rakiem.

Sàdzà, ˝e to w∏aÊnie one sà czynnikiem decydujàcym o przekszta∏ceniu si´ zdrowych
komórek w nowotwór z∏oÊliwy.

n

Ostatnio pojawi∏y si´ teorie kwestionujàce ten poglàd. Jedna z nich zak∏ada,

˝e przyczynà jest za∏amanie si´ mechanizmów powielania lub naprawy DNA prowadzàce
do tysi´cy losowych mutacji w komórkach. Inna hipoteza mówi, i˝ uszkodzenie kilku
„genów g∏ównych” zniekszta∏ca chromosomy, a trzecia koncepcja uznaje nieprawid∏owà
liczb´ chromosomów w komórce za prawdopodobne pierwsze stadium rakowacenia.

Przeglàd /

Skàd si´ bierze rak?

Guzy lite u doros∏ych pacjentów wyglàdajà pod mikroskopem,

jakby ktoÊ

zdetonowa∏ bomb´

w jàdrze komórki

William C. Hahn, Dana-Farber Cancer Institute

Chromosomy ka˝dej naszej komórki

(z wyjàtkiem rozrodczych) sà zdublo-
wane. W parze jeden zawsze pochodzi
od matki, drugi od ojca. Dzi´ki temu w
komórce sà dwie kopie (lub inaczej alel-
le) tego samego genu. Chroni to jà przed
szkodliwym wp∏ywem mutacji. JeÊli je-
den gen nie dzia∏a, zawsze pozostaje
drugi.

Niestety, aby zaktywizowaç na przy-

k∏ad onkogen, wystarczy mutacja tylko
w jednym allelu. Teoria mówi, ˝e aby
przekszta∏ciç dowolnà komórk´ w ra-

kowà, wystarczy od czterech do dziesi´-
ciu mutacji odpowiednich genów. Ta teo-
ria zosta∏a powszechnie przyj´ta, gdy˝
doskonale wyjaÊnia wyniki eksperymen-
tów na genetycznie zmodyfikowanych
myszach i ludzkich komórkach hodo-
wanych in vitro. Jednak technika wcià˝
si´ rozwija i nowe metody pozwalajà ju˝
badaç genom komórek rakowych i ra-
kowaciejàcych pobranych bezpoÊrednio
od pacjentów.

Wiele obserwacji wydaje si´ przeczyç

twierdzeniu, ˝e êród∏em wszystkich ro-

dzajów raka sà mutacje kilku konkret-
nych genów. Na przyk∏ad w kwietniu br.
Muhammad Al-Hajj z University of Mi-
chigan w Ann Arbor i jego wspó∏pracow-
nicy poinformowali o odkryciu rzadkie-
go typu komórek ludzkiego raka piersi.
Wszczepienie zaledwie 100 tego typu ko-
mórek wystarcza do szybkiego wywo∏a-
nia choroby u myszy z uszkodzonym uk∏a-
dem odpornoÊciowym. Dziesiàtki tysi´cy
innych komórek pobranych z tych samych
guzów piersi, ale nie majàcych odpowied-
nich cech, nie powodowa∏o tego efektu.

SIERPIE¡ 2003

ÂWIAT NAUKI

27

SZEÂå DIABELSKICH MOCY

Zgodnie z r

uchem wskazówek zegara, od lewego górnego r

ogu

: CHRIS JONES

Corbis

; PETER L

ANSDORP

University of British Columbia

;

SCIENCE PHOTO LIBRARY

; FRANK L

Y

NCH

QualT

ek Molecular Laboratories

; ANDREJS LIEPINS/SPL; CNRI/SPL; SPL

1. WZROST PRZY BRAKU

SYGNA¸ÓW INICJUJÑCYCH
ROZMNA˚ANIE

Wi´kszoÊç normalnych komórek
czeka z podzia∏em na odpowiednià
informacj´ z zewnàtrz. Komórki
rakowe (ilustracja) cz´sto wysy∏ajà
swoje w∏asne sygna∏y.

2. WZROST MIMO ZAKAZU

Kiedy rozrastajàcy si´ guz (˝ó∏ty)
uciska sàsiadujàce tkanki, wysy∏ajà
one chemiczne sygna∏y, które majà
powstrzymaç komórki od dalszych
podzia∏ów. Nowotwór ignoruje
takie polecenia.

3. WY¸ÑCZENIE MECHANIZMÓW

SAMOZNISZCZENIA

W zdrowych komórkach uszkodzenia
genetyczne przekraczajàce pewien
poziom krytyczny aktywujà
zaprogramowane samobójstwo.
Komórki rakowe (liliowy) oszukujà
ten mechanizm, choç niektóre
elementy uk∏adu odpornoÊciowego
(pomaraƒczowy) mogà je zmusiç
do samozniszczenia.

4. UMIEJ¢TNOÂå STYMULOWANIA

ROZWOJU NACZY¡
KRWIONOÂNYCH

Aby si´ rozwijaç, nowotwór potrzebuje
tlenu i sk∏adników od˝ywczych.
Uzyskuje je, zmuszajàc przebiegajàce
w pobli˝u naczynia krwionoÊne
do wytwarzania nowych odga∏´zieƒ
(bràzowe odcinki) przenikajàcych
rosnàcy guz.

5. NIEÂMIERTELNOÂå

Zdrowe komórki mogà si´ podzieliç
najwy˝ej 70 razy. Komórki
nowotworowe potrzebujà wi´kszej
liczby podzia∏ów, by wytworzyç guz.
Obchodzà wi´c zabezpieczenia, takie
jak telomery (˝ó∏ty) znajdujàce si´
na koƒcach chromosomów (niebieski).
To prze∏amuje barier´ ograniczajàcà
zdolnoÊç do rozmna˝ania.

6. ZDOLNOÂå TWORZENIA PRZERZUTÓW

I ATAKOWANIA INNYCH TKANEK

Rak staje si´ zwykle groêny dla
˝ycia, gdy zablokuje mechanizmy
ograniczajàce jego obecnoÊç
do organu, w którym powsta∏.
Pojawiajà si´ przerzuty
(pomaraƒczowy i ˝ó∏ty), które
w pewnym momencie zak∏ócajà
prawid∏owe funkcjonowanie
ca∏ego organizmu.

„Jest to pierwsza komórka dajàca poczà-
tek nowotworom, jakà uda∏o si´ wyizo-
lowaç z guza litego” – podkreÊla John E.
Dick, biolog z University of Toronto, któ-
ry wyodr´bni∏ podobne komórki wywo-
∏ujàce bia∏aczk´. Zdaniem Dicka, kuszà-
cy mo˝e byç wniosek, ˝e jedynie cz´Êç
komórek sk∏adajàcych si´ na nowotwór
odpowiada za jego wzrost i przerzuty – a
tym samym za chorob´ i Êmierç pacjen-
ta. Obserwacj´ t´ – je˝eli potwierdzi si´
tak˝e u ludzi, nie tylko u myszy – zapew-
ne trudno b´dzie wyjaÊniç w ramach teo-
rii powstawania raka w drodze mutacji
genowych. Je˝eli to zmiany DNA dajà ko-
mórkom nowotworowym si∏´, to dlacze-
go nie wszystkie majà taki sam potencja∏?

W rzeczywistoÊci wi´kszoÊç nowo-

tworów nie jest wcale zbiorowiskiem
identycznych klonów. Wr´cz przeciw-
nie – sà one zdumiewajàco ró˝norodne.
Niektóre tak bardzo ró˝nià si´ od nor-
malnych ludzkich komórek (a tak˝e mi´-
dzy sobà), ˝e bez wi´kszej przesady mo˝-
na by mówiç o nowych gatunkach.

Cz´Êç genów zwiàzanych z rakiem

(np. p53) rzeczywiÊcie wydaje si´ w
wi´kszoÊci nowotworów zmutowana.
Ale sà te˝ takie, które ulegajà mutacjom
tylko w nielicznych typach raka lub w
cz´Êci jego komórek. David Sidransky
z Johns Hopkins University School of
Medicine wraz ze wspó∏pracownikami
bada∏ DNA 476 ró˝nego typu nowotwo-

rów. W kwietniu poinformowa∏, ˝e on-
kogen BRAF by∏ zmutowany w dwóch
trzecich przypadków raka brodawcza-
kowatego w tarczycy, nie by∏ jednak
zmutowany w ˝adnym z kilku innych
typów raka tarczycy.

Co wi´cej, skutki niektórych mutacji

sà zaskakujàco niejednorodne. Zespó∏
Berta E. Vogelsteina z Johns Hopkins
University stwierdzi∏, ˝e onkogeny c-fos
i c-erbb3, które powinny wykazywaç
nadekspresj´, sà mniej aktywne w no-
wotworach ni˝ w sàsiadujàcych z nimi
zdrowych tkankach. Natomiast w nie-
których typach raka okr´˝nicy gen su-
presorowy RB jest hiperaktywny, choç
powinien byç zablokowany. Wydaje si´,

28

ÂWIAT NAUKI SIERPIE¡ 2003

MUTACJE NOWOTWOROWE – UPROSZCZONY SCHEMAT

©

C

OPYRIGHT 2002 MACMILL

AN MAGAZINES L

TD.

ODKRYTO PONAD 100 GENÓW, które ulegajà cz´stym mutacjom w ró˝nych odmianach
raka. Zgodnie ze standardowà teorià, bia∏ka kodowane przez geny supresorowe
nowotworów (czerwone kó∏ka) i onkogeny (zielone kó∏ka) tworzà z∏o˝one systemy biochemiczne,
regulujàce rozmna˝anie i przetrwanie komórek. Mutacje powodujàce unieczynnienie
poszczególnych elementów tego uk∏adu (krzy˝yki) lub ich nadmiernà aktywnoÊç (strza∏ki)
sk∏aniajà komórki do przekszta∏cania si´ w tkank´ nowotworowà. Jednak˝e du˝a liczba genów
zwiàzanych z rakiem (schemat przedstawia tylko ich cz´Êç) uniemo˝liwi∏a znalezienie wszystkich
warunków koniecznych do rozwini´cia si´ choroby.

POZOSTAJÑ W OPRACOWANIU:

Mapy genów kontrolujàcych...

... powstawanie naczyƒ

krwionoÊnych w nowotworach

... przerzuty nowotworów

do odleg∏ych cz´Êci cia∏a

... przejmowanie kontroli

nad sàsiednimi komórkami,
tak by sprzyja∏y nowotworowi

... destabilizacj´ chromosomów

... ochron´ przed zniszczeniem

przez uk∏ad odpornoÊciowy

Opracowano na podstawie: William C. Hahn i Robert A. Weinberg, „A Subway Map of Cancer Pathways”;
Nature Reviews Cancer, V/2002; dost´pne na stronie internetowej:
www.nature.com/nrc/journal/v2/n5/weinberg_poster/

Komórka si´ dzieli

Samozniszczenie komórki

Zmiana proporcji
i sk∏adu bia∏ek

Zmiana
metabolizmu
i zachowania
komórki

Komórka staje si´
nieÊmiertelna

Cytokina

Czynnik
wzrostu

RTK

GRB2-SOS

RAS

PTEN

PP2A

RSK

elF4E

RAF

ARF

INK4A

CYCD-CDK4

LT

RB

E2F

INK4B

MYC

WNT

Pokr´cony

Rozczochrany

GSK3β

TCF

Beta katenina

TGF-β

TGF-βR

SMAD

APC

MDM2

p53

WAF1

BAX

CYCE-CDK2

ALT

TERT

MEK

MAPK

PI3K

AKT

TOR

ST

GPCR

Bia∏ko G

˝e w przewrotny sposób chroni te no-
wotwory przed mechanizmami samo-
zniszczenia.

Do tej pory obowiàzywa∏a hipoteza

„dwóch trafieƒ”, zak∏adajàca, ˝e oba al-
lele genu supresora nowotworów mu-
szà zostaç unieczynnione. Ostatnio pod-
wa˝y∏o jà odkrycie zjawiska tzw. nie-
doboru haploidalnego. Okazuje si´, ˝e
w niektórych typach raka supresory nie
sà w ogóle zmutowane. Ich dzia∏anie
jest po prostu os∏abione i najwyraêniej
to wystarcza, by zainicjowaç proces ra-
kowacenia komórek. Efekt ten zaobser-
wowano ju˝ w kilkunastu takich genach,
a badacze spodziewajà si´ znaleêç ko-
lejne przypadki.

Nie tylko mutacje

B

¸¢DY W SEKWENCJI DNA

to tylko jedno z

kilku zjawisk, którymi obecnie zajmu-
jà si´ naukowcy. Ich zainteresowanie
budzà przypadki utraty lub dodania
chromosomu (bàdê jego cz´Êci) zawie-
rajàcego okreÊlony gen. Obiektem ba-
daƒ sà tak˝e zmiany w st´˝eniu bia∏ek
regulujàcych transkrypcj´ genów z DNA
na RNA i ich translacj´ na bia∏ka, a na-
wet tzw. zjawiska epigenetyczne, zmie-
niajàce w sposób odwracalny dzia∏anie
genów (np. odpowiednie oznakowanie
DNA grupami metylowymi). W przy-
padkach rozwini´tego raka mamy do
czynienia ze wszystkimi tego rodzaju
anomaliami.

„Kiedy analizuje si´ guzy lite u doro-

s∏ych pacjentów, odnosi si´ wra˝enie,
jakby ktoÊ zdetonowa∏ bomb´ w jàdrze
komórki – mówi Hahn. – W wi´kszoÊci
z nich mo˝na znaleêç du˝e odcinki skle-
jonych chromosomów, a tak˝e podwojo-
ne lub brakujàce kompletne chromoso-
my.” Naukowcy nie stworzyli jeszcze
okreÊlenia na ten zespó∏ zaburzeƒ towa-
rzyszàcy rakowi. S∏owo „aneuploidia”,
które niegdyÊ u˝ywane by∏o wy∏àcznie
w odniesieniu do nieprawid∏owej licz-
by chromosomów, ostatnio zacz´to sto-
sowaç w szerszym znaczeniu.

Blisko sto lat temu niemiecki biolog

Theodor Boveri odkry∏ dziwny brak rów-
nowagi pomi´dzy liczbà chromosomów
ojcowskich i matczynych w komórkach
rakowych. Zasugerowa∏ nawet, ˝e przy-
czynà choroby mogà byç w∏aÊnie ko-
mórki aneuploidalne. Naukowcom nie
uda∏o si´ jednak znaleêç powtarzalne-
go wzoru w chromosomowym chaosie
– zresztà genom typowej komórki rako-
wej jest nie tylko aneuploidalny, ale tak-

˝e niestabilny i zmienia si´ co kilka po-
koleƒ. Pomys∏ Boveriego zarzucono, gdy
poszukiwania onkogenów zacz´∏y przy-
nosiç rezultaty. Aneuploidi´ i genomicz-
nà niestabilnoÊç komórek rakowych
zlekcewa˝ono jako skutki uboczne ra-
ka, nie zaÊ jako warunek konieczny do
jego wystàpienia.

Jednak mimo wieloletnich prób hipo-

teza onkogenów i genów supresorowych
te˝ nie pozwoli∏a znaleêç konkretnego
zestawu mutacji wyst´pujàcych we
wszystkich ÊmiercionoÊnych odmianach
ludzkiego raka. Lista rakotwórczych mu-
tacji rozros∏a si´ do ponad 100 onkoge-
nów i 15 genów supresorowych. „Mo-
lekularne markery raka sà identyfikowa-
ne w coraz szybszym tempie – ubolewa-
jà Weinberg i Hahn. – Nale˝y braç pod
uwag´ mo˝liwoÊç, ˝e ka˝dy typ nowo-
tworu jest odmienny.” W styczniu br.
Hahn – który wspólnie z Weinbergiem
zainicjowa∏ badania nad sztucznie wy-
tworzonymi nowotworami (z u˝yciem
zmutowanych genów rakowych) – przy-
zna∏, ˝e mutacje nie wyjaÊniajà wszyst-
kiego. Pytanie brzmi: co jest pierwsze –
mutacje czy aneuploidia?

Odpowiedzi sà co najmniej trzy. Mo˝-

na je nazwaç zmodyfikowanà teorià
standardowà, teorià wczesnej niestabil-
noÊci i hipotezà pananeuploidii. W mia-
r´ nap∏ywania danych z kolejnych eks-
perymentów teorie te wydajà si´ coraz

bardziej zbli˝aç do siebie, co zach´ca
naukowców do dalszych badaƒ. Zmo-
dyfikowana wersja teorii standardowej
powraca do idei wysuni´tej w 1974 ro-
ku przez Lawrence’a A. Loeba, obecnie
pracujàcego w University of Washing-
ton. Wraz z innymi genetykami oszaco-
wa∏ on, ˝e w ciàgu ca∏ego ˝ycia komór-
ki losowe mutacje przeci´tnie dotykajà
tylko jednego jej genu. JakiÊ czynnik –
kancerogen (aktywne utleniacze czy za-
burzenia w powielaniu i naprawie DNA)
– musi zasadniczo zwi´kszaç cz´stoÊç
mutacji – twierdzi Loeb. „Prawdopo-
dobnie ma on racj´ – uwa˝a Hahn. – W
przeciwnym razie w komórkach nie sku-
mulowa∏aby si´ liczba zmian wystarcza-
jàca do wywo∏ania nowotworu.”

Loeb jest przekonany, ˝e na wczesnym

etapie powstawania raka pojawia si´
ogromna liczba losowych mutacji – mi´-
dzy 10 a 100 tys. na komórk´. Jedno-
czeÊnie przyznaje, ˝e dowody potwier-
dzajàce t´ teori´ sà na razie wàt∏e.
Trudno jest bowiem zliczaç losowe mu-
tacje; naukowcy muszà porównywaç ge-
nom poszczególnych komórek litera po
literze. Dopiero niedawno post´py bio-
technologii umo˝liwi∏y takà prac´. Zmo-
dyfikowany model standardowy dodaje
zatem prolog do akceptowanej od daw-
na teorii powstawania raka. Jednak jej
osià pozostajà nadal mutacje genów,
zwi´kszajàce szybkoÊç mno˝enia si´ ko-

SIERPIE¡ 2003

ÂWIAT NAUKI

29

WADLIWE CHROMOSOMY w komórce
rakowej mogà wywo∏ywaç zmiany
w tysiàcach genów równoczeÊnie. Zdrowa
komórka (poni˝ej) zawiera po jednej parze
chromosomów ka˝dego z 22 typów (ró˝ne
kolory) plus dwa chromosomy p∏ci.
W komórce nowotworu z∏oÊliwego (z prawej)
niektóre chromosomy sà posklejane z kilku
innych (wielobarwne odcinki przy lewej
kraw´dzi). Inne sà niekompletne
(fioletowoniebieski) lub w nieprawid∏owej
liczbie (jaskrawozielony).

HESED M. P

ADILL

A-NASH I THOMAS REID

National Cancer Institute

30

ÂWIAT NAUKI SIERPIE¡ 2003

GENEZA RAKA: CZTERY TEORIE

NAJPOWSZECHNIEJ AKCEPTOWANY jest poglàd, ˝e mutacje
w obr´bie niewielkiej grupy specjalnych genów zatrzymujà syntez´
bia∏ek hamujàcych rozwój nowotworu i uaktywniajà onkoproteiny.
Ostatnio jednak rosnàcym zainteresowaniem cieszà si´

trzy teorie alternatywne. Jedna z nich jest modyfikacjà
teorii standardowej, wed∏ug której w komórkach przedrakowych
nast´puje ogromny wzrost nak∏adajàcych si´ na siebie losowych
mutacji. Dwie inne hipotezy koncentrujà si´ na roli aneuploidii

TEORIA ST

AND

ARDOW

A

ZMOD

YFIK

OW

ANA

TEORIA ST

AND

ARDOW

A

TEORIA WCZESNEJ

NIEST

ABILNOÂCI

P

ANANEUPL

OIDIA

1

Kancerogeny,

na przyk∏ad
promienie UV
czy dym tytoniowy,
bezpoÊrednio
wp∏ywajà na zmian´
sekwencji DNA
w genach zwiàzanych
z rakiem.

1

JakiÊ czynnik zak∏óca

dzia∏anie jednego lub wi´kszej
liczby genów potrzebnych
do syntezy lub naprawy DNA.

2

Nie usuwane mutacje

nak∏adajà si´ na siebie
w kolejnych podzia∏ach
komórki. Ich liczba si´ga
dziesiàtek tysi´cy.
W pewnym momencie
ofiarà zmian padajà
te˝ geny zwiàzane z rakiem.

2

W procesie powielania pojawiajà si´

b∏´dy. Niektóre komórki potomne
otrzymujà niew∏aÊciwà liczb´
chromosomów lub chromosomy
sà uszkodzone (np. pozbawione
jednego ramienia). Po ka˝dym podziale
komórki zaburzenia stajà si´
powa˝niejsze. W ich wyniku
zachodzà zmiany w sk∏adzie i iloÊci
genów komórkowych.

1

CoÊ wycisza (unieczynnia)

jeden lub kilka genów
g∏ównych odpowiedzialnych
za podzia∏ komórek.

1

W wyniku b∏´du w procesie

podzia∏u powstajà komórki
aneuploidalne.

2

Niew∏aÊciwie rozmieszczone lub uszkodzone

chromosomy powodujà zmian´ proporcji wyst´powania
tysi´cy genów. Zaczynajà zawodziç enzymy
wspó∏dzia∏ajàce ze sobà przy powielaniu lub naprawie
DNA. W rezultacie wi´kszoÊç uszkodzonych
komórek ginie.

Dodawanie lub usuwanie fragmentów
chromosomów zmienia uk∏ad
genów w komórce.

ONKOGENY

GEN NAPRAWY DNA

c-erbb3

c-fos

BRAF

APC

RB

p53

GENY SUPRESOROWE

NOWOTWORÓW

2

W wyniku mutacji genów

supresorowych w komórce
nie ma prawid∏owo dzia∏ajàcych
bia∏ek, które powstrzymujà
jej wzrost. Komórka dzieli si´
nadal, choç nie powinna.

3

RównoczeÊnie mutacje

onkogenów powodujà
zwi´kszonà aktywnoÊç
onkoprotein. Stymulujà
one dodatkowo
rozmna˝anie komórek.

mórek. Wed∏ug zwolenników tej teorii,
uszkodzone i wcià˝ zmieniajàce si´ chro-
mosomy to tylko przypadkowy produkt
uboczny procesu nowotworowego.

Niestabilne od poczàtku

DWAJ ZNANI SPECJALIÂCI

od raka okr´˝-

nicy, Christoph Lengauer i Bert E.
Vogelstein z Johns Hopkins University,
wysun´li alternatywnà teori´, wed∏ug
której niestabilnoÊç chromosomów mo-
˝e pojawiç si´ ju˝ na wczesnym etapie
choroby. Genetyczny chaos w po∏àcze-
niu z doborem naturalnym prowadzi do
powstania ∏agodnego guza, który póê-
niej mo˝e przekszta∏ciç si´ w agresyw-
ny nowotwór, êród∏o groênych dla ˝y-
cia przerzutów.

W myÊl tej hipotezy istnieje grupa tzw.

genów g∏ównych, których prawid∏owe
funkcjonowanie ma podstawowe zna-
czenie dla w∏aÊciwego rozmna˝ania si´
komórki. Wystarczy, ˝e kilka z nich zo-
stanie wy∏àczonych, czy to przez muta-
cj´, czy z przyczyn epigenetycznych, by
komórka zacz´∏a myliç si´ przy ka˝dej
próbie podzia∏u, zniekszta∏cajàc niektó-
re ze swych chromosomów i wprowa-
dzajàc je w stan aneuploidalny. W kon-
sekwencji ryzyko utraty przez komórk´
jednego lub dwóch alleli pewnych ge-
nów by∏oby sto tysi´cy razy wi´ksze.
W przypadku genu supresorowego no-
wotworów brak jednego mo˝e ju˝ za-
blokowaç dzia∏anie genu; albo dlatego
˝e pozosta∏a kopia jest ju˝ zmutowana,
albo ze wzgl´du na efekt opisanego
wczeÊniej niedoboru haploidalnego. Len-
gauer i Vogelstein nadal zak∏adajà, ˝e
pewne zwiàzane z rakiem geny muszà
zostaç zmienione, zanim rozwinie si´
nowotwór z∏oÊliwy.

Naukowcy ci wspólnie z Martinem A.

Nowakiem i Natalià L. Komarovà z In-
stitute for Advanced Study w Princeton
przedstawili w grudniu 2002 roku mate-
matycznà analiz´ zastosowania ich teo-
rii do niedziedzicznego raka okr´˝nicy.
Z ich obliczeƒ wynika, ˝e nawet jeÊli ge-
nom ludzki zawiera tylko szeÊç genów
g∏ównych, jest bardzo prawdopodobne,
˝e któryÊ z nich zostanie zablokowany,
jeszcze zanim okreÊlony gen zwiàzany
z rakiem ulegnie mutacji.

Obliczenia obliczeniami, ale przeko-

nujàce sà dopiero dane empiryczne. Nie-
które z nich faktycznie potwierdzajà teo-
ri´ wczesnej niestabilnoÊci. W 2000 roku
laboratorium Lengauera bada∏o gruczo-
laki okr´˝nicy – ∏agodne guzki, które

SIERPIE¡ 2003

ÂWIAT NAUKI

31

– zaburzeƒ chromosomalnych na du˝à skal´. Mo˝e ona prowadziç najpierw
do niestabilnoÊci genomu, a nast´pnie powodowaç mutacj´ genów rakowych.
Skutkiem aneuploidii mo˝e byç nieskoƒczona ró˝norodnoÊç zmian genetycznych,
w wyniku których powstajà nowotwory.

3

Tak jak w teorii

standardowej
eliminacja bia∏ek
supresorowych
nowotworów
i aktywizacja
onkoprotein wy∏àcza
mechanizmy samozniszczenia.

3

W pewnym momencie

poziom bia∏ek supresorowych
nowotworów spada poni˝ej
wartoÊci krytycznej...

3

Te, które prze˝yjà,

wytwarzajà komórki potomne.
Sà one równie˝ aneuploidalne,
choç w sposób ró˝niàcy si´
od komórek wyjÊciowych.

4

W pewnym momencie kilka komórek uzyskuje

odpowiedni zestaw cech – „uprawnienia specjalne”.
Mno˝à si´, tworzàc niez∏oÊliwy nowotwór.

5

Podczas ewolucji

komórki stopniowo
nabywajà zdolnoÊç
atakowania sàsiadujàcych
tkanek.

... a dodatkowe kopie
onkogenów powodujà
wzrost iloÊci
wytwarzanych
onkoprotein.

6

W najbardziej zaawansowanym

stadium komórki rakowe
przedostajà si´ do krwi.
W odleg∏ych miejscach
organizmu tworzà wtórne
ogniska choroby, czyli przerzuty.
W pewnym momencie
zak∏ócajà jego podstawowe
funkcje ˝yciowe.

4

Nadmiar onkoprotein i brak bia∏ek

supresorowych nowotworów powoduje
szybki wzrost liczby zmutowanych komórek.

5

Po wielu cyklach

mutacji i ekspansji jedna
ze zmienionych komórek
pokonuje wszelkie
ograniczenia utrudniajàce
jej rozwój. Rak atakuje
tkank´ przyleg∏à
do opanowanego organu.

CHRISTY KRAMES

sporadycznie z∏oÊliwiejà. W ponad 90%
przypadków zaobserwowano nadmiar
lub brak fragmentów co najmniej jed-
nego chromosomu. W ponad po∏owie
przypadków stwierdzono utrat´ d∏ugie-
go ramienia chromosomu 5, b´dàcego
siedzibà genu supresorowego nowotwo-
rów APC. Jego zwiàzek z powstawaniem
raka okr´˝nicy podejrzewano od daw-
na. Inni badacze odkryli podobne ano-
malie chromosomów w przedrakowych
stanach ˝o∏àdka, prze∏yku i piersi.

Wzory zaburzeƒ

TEORIA WCZESNEJ NIESTABILNO

ÂCI

nie od-

powiada jednak na wszystkie pytania.
Jak to jest, ˝e komórki z zaburzeniami
chromosomów sà w stanie skutecznie
konkurowaç ze swymi zdrowymi, sta-
bilnymi kole˝ankami? W normalnych
warunkach zapewne nie sà – uwa˝a im-
munolog Jarle Breivik z Uniwersytetu
w Oslo. Ale w „strefie dzia∏aƒ wojen-
nych”, gdzie kancerogen lub inny czyn-
nik powoduje bezustannie uszkodzenia,
normalne komórki przestajà si´ dzieliç
do czasu przywrócenia prawid∏owej
struktury DNA. Komórki niestabilne ge-
netycznie powstajà w∏aÊnie dlatego, ˝e
ich system naprawy przesta∏ dzia∏aç. Po
prostu ignorujà uszkodzenie i nadal si´
rozmna˝ajà, zdobywajàc tym samym
przewag´ nad innymi – zak∏ada Breivik.
Norweski naukowiec powo∏uje si´ na
eksperyment Lengauera, który wysta-
wi∏ ludzkie komórki na dzia∏anie tok-
sycznych st´˝eƒ pewnego kancerogenu
zawartego w pieczonym mi´sie. Tylko
nieliczne komórki wytworzy∏y odpor-
noÊç i przetrwa∏y. Wszystkie by∏y gene-
tycznie niestabilne jeszcze przed wysta-
wieniem na dzia∏anie toksyny.

Co w∏aÊciwie zaburza struktur´ chro-

mosomów? Do chwili obecnej w prze-
konujàcy sposób nie zidentyfikowano
˝adnych genów g∏ównych, choç na-
ukowcy majà pewne podejrzenia. Mo˝-
liwe, ˝e wskazówek dostarczy odkrycie,
którego dokona∏ German A. Pihan z Me-
dical School w University of Massachu-
setts. Wraz ze wspó∏pracownikami opu-
blikowa∏ on w marcu wyniki badaƒ
obejmujàce 116 przypadków nowotwo-
ru szyjki macicy, prostaty i piersi. Cho-
roba zosta∏a uchwycona, zanim nowo-
twory przekszta∏ci∏y si´ w raka i zaj´∏y
sàsiednie tkanki. Od 30 do 72% próbek
zawiera∏o wadliwe centrosomy – struk-
tury pojawiajàce si´ w komórce podczas
podzia∏u. U∏atwiajà one oddzielenie si´

nowo powielonych chromosomów od
orygina∏ów. Nie by∏o zaskoczeniem od-
krycie, ˝e wi´kszoÊç tych komórek by-
∏a aneuploidalna. Naukowcy nadal sta-
rajà si´ zidentyfikowaç wszystkie geny
kontrolujàce powstawanie i dzia∏anie
centrosomów, poniewa˝ ka˝dy z nich
mo˝e okazaç si´ genem g∏ównym.

Z drugiej strony mo˝na za∏o˝yç, ˝e ko-

mórki przekszta∏cajà si´ w rakowe, za-
nim jeszcze jakiekolwiek geny g∏ówne,
onkogeny lub supresory nowotworów
ulegnà mutacji. Peter H. Duesberg i Ru-
hong Li z University of California w Ber-
keley zaproponowali trzecià opcj´: nie-
mal wszystkie komórki nowotworowe sà
aneuploidalne (wyjàtkiem jest bia∏aczka)
od samego poczàtku. Wiele czynników
mo˝e wp∏ynàç na dzielàcà si´ ludzkà ko-
mórk´, pozbawiajàc jej „potomstwo” na-
le˝nego kompletu 46 chromosomów lub
pozostawiajàc z ich naddatkiem. Na przy-
k∏ad w∏ókna azbestu – zauwa˝a Dues-
berg – mogà fizycznie zak∏óciç proces
podzia∏u. Wi´kszoÊç komórek aneuplo-
idalnych jest martwa w chwili powsta-
nia lub rozwija si´ z opóênieniem. Jed-
nak w tych nielicznych, które przetrwajà
– sugeruje badacz – proporcje tysi´cy ge-
nów sà zmienione. Zak∏óca to dzia∏anie
enzymów syntetyzujàcych i ochraniajà-
cych DNA. W podwójnej helisie pojawia-
jà si´ p´kni´cia jeszcze bardziej destabi-
lizujàce genom. „Im bardziej aneuplo-
idalna jest dana komórka, tym bardziej
staje si´ niestabilna i z tym wi´kszym
prawdopodobieƒstwem b´dzie wytwa-
rzaç nowe kombinacje chromosomów,
które pozwolà jej rozmna˝aç si´ w do-
wolnym miejscu” – wyjaÊnia.

W odró˝nieniu od dwóch pozosta∏ych

teorii hipoteza czystej aneuploidii prze-
widuje, ˝e wystàpienie i rozwój nowo-
tworu w wi´kszym stopniu zale˝à od
sk∏adu chromosomowego tworzàcych
go komórek ni˝ od wystàpienia w nim
mutacji. Pewne obserwacje wydajà si´
potwierdzaç t´ tez´. Na przyk∏ad w ma-
ju Duesberg, wspó∏pracujàcy z naukow-
cami z Uniwersytetu w Heidelbergu,
og∏osi∏ wyniki eksperymentów z normal-
nymi i aneuploidalnymi zarodkami cho-
mika. Im wi´ksze by∏o odst´pstwo od
w∏aÊciwej liczby chromosomów w ko-
mórkach, tym szybciej nawarstwia∏y si´
chromosomalne anomalie. Niestabil-
noÊç genomu ros∏a wyk∏adniczo ze
wzrostem aneuploidalnoÊci.

Thomas Reid, kierujàcy badaniami nad

rakiem w National Cancer Institute, uzy-

ska∏ dane potwierdzajàce t´ prawid∏o-
woÊç u ludzi. Badania przeprowadzono
na raku szyjki macicy oraz okr´˝nicy i od-
bytu. „Nie ma wàtpliwoÊci, ˝e pojawiajà
si´ powtarzalne wzory zaburzeƒ geno-
micznych – twierdzi Reid. – Na przyk∏ad
w ka˝dym konkretnym przypadku raka
okr´˝nicy (nie majàcym pod∏o˝a dzie-
dzicznego) wyst´puje dodatkowy mate-
ria∏ w chromosomach 7, 8, 13 lub 20 al-
bo utrata materia∏u w chromosomie 18.
Przy raku szyjki macicy w bardzo wcze-
snej fazie pojawia si´ aneuploidia chro-
mosomu 3 i wyglàda na to, ˝e dotkni´te tà
anomalià komórki majà przewag´ w pro-
cesie selekcji.” Reid zaobserwowa∏, ˝e
przeci´tna liczba anormalnych chromoso-
mów wzrasta stopniowo z 0.2 w normal-
nej komórce do 12 w komórkach raka
okr´˝nicy. „Sàdz´, ˝e Duesberg ma racj´.
Aneuploidia mo˝e byç pierwszym gene-
tycznym uszkodzeniem pojawiajàcym si´
w komórkach rakowych – mówi Reid –
jednak twierdzenie, ˝e nie sà ju˝ potrzeb-
ne mutacje genów, nie jest prawdà.”

Walka u podstaw

TEORIA STANDARDOWA

ani ˝adna z konku-

rujàcych z nià nowych hipotez nie po-
zwala do koƒca ustaliç przyczyn ponad
stu chorób nowotworowych. Wszystkie

32

ÂWIAT NAUKI SIERPIE¡ 2003

KAMIENIE MILOWE W

1914

Theodor Boveri

stawia hipotez´,
˝e przyczynà raka

mogà byç zaburzenia
liczby chromosomów

1927

Hermann

J. Muller

zauwa˝a wp∏yw

promieniowania

na powstawanie

mutacji

1951

Muller

formu∏uje

teori´, ˝e

wielokrotne

mutacje

powodujà

rakowacenie

komórki

1915

1920

1925

1930

1935

Boveri

teorie wymagajà te˝ rozszerzenia
uwzgl´dniajàcego rol´ zjawisk epigene-
tycznych, które choç wcià˝ tajemnicze
mogà odgrywaç kluczowà rol´. Wa˝ne
jest, by okreÊliç, która z koncepcji jest
bli˝sza prawdy, poniewa˝ ka˝da wyma-
ga innego rodzaju terapii. Teoria stan-
dardowa zak∏ada, ˝e guzy sà uzale˝-
nione od bia∏ek kodowanych przez on-
kogeny, a bia∏ka kodowane przez geny
supresorowe nowotworów sà dla nich
truciznà. Nale˝y wi´c dobieraç lekar-
stwa, które odcinajà dop∏yw jednych bia-
∏ek lub dostarczajà drugie. T´ strategi´
wykorzystujà niektóre specyfiki, na przy-
k∏ad gleevec (stosowany w terapii rzad-
kich typów bia∏aczki i raka ˝o∏àdka) i
herceptin (podawany w zaawansowa-
nej fazie jednej z odmian raka piersi).
Jednak u niektórych pacjentów nowo-
twory wytwarzajà opornoÊç na te Êrod-
ki. Loeb obawia si´, ˝e nie ma prostego
sposobu omini´cia tego problemu. „Je-
˝eli mam racj´, to w obr´bie dowolnego
guza, sk∏adajàcego si´ z oko∏o100 mln
komórek, pojawià si´ losowe mutacje
chroniàce nowotwór przed dowolnym
lekiem, jaki mo˝na sobie wyobraziç –
mówi Loeb. – Mo˝na wi´c co najwy˝ej
spowolniç wzrost nowotworu, a nie wy-
leczyç go.”

Dla osób w podesz∏ym wieku, które

stanowià wi´kszoÊç ofiar raka, opóênie-
nie rozwoju choroby jest w praktyce
równoznaczne z wyleczeniem. A jesz-
cze lepszym rozwiàzaniem by∏oby opóê-
nienie powstawania nowotworu. JeÊli
zwolennicy teorii wczesnej niestabil-
noÊci zdo∏ajà zidentyfikowaç geny g∏ów-
ne, mo˝e uda si´ opracowaç Êrodki
chroniàce lub przywracajàcych ich funk-
cj´. Lengauer udzieli∏ ju˝ producentom
leków licencji na linie komórek wyko-
rzystywane w przedklinicznych testach
leków.

Je˝eli jednak prawid∏owa oka˝e si´

teoria pananeuploidii, opracowanie sku-
tecznego leku b´dzie bardziej k∏opotliwe.
Obecnie nie sà znane sposoby selektyw-
nego uÊmiercania komórek o nieprawi-
d∏owej budowie chromosomów, ale kie-
dy badanie wycinka wyka˝e nadmiernà

iloÊç komórek aneuploidalnych, mo˝na
b´dzie prowadziç dok∏adne obserwacje,
a w pewnych przypadkach nawet pre-
wencyjnie usunàç zmienione tkanki.
Duesberg sugeruje, ˝e ˝ywnoÊç, lekar-
stwa i substancje chemiczne powinno
si´ poddawaç testom w celu wykrycia
zwiàzków powodujàcych aneuploidi´.

KtóregoÊ dnia nauka znajdzie osta-

tecznà odpowiedê na pytanie, co po-
woduje raka. Mo˝e dzi´ki tej wiedzy
lekarze b´dà mogli zapobiegaç choro-
bie, zamiast jà leczyç. Na razie wyda-
je si´, ˝e codzienna dawka aspiryny
chroni niektóre doros∏e osoby przed
gruczolakami okr´˝nicy. Wp∏yw ten jest
niewielki, a naukowcy nie bardzo wie-
dzà, na czym polega. Jest to jednak krok
wiodàcy od chemioterapii w kierun-
ku bardziej obiecujàcej alternatywy
– chemioprewencji.

n

SIERPIE¡ 2003

ÂWIAT NAUKI

33

1960

Odkrycie,

˝e wymiana DNA mi´dzy

chromosomami 9 i 22

prowadzi do przewlek∏ej

bia∏aczki szpikowej

1971

Alfred G. Knudson

wyjaÊnia ró˝nice mi´dzy
cz´stoÊcià wyst´powania
dziedzicznego
i samoistnego raka
siatkówki, stawiajàc
hipotez´ o dwóch
mutacjach,
uszkadzajàcych
oba allele genu RB
i mo˝liwoÊci dziedziczenia
jednej takiej mutacji

1974

Lawrence

A. Loeb stawia
tez´, ˝e proces
z∏oÊliwienia
komórek wymaga
du˝o szybszego
tempa mutacji
ni˝ w normalnych
komórkach

1986

Zespó∏ Roberta A. Weinberga

wyodr´bnia pierwszy znany gen
supresorowy nowotworów, RB

1990

Bert E. Vogelstein

i Eric R. Fearon og∏aszajà model
sekwencyjnych mutacji genowych,
prowadzàcych do raka okr´˝nicy

1997

Lengauer

i Vogelstein ze
wspó∏pracownikami
odkrywajà, ˝e liczba
brakujàcych lub

nadmiarowych
chromosomów
mo˝e si´ zmieniaç.
JednoczeÊnie sugerujà,

˝e niestabilnoÊç
chromosomowa
jest czynnikiem
decydujàcym o mutacji

onkogenów i genów

1999

Zespó∏ Petera H. Duesberga

og∏asza, w jaki sposób aneuploidia
mo˝e staç si´ warunkiem
wystarczajàcym do powstania raka,
nawet przy braku mutacji w jakimkolwiek
konkretnym zestawie genów

2002

Thomas Reid

odkrywa
powtarzalne

regularnoÊci cech
aneuploidii

towarzyszàcej
ludzkiemu rakowi

szyjki macicy
i okr´˝nicy

2003

Liczba znanych

genów zwiàzanych

z rakiem znacznie

przekracza 100

i nadal roÊnie

1940

1945

1950

1955

1960

1965

1970

1975

1980

1985

1990

1995

2000

Aneuploidy Precedes and Segregates with Chemical Carcinogenesis. Peter Duesberg, Ruhong Li,

David Rasnick, Charlotte Rausch, Andreas Willer, Alwin Kraemer, George Yerganian i Ruediger Hehl-
mann; Cancer Genetics and Cytogenetics, tom 119, nr 2, s. 83-93; VI/2000.

Chromosome Segregation and Cancer: Cutting through the Mystery. Prasad V. Jallepalli i Cristoph

Lengauer; Nature Reviews Cancer, tom 1, nr 2, s. 109-117; XI/2001.

Rules for Making Human Tumor Cells. William C. Hahn i Robert A. Weinberg; New England

Journal of Medicine

, tom 347, nr 20, s. 1593-1603; 14 XI 2002.

Multiple Mutations and Cancer. Lawrence A. Loeb, Keith R. Loeb i Jon P. Anderson; Proceedings

of the National Academy of Sciences USA

, tom 100, nr 3, s. 776-781; 4 II 2003.

JEÂLI CHCESZ WIEDZIEå WI¢CEJ

Od lewej do prawej:

SPL (

Boveri

); HUL

TON-DEUTSCH COLLECTION/CORBIS (

Muller

);

ALEX WONG

Getty Images (V

ogelstein

); MARC GELLER (

Duesber

g

)

Muller

Vogelstein

Duesberg

EWOLUCJI TEORII RAKA