WSPÓŁCZESNE LECZENIE REUMATOIDALNEGO ZAPALENIA STAWÓW

Current management of rheumatoid arthritis

Mark C. Genovese,

Stanford University,

Komentarz: John S. Davis IV,

University of Virginia

OPIS PRZYPADKU 1

44-letnia kobieta została skierowana do reumatologa z powodu utrzymującego się od dwóch miesięcy bólu dłoni
i stóp. Dolegliwości bólowe i obrzęk stawów międzypaliczkowych bliższych i śródręczno-paliczkowych oraz
śródstopno-paliczkowych narastały stopniowo. Chora zaobserwowała także nasilającą się sztywność poranną
stawów, która trwała przez dwie godziny i ustępowała po gorącym natrysku lub zmuszeniu się do wykonania
jakichś czynności rękoma, na przykład przygotowania śniadania. W ciągu dnia wykonywane czynności nasilały
ból. Niekiedy czuła dyskomfort i sztywność kolan, ale znacznie mniej nasilone niż w obrębie dłoni i stóp.
Kobieta od dwudziestu lat pracowała jako pomoc domowa, a teraz z trudem wykonywała swoje obowiązki.
Próbowała stosować sprzedawany bez recepty ibuprofen i paracetamol, ale żaden z tych leków nie przynosił
odczuwalnej

ulgi.

Chora nie zgłaszała podwyższonej ciepłoty ciała, owrzodzeń aftowych, zapalenia błon surowiczych, zaburzeń
neurologicznych, chorób nerek ani nadwrażliwości na światło. Wywiad osobniczy i rodzinny był nieobciążony.
W badaniu przedmiotowym stwierdzono znaczne podwyższenie ucieplenia i obrzęki obu nadgarstków z
ograniczeniem ruchów zginania i prostowania. Obustronnie występowały niewielkie symetryczne obrzęki w
stawach międzypaliczkowych bliższych i śródręczno-paliczkowych. Zwracała uwagę wyraźna bolesność uciskowa
przodostopia.
Wyniki badań laboratoryjnych były następujące: liczba krwinek białych 6,5 tys./mm3, w rozmazie 59%
leukocytów wielojądrzastych, 31% limfocytów, hematokryt 38,3%, liczba płytek 275 tys./mm3, BUN (azot
mocznika we krwi) 11 mg/dl, stężenie kreatyniny w surowicy 0,7 mg/dl, aminotransferaza asparaginianowa
(AspAT) 22 j/l, aminotransferaza alaninowa (AlAT) 16 j/l. W surowicy nie stwierdzono obecności przeciwciał
przeciwjądrowych ani czynnika reumatoidalnego, opad krwinek czerwonych wynosił 39 po godzinie. Badanie
ogólne moczu było prawidłowe.

Chora cierpi na reumatoidalne zapalenie stawów. Jej choroba ma przebieg dość typowy. Reumatoidalne
zapalenie stawów częściej dotyczy kobiet niż mężczyzn. Może wystąpić w każdym wieku, ale zazwyczaj zaczyna
się między 40. a 60. r. ż. Choroba na ogół rozwija się stopniowo i podstępnie w ciągu dni/tygodni. Najczęściej
jako pierwsze zostają zajęte małe stawy dłoni i stóp. Chora może mieć wrażenie, że cisną ją buty lub odczuwać
ból podczas chodzenia na wysokich obcasach. Dłonie wydają się spuchnięte, ale jest to niezauważalne dla
innych.

Może

mieć

trudności

z

wkładaniem

i

zdejmowaniem

pierścionków.

Wielu chorych na reumatoidalne zapalenie stawów we wczesnym okresie, zanim zasięgnie porady lekarskiej,
stosuje leki dostępne bez recepty. Obraz kliniczny choroby jest wtedy często niejasny, więc lekarz pierwszego
kontaktu

może

po

prostu

zalecić

niesteroidowy

lek

przeciwzapalny

i

okresową

kontrolę.

Na początku choroby proces zapalny może dotyczyć stawów tylko po jednej stronie ciała, ale po upływie tygodni
lub miesięcy zwykle ma tendencję do lokalizacji obustronnej. Tak jak w opisywanym przypadku, chory może
odczuwać sztywność Đ typowy objaw choroby, i skarżyć się na ogólne zmęczenie i osłabienie. W końcu objawy
stają się coraz bardziej jawne, występuje zapalenie błony maziowej z obrzękiem i tkliwością zajętych stawów.
Z upływem czasu choroba staje się coraz bardziej zauważalna i oczywista dla otoczenia chorego. W badaniu
przedmiotowym typowo stwierdza się zajęcie małych stawów dłoni i stóp. W obrębie dłoni charakterystyczne
jest zajęcie stawów międzypaliczkowych bliższych i śródręczno-paliczkowych z wyłączeniem stawów
międzypaliczkowych dalszych. Zdjęcie rtg na tym etapie choroby może, choć nie musi wykazywać odchyleń.
Niektórzy chorzy mają prawidłowe radiogramy, podczas gdy u innych już po pół roku do roku trwania choroby
widoczne

są

nadżerki

i

czasem

zwężenie

przestrzeni

stawowych.

Badania laboratoryjne wykonane na początku choroby nie zawsze potwierdzają rozpoznanie. U wielu chorych
nie stwierdza się czynnika reumatoidalnego w surowicy w pierwszym okresie choroby, u prawie 30% stale jest
nieoznaczalny. Odczyn opadania krwinek czerwonych na początku choroby nie musi być przyspieszony. Może
nie

wzrastać

przez

wiele

tygodni

lub

nawet

miesięcy.

W diagnostyce różnicowej należy wykluczyć toczeń rumieniowaty układowy (tru, SLE). U opisywanej chorej
brak objawów tocznia, takich jak nadwrażliwość na światło, zmiany skórne, zajęcie narządów wewnętrznych,
czyni tę diagnozę mało prawdopodobną. Ważne jest także wykluczenie zapalenia wątroby typu B lub C oraz
zakażenia parwowirusem B19.

Do ustalenia rozpoznania rzs konieczne jest spełnianie przynajmniej czterech z siedmiu następujących kryteriów
klinicznych:

•

Sztywność poranna trwająca przynajmniej godzinę, choć nawet sztywność trwająca powyżej 30
minut sugeruje chorobę zapalną. Wyznacznikiem choroby zapalnej stawów jest ustępowanie
porannej sztywności po podjęciu aktywności. Dalsze codzienne zajęcia nasilają dolegliwości i
ból.

•

Obrzęki trzech lub więcej stawów jednocześnie.

•

Obrzęki drobnych stawów rąk Đ międzypaliczkowych bliższych, śródręczno-palcowych lub
nadgarstka.

•

Symetryczne zapalenie stawów. Z początku mogą być zajęte stawy tylko po jednej stronie
ciała, ale zapalenie stawów ma tendencję do rozprzestrzeniania się na drugą stronę ciała.

•

Nadżerki lub odwapnienia na zdjęciu rtg dłoni.

•

Podskórne guzki reumatoidalne.

•

Dodatni wynik badania w kierunku czynnika reumatoidalnego.

Opisywana kobieta spełniała cztery pierwsze kryteria już we wczesnym okresie choroby. Czy w takiej
sytuacji należało wykonywać zdjęcia rtg? Tak, bo służą wielu celom. Po pierwsze, są punktem
odniesienia. Po roku czy dwóch lekarz może zlecić kolejne zdjęcie rtg, aby ocenić postęp choroby. Może
to nastąpić niezależnie od klinicznych jej przejawów. Nawet u chorych, którzy dobrze reagują na
leczenie, mogą postępować zmiany widoczne na zdjęciu rtg. Po drugie, jeśli już występują nadżerki lub
zwężenie przestrzeni stawowych, obrazowanie rtg pomaga przewidzieć przebieg choroby i ustalić
strategię

leczenia.

Lekarz pierwszego kontaktu powinien brać pod uwagę możliwość reumatoidalnego zapalenia stawów
nawet w sytuacji, gdy chory nie spełnia czterech z siedmiu kryteriów klinicznych. Jeżeli objawy
przemawiają za reumatoidalnym zapaleniem stawów, należy rozważyć konsultację specjalistyczną. W
ostatnich kilku latach kładzie się duży nacisk na wczesne rozpoznawanie, ponieważ wiadomo, że u
niektórych chorych dość szybko dochodzi do funkcjonalnego i radiologicznego pogorszenia
powodującego znaczne upośledzenie codziennej aktywności. Im wcześniej ustalone rozpoznanie i
wdrożone leczenie modyfikujące przebieg choroby, tym lepsze rokowanie, zarówno długo- jak i
krótkoterminowe.

Przypadek

1:

Leczenie

Rozpoczęto leczenie metotreksatem podawanym doustnie, początkowo w dawce 7,5 mg tygodniowo, przez trzy
miesiące stopniowo zwiększanej do 20 mg tygodniowo. Testy wątrobowe pozostały w granicach normy i nie
obserwowano istotnych działań niepożądanych. Objawy choroby ustąpiły jednak tylko w niewielkim stopniu.
Reumatolog rozważał zastosowanie jednego z nowszych leków przeciwreumatycznych (leflunomid, etanercept,
infliksimab), ale ubezpieczyciel chorej odmówił opłacenia takiego leczenia, zanim nie okaże się nieskuteczna
terapia co najmniej dwoma uznanymi lekami modyfikującymi przebieg choroby. W rezultacie do leczenia
włączono hydroksychlorochinę i sulfasalazynę. W ciągu trzech miesięcy nastąpiła wyraźna poprawa.
Dwie dekady temu tacy chorzy jak opisywana pacjentka byli zazwyczaj leczeni niesteroidowymi lekami prze-
ciwzapalnymi dopóki nie wystąpiło uszkodzenie stawów lub wyraźne nasilenie objawów choroby. W ostatnich
10-15 latach reumatolodzy bardziej zdecydowanie rozpoczynają leczenie środkami modyfikującymi przebieg
choroby w jej wczesnych stadiach. Najważniejsze ze stosowanych dziś leków to hydroksychlorochina,
sulfasalazyna i metotreksat. Sole złota, choć nadal dostępne, są stosowane rzadko, zwłaszcza doustnie.
Zaprzestano stosowania D-penicylaminy z powodu jej działań niepożądanych. Inne leki, takie jak cyklosporyna,
są

zarezerwowane

przede

wszystkim

dla

terapii

skojarzonej.

Możliwości leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów w ciągu ostatnich dwóch lat znacznie się zwiększyły.
Wprowadzenie leflunomidu, inhibitora syntezy pirymidyny, rozszerzyło możliwości w początkowej terapii. We
wczesnych postaciach choroby może być też stosowany etanercept, białko złożone, które hamuje kaskadę
zapalenia łącząc się z czynnikiem martwicy nowotworów (TNF-a). Inny inhibitor TNF-a Đ infliksimab Đ mógłby
prawdopodobnie działać skutecznie we wczesnych stadiach choroby, ale obecnie ogranicza się jego stosowanie
do opornych postaci choroby, przy których jest łączony z lekami tradycyjnymi, takimi jak metotreksat.
Zarówno leflunomid, jak i etanercept poprawiają czynność zajętych stawów i są dowody na to, że opóźniają
postęp dostrzegalnych radiologicznie zmian. Przemawia to za stosowaniem tych leków we wczesnych stadiach
choroby, zwłaszcza w przypadkach o szczególnie agresywnym i destrukcyjnym przebiegu. Tradycyjne leki
modyfikujące przebieg choroby także zwalniają dostrzegalny radiologicznie postęp zmian i są przy tym znacznie
tańsze niż nowsze leki. Dlatego niektóre towarzystwa ubezpieczeniowe wymuszają ograniczenie stosowania
nowszych środków. Zgadzają się na opłacenie leczenia inhibitorem TNF-a tylko wtedy, gdy terapia trzema
tradycyjnymi

lekami

nie

daje

poprawy.

W miarę zwiększania się liczby dowodów potwierdzających skuteczność nowych leków restrykcje te ulegają
rozluźnieniu. Badania Early Rheumatoid Arthritis dowiodły np. skuteczności etanerceptu we wczesnej postaci
choroby.

Lek

ten

został

zatwierdzony

przez

FDA

do

wczesnego

leczenia

rzs.

Lekarze, których możliwości wyboru są ograniczone do leków tradycyjnych, zadają sobie pytanie, czy rozpocząć
leczenie od monoterapii, czy kilkulekowego skojarzenia. Możliwe terapie złożone to hydroksychlorochina z
sulfasalazyną lub metotreksatem, sulfasalazyna z metotreksatem albo skojarzenie wszystkich tych trzech
leków.
Wybór początkowej terapii może być trudny. Nie chcemy stosować więcej leków niż to konieczne, ale chcemy
działać na tyle zdecydowanie, żeby poprawić sprawność chorego i zapobiec rozwojowi destrukcji stawów, a
dzięki temu zminimalizować ich uszkodzenie funkcjonalne i ograniczyć długoterminowe koszty leczenia.
Najczęściej stosowaną dziś strategią jest rozpoczęcie leczenia samym metotreksatem. Aby zminimalizować
ryzyko uszkodzenia wątroby, chory musi się jednak zgodzić na abstynencję alkoholową (lub sporadyczne tylko
spożywanie

alkoholu).

Większość reumatologów nie rozpoczyna monoterapii od hydroksychlorochiny, wyjątkiem może być choroba o
łagodnym przebiegu. Ja zazwyczaj łączę hydroksychlorochinę z metotreksatem lub sulfasalazyną. Możliwe jest
też rozpoczęcie leczenia od samej sulfasalazyny, choć w Stanach Zjednoczonych podejście takie spotyka się
rzadziej

niż

w

Europie.

W przeszłości dawka metotreksatu u opisywanej chorej (7,5 mg tygodniowo) byłaby zwiększana stopniowo w

ciągu 6 miesięcy lub nawet roku. Obecnie reumatolodzy podnoszą dawki szybciej: zaczynają od ponad 10 mg
tygodniowo i w ciągu 2-3 miesięcy zwiększają do 20 mg lub nawet 25 mg tygodniowo.
Szybkie podnoszenie dawek wymaga częstszej kontroli. Ja szukam objawów niepożądanych w postaci
upośledzenia czynności wątroby, owrzodzeń, zmęczenia, mdłości lub dyskomfortu po pierwszych 24 godzinach
od przyjęcia leku. Po dwóch tygodniach stosowania można zwiększyć dawkę do 12,5 mg. Potem zazwyczaj
chorzy zgłaszają się po czterech tygodniach. Jeśli nie ma istotnej poprawy, dawka leku może zostać
podwyższona do 15-17,5 mg. Po czterech kolejnych tygodniach, jeśli chory nadal nie odpowiada na leczenie,
dawkę

leku

zwiększa

się

do

20-25

mg.

Badania kliniczne wykazują, że ok. 50% chorych odpowiada na monoterapię metotreksatem. Średni stopień
poprawy wynosi jednak około 25%. Liczba czułych lub obrzękniętych stawów zmniejsza się np. z 20 do 16.
Kilka lat temu monoterapię prowadzono od sześciu miesięcy do roku i dopiero wtedy, jeśli nie zaobserwowano
poprawy, zmieniano lek na inny. Dzisiaj, jeśli odpowiedź na leczenie odpowiednią dawką leku jest
niewystarczająca, dodaję następny lek Đ hydroksychlorochinę, sulfasalazynę lub, jeśli to możliwe, etanercept,
infliksimab lub leflunomid. Można rozważać zmianę leku na jeden z nowszych, ale jeśli nastąpi pewna poprawa i
nie ma objawów niepożądanych, większość reumatologów raczej dodaje nowy lek niż zmienia dotychczasowy.
Można dodać hydroksychlorochinę w dawce 400 mg/24 h lub 2 x 200 mg/24 h. Sulfasalazyna jest zwykle
dodawana w dawce początkowej 500 mg raz lub dwa razy na dobę, podwyższanej stopniowo do 2 x 1 g/24 h.
Zalecany sposób podwyższania to jedna tabletka na dobę przez pierwszy tydzień, jedna tabletka dwa razy na
dobę przez drugi tydzień, jedna tabletka rano i dwie wieczorem przez trzeci tydzień i w końcu dwie tabletki dwa
razy

na

dobę

w

czwartym

tygodniu

i

następnych.

U chorych leczonych kilkoma lekami zazwyczaj stosuję ten sam schemat monitorowania działań niepożądanych
jak przy metotreksacie. Zlecam wykonanie morfologii i oznaczenie aktywności enzymów wątrobowych i
poszukuję oznak mielosupresji. Inne leki nie wymagają tak częstego monitorowania jak metotreksat, ale przy
okazji

wizyty

chorego

kontroluję

wszystkie

parametry.

Opisywana chora odpowiedziała na terapię potrójną. Przy braku istotnej poprawy po trzech miesiącach leczenia
skojarzonego lekarz ma dobrą podstawę kliniczną do wdrożenia leczenia antycytokinami, ale może mieć pewne
problemy

z

przekonaniem

płatników

co

do

niezbędności

zastosowania

tych

środków.

Jeśli chory dobrze odpowiada na leczenie lekami modyfikującymi przebieg choroby, lekarz powinien pomyśleć o
zmniejszeniu dawek lub stopniowym wycofywaniu kolejnych leków. Celem jest utrzymanie minimalnej terapii
pozwalającej kontrolować chorobę. U opisywanej chorej może to być zmniejszenie lub wycofanie w przyszłości
sulfasalazyny lub hydroksychlorochiny.

EDUKACJA I ŚRODKI ZARADCZE

Na pierwszej wizycie reumatolog powinien zapoznać chorego z istotą jego schorzenia. Pacjenci powinni
wiedzieć, że reumatoidalne zapalenie stawów jest chorobą na całe życie. Obecnie stosowane leczenie może
przynieść

znaczną

poprawę,

ale

całkowite

wyleczenie

jest

mało

prawdopodobne.

Chorzy powinni wiedzieć, jak ważne jest unikanie urazów i ucisku w obrębie zajętych stawów oraz fizykoterapia
i terapia zajęciowa mająca na celu wzmocnienie struktur okołostawowych, co przynosi zmniejszenie bólu
stawów i poprawę ich czynności. Konieczne jest także szkolenie na temat leczenia. Chorzy muszą poznać
możliwe powikłania i toksyczne działania przyjmowanych leków. Powinni mieć świadomość, jak powolne jest ich
korzystne działanie modyfikujące przebieg choroby Đ powtarzam im to tygodniami, a nawet miesiącami, aż do
pojawienia się pierwszych efektów i zalecam leki wspomagające. Właściwie wszyscy chorzy na rzs otrzymują na
początku działające przeciwbólowo i przeciwzapalnie NLPZ przynoszące krótkotrwałą poprawę. Często
stosowane

są

też

niskie

dawki

glikokortykosteroidów

(np.

prednizon

do

7,5

mg/24

h).

Ze względu na przyjmowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych chorym na reumatoidalne zapalenie
stawów grożą powikłania żołądkowo-jelitowe, zwłaszcza że są to przeważnie osoby starsze, z chorobami
współistniejącymi, przyjmujące glikokortykosteroidy, niektóre z chorobą wieńcową w wywiadzie. Stosowanie
inhibitorów cyklooksygenazy 2 pozwala zmniejszyć to ryzyko, choć nie zawsze bezpieczeństwo dorównuje
skuteczności. Żaden z niesteroidowych leków przeciwzapalnych nie wpływa na przebieg choroby, nie hamuje
dostrzegalnego radiologicznie postępu choroby ani nie opóźnia procesu niszczenia stawów. Dlatego nie są
stosowane

w

monoterapii,

a

tylko

wspomagają

leczenie.

Wciąż jeszcze spotykam chorych na rzs przyjmujących po dziesięć tabletek kwasu acetylosalicylowego dziennie
w celu złagodzenia bólu. Zwykle chorują od 10-20 lat i kiedyś lekarz zalecił im takie leczenie. Kontynuują je na
własną rękę, ponieważ przynosi im większą ulgę niż przyjmowanie jakiegokolwiek innego niesteroidowego leku
przeciwzapalnego. Moi pacjenci przeważnie nie stosują kwasu acetylosalicylowego. Niektórzy próbowali, ale w
dawkach niewystarczająco dużych, żeby odczuć działanie przeciwzapalne, ci zaś, którzy stosowali odpowiednio
duże

dawki,

doświadczali

działań

niepożądanych.

Kiedy

przepisuję przewlekłe

leczenie

kwasem

acetylosalicylowym lub innym niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym, często dodaję lek gastroprotekcyjny,
np. mizoprostol lub inhibitor pompy protonowej.

Opis

przypadku

2

71-letnia kobieta została skierowana do reumatologa z powodu zaostrzenia przebiegu reumatoidalnego
zapalenia stawów. Od sześciu lat skarżyła się na obustronne bóle kolan i nadgarstków. Rzs rozpoznano u niej
przed czterema laty. Przez trzy lata leczenie prednizonem w dawce 5 mg/24 h oraz hydroksychlorochiną
przyniosło znaczną subiektywną poprawę. Chora nie przyjmowała żadnych innych leków. Skarżyła się na
poranną sztywność trwającą 45 minut, ale choroba nie upośledzała specjalnie jej sprawności.
Podczas ostatniej wizyty lekarz rodzinny zorientował się jednak, że okresowo występuje u chorej wzrost
ucieplenia, tkliwość i obrzęk drugiego i trzeciego stawu śródręczno-paliczkowego obu dłoni, a także obu stawów
kolanowych i nadgarstków oraz że niekiedy pacjentka używa szyny nadgarstkowej, aby zmniejszyć ból. Lekarz

zrozumiał, że stan chorej nie odpowiada jej subiektywnemu samopoczuciu, i skierował ją do specjalisty w celu
ewentualnego

uzupełnienia

leczenia.

Badanie reumatologiczne wykazało łagodny obrzęk tkanek miękkich i błony maziowej obu nadgarstków,
zmniejszony zakres ruchów: zginania do 45Ą, a prostowania do 30Ą. Stwierdzono niewielki obrzęk i bolesność
uciskową stawów śródręczno-paliczkowych i międzypaliczkowych bliższych obu dłoni i niewielki wysięk w
stawach

kolanowych.

Badania laboratoryjne przedstawiały się następująco: liczba krwinek białych 6,4 tys./mm3, hematokryt 39,1%,
liczba płytek 288 tys./mm3, BUN 13 mg/dl, stężenie kreatyniny w surowicy 1,6 mg/dl, AlAT 21 j/l, czynnik
reumatoidalny w surowicy nieoznaczalny, odczyn opadania krwinek czerwonych 25 po godzinie.
Zdjęcie rtg wykazało rozległe nadżerki kostne w obrębie stawów śródręczno-paliczkowych i zmiany w kościach
nadgarstka prawego oraz w końcach dalszych kości łokciowej i promieniowej. W obrębie lewego ramienia
nastąpiło skrócenie bliższego końca kości promieniowej, a w obrębie wyrostka rylcowatego kości łokciowej
widoczne

są

duże

nadżerki.

Chora zgłaszała alergię na sulfonamidy.

Przypadek ten wyjaśnia, dlaczego reumatolodzy stali się bardziej rygorystyczni w kontrolowaniu chorych na
reumatoidalne zapalenie stawów. Chora sądziła, że leczenie przyniosło znaczną poprawę, zgodzili się z tym i
lekarz pierwszego kontaktu, i prawdopodobnie poprzedni reumatolog. Nikt się nie zorientował, że leczenie było
nieadekwatne,

i

doszło

do

znacznego

zniszczenia

stawów.

Ocena stanu chorej dostarcza wyraźnych dowodów, że proces zapalny nadal toczy stawy. Wskazują na to
bolesność i obrzęk, wyraźne zmniejszenie zakresu ruchów, przewężenie szpar stawowych i nadżerki kostne.
Zmiany radiologiczne są dość znaczne: ostrzegają przed ewentualnymi przyszłymi powikłaniami. Czynnik
reumatoidalny w surowicy był nieoznaczalny, ale nie zawsze zapowiada to łagodny przebieg. Mylący może być
też odczyn opadania krwinek czerwonych w granicach normy. Prawdopodobnie to leczenie prednizonem i
hydroksychlorochiną

wpłynęło

na

jego

obniżenie

nie

hamując

procesu

chorobowego.

Krótko mówiąc, należy rozważyć dodanie kolejnego leku. Z powodu alergii nie może to być sulfasalazyna.
Podwyższone stężenie kreatyniny wyklucza podanie metotreksatu (obawiam się stosowania metotreksatu,
przynajmniej w dużych dawkach, u chorych z niewydolnością nerek). To ogranicza możliwości leczenia do
leflunomidu lub etanerceptu. Infliksimab stosuję tylko w skojarzeniu z metotreksatem albo innym lekiem
modyfikującym przebieg choroby.

Przypadek

2:

Leczenie

Rozpoczęto trzydniowe leczenie leflunomidem w dawce nasycającej 100 mg/24 h, potem stosowano dawkę
podtrzymującą 20 mg/24 h. Przy dawce nasycającej wystąpiła łagodna biegunka; chorej zalecono loperamid (1-
3 mg) po każdym luźnym stolcu. Po następnych 10 dniach biegunka ustąpiła i nie pojawiły się inne powikłania.
W ciągu następnych trzech miesięcy nastąpiła poprawa w zakresie objawów przedmiotowych i podmiotowych.
Jedną z możliwych strategii postępowania w tym przypadku mogło być zastąpienie hydroksychlorochiny
leflunomidem. Ale skoro chora dobrze tolerowała hydroksychlorochię i odczuwała poprawę, wolę dołączyć
leflunomid.
Leczenie leflunomidem rzadko powoduje poważne powikłania. Należy zwracać uwagę na ewentualne zmiany
skórne, biegunkę lub luźne stolce oraz zapalenie wątroby. Wysypka ma charakter odwracalny, ustępuje po
zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leku. Zazwyczaj proszę chorych, aby za dwa tygodnie, a potem co 6-8
tygodni zgłaszali się na badanie wątroby. Okresowo zlecam wykonanie morfologii całkowitej, aby sprawdzić, czy
nie

pogorszyły

się

parametry,

chociaż

zdarza

się

to

dość

rzadko.

Najczęstszym powikłaniem leczenia leflunomidem jest biegunka. Przyspieszona czynność jelit występuje u około
33% chorych. Biegunka może się pojawić na każdym etapie leczenia, ale najczęściej zdarza się to przy
stosowaniu dawek nasycających. Zwykle jest łagodna i ustępuje samoistnie lub po objawowym leczeniu
loperamidem. Jednym z atrakcyjnych aspektów leczenia leflunomidem jest fakt, że nie zawsze trzeba
podwyższać dawkę. Leczenie można rozpocząć od 20 mg/24 h. W przypadku leczenia złożonego wolę jednak
podać leflunomid w dawce nasycającej 100 mg/24 h przez dwa dni, po czym kontynuować leczenie w dawce
podtrzymującej 10 lub 20 mg tygodniowo. Dawka leku może być w razie potrzeby podwyższona. W razie
wystąpienia objawów niepożądanych lek można odstawić lub stosować dawkę o połowę mniejszą.
Cholestyramina

wiąże

leflunomid

w

jelitach

i

umożliwia

jego

wydalenie.

W ciągu czterech tygodni leczenia zwykle pojawiają się pierwsze oznaki ustępowania objawów, a większość
chorych, którzy mają odnieść korzyści, dostrzeże to w ciągu pierwszych 12 tygodni. Oczekuje się, że lek
poprawi sprawność i zahamuje dostrzegalny na zdjęciach rtg postęp choroby.

Opis

przypadku

3

51-letni mężczyzna został przez lekarza pierwszego kontaktu skierowany do reumatologa z powodu
reumatoidalnego zapalenia stawów opornego na leczenie. Chory skarżył się na utrzymujący się mimo leczenia
metotreksatem

ciągły

ból

i

obrzęk

stawów

dłoni

i

stóp.

Choroba ujawniła się trzy lata wcześniej obrzękiem, silnym bólem, wzrostem ucieplenia i zaczerwienieniem
drugiego stawu międzypaliczkowego bliższego lewej dłoni. Niedługo potem chory zauważył podobne objawy w
symetrycznym stawie drugiej dłoni. Kolejno zmiany rozszerzyły się na inne stawy międzypaliczkowe
bliższe, stawy śródręczno-paliczkowe i śródstopno-pa-liczkowe. Przewlekłemu bólowi i obrzękowi tych
stawów

towarzyszyła

trwająca

30-60

minut

sztywność

poranna.

Leczenie niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym wdrożone na początku przez lekarza pierwszego
kontaktu przyniosło tylko nieznaczną poprawę. Rok później chory został skierowany na konsultację
reumatologiczną i rozpoczął leczenie metotreksatem, początkowo w małych dawkach, szybko zwiększanych do
20 mg tygodniowo. Leczenie przyniosło zmniejszenie sztywności porannej, tkliwości w obrębie stawów i

obrzęków, ale proces zapalny trwał nadal. Kiedy dawkę metotreksatu zwiększono ponad 20 mg tygodniowo,
wystąpiły mdłości, uczucie zmęczenia i osłabienie utrzymujące się przez następne 2-3 dni. Chory nie tolerował
wysokich dawek metotreksatu także po zmianie sposobu podawania leku na podskórny i dodaniu kwasu
foliowego

i

folinowego.

Badanie reumatologiczne wykazało znacznego stopnia symetrycznie usytuowane zapalenie błon maziowych i
obrzęk w obrębie stawów międzypaliczkowych bliższych obu dłoni. Największe zmiany dotyczyły drugiego i
trzeciego stawu międzypaliczkowego bliższego, gdzie oprócz obrzęków zaobserwowano niewielkie
zniekształcenie. Stwierdzono także wyraźne powiększenie stawów śródręczno-paliczkowych z niewielką ich
ulnaryzacją. Badanie stóp ujawniło niewielką bolesność uciskową i obrzęk stawów śródstopno-paliczkowych.
Wyniki badań laboratoryjnych były następujące: liczba krwinek białych 4,9 tys./mm3, hematokryt 34%, liczba
płytek 197 tys./mm3, BUN 21 mg/dl, stężenie kreatyniny w surowicy 0,8 mg/dl, AspAT 27 j/l, w surowicy
oznaczalny

czynnik

reumatoidalny,

odczyn

opadania

krwinek

czerwonych

po

godzinie

35.

Na zdjęciu rtg dłoni stwierdzono okołostawową osteopenię i małe nadżerki w obrębie drugiego i czwartego
stawu międzypaliczkowego bliższego po stronie lewej oraz trzeciego stawu śródręczno-paliczkowego
obustronnie.
Przypadek ten obrazuje sytuację, którą reumatolodzy, niestety, obserwują zbyt często: mimo rozpoznania o
czasie i właściwego leczenia choroba nadal jest aktywna. Aczkolwiek chory do pewnego stopnia odpowiedział na
leczenie metotreksatem, stało się jasne, że w jego przypadku lek nie przyniesie już dalszej poprawy. Podczas
leczenia wysokimi dawkami metotreksatu często występuje uczucie zmęczenia i mdłości. Zmiana sposobu
podawania leku z doustnego na podskórny przeważnie zmniejsza nasilenie objawów niepożądanych, ale w tym
przypadku

ta

taktyka

zawiodła.

Opisywany chory jest idealnym kandydatem do zastosowania leku z grupy antycytokin. Cytokiny są ogniwem
kaskady zapalenia we wszystkich autoimmunologicznych chorobach zapalnych. Najważniejszą rolę w
powstawaniu obrzęku, bólu, sztywności i radiologicznej destrukcji stawów odgrywa czynnik martwicy
nowotworów (TNF-a) i interleukina 1. Dwa obecnie dostępne inhibitory TNF-a: etanercept i infliksimab mają
różną budowę, ale oba wiążąc się z TNF-a zapobiegają jego przyłączeniu do receptorów powierzchni komórek.
Obecnie prowadzi się badania nowych leków, wśród nich antagonisty receptora interleukiny 1 oraz przeciwciał
monoklonalnych

skierowanych

przeciwko

TNF-a

i

może

także

innym

cytokinom.

Często już po kilku pierwszych dawkach etanerceptu lub infliksimabu objawy choroby wyraźnie się zmniejszają.
W ciągu pierwszych czterech tygodni leczenia może dojść do znacznego zmniejszenia tkliwości, obrzęku i
sztywności stawów oraz poprawy ich czynności, a po roku leczenia do zahamowania postępu zmian
radiologicznych.
W opisywanym przypadku logicznym wyborem wydaje się etanercept z uwagi na to, że jest podawany
podskórnie, a chory już podawał sobie podskórnie metotreksat. Mimo to pacjent musi zgłosić się do gabinetu na
sesję szkoleniową, podczas której pielęgniarka pokazuje, jak nabierać lek do strzykawki, jak wybierać i
zmieniać miejsce podawania leku i jak wstrzykiwać. Chorego informuje się o możliwych powikłaniach. Pokazuje
się

też

szkoleniowy

film

na

wideo

zrealizowany

przez

producenta

leku.

Chorzy, którzy nie chcą lub nie są w stanie wstrzykiwać sobie leku podskórnie, akceptują zwykle leczenie
dożylnie podawanym infliksimabem. Z początku co dwa, a następnie co osiem tygodni zgłaszają się do szpitala
na wlewy dożylne.

Przypadek

3:

Leczenie

Rozpoczęto leczenie etanerceptem w dawce 25 mg podskórnie dwa razy w tygodniu. Mimo niewielkiego
rumienia, swędzenia i obrzęku w miejscu wkłucia nie przerwano leczenia i po czterech tygodniach nastąpiła
wyraźna poprawa kliniczna. Z biegiem czasu miejscowe działania niepożądane pojawiały się rzadziej, po czym
zupełnie ustąpiły. Kontrolne zdjęcie rtg wykonane po roku leczenia potwierdziło zahamowanie postępu choroby.

Miejscowe objawy niepożądane obserwowane przy wstrzyknięciach podskórnych etanerceptu są łagodne i mają
tendencję do samoistnego ustępowania. Jeśli chory kontynuuje podawanie leku, zwykle zauważa, że reakcje są
coraz

słabsze,

a

z

czasem

zanikają

całkowicie.

Innym możliwym działaniem niepożądanym jest upośledzenie układu odpornościowego. Chorzy leczeni
etanerceptem nie są bardziej narażeni na zakażenia, ale jeśli dochodzi do poważniejszych zakażeń, należy
przerwać podawanie leku do czasu ozdrowienia. Obserwowano trudności z wyleczeniem zakażenia, jeśli nie
przerwano podawania etanerceptu, zwłaszcza u osób starszych lub z chorobami współistniejącymi.
Ponieważ opisywany chory nadal przyjmuje metotreksat, wymaga okresowej kontroli czynności wątroby i
wykonywania

pełnej

morfologii.

Leczenie

etanerceptem

nie

wymaga

dodatkowych

kontroli.

Jeśli, tak jak u opisywanego chorego, po 6-9-miesięcznym leczeniu widoczna jest znaczna poprawa, można
rozważyć zmniejszenie dawki metotreksatu z 20 do poniżej 15 mg tygodniowo czy nawet zupełne wycofanie
leku. Metotreksat należy odstawiać powoli i ostrożnie, ponieważ w pewnych przypadkach zmniejszenie dawki
może spowodować ponowne zaostrzenie choroby.

Piśmiennictwo:

1.

Maini R et al. Infliximab (chimeric anti-tumour necrosis factor alpha monoclonal antibody)
versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: A
randomised phase III trial. ATTRACT Study Group. Lancet 354:1932, 1999.

2.

Matteson EL. Current treatment strategies for rheumatoid arthritis. Mayo Clin Proc 75:69,
2000.

3.

Moreland LW et al. Etanercept therapy in rheumatoid arthritis: A randomized, controlled trial.
Ann Intern Med 130:478, 1999.

4.

O'Dell JR et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone, sulfasalazine and
hydroxychloroquine, or a combination of all three medications. N Engl J Med 334:1287, 1996.

5.

Pincus T, O'Dell JR, Kremer JM. Combination therapy with multiple disease-modifying
antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis: A preventive strategy. Ann Intern Med 131:768,
1999.

6.

Strand V et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with
placebo and methotrexate. Leflunomide Rheumatoid Arthritis Investigators Group. Arch Intern
Med 159:2542, 1999.

Komentarz

John S. Davis Iv, University of Virginia

Na przykładzie trzech chorych dr Genovese dokonał dobrze uzasadnionego i jasno zarysowanego omówienia
współczesnych strategii leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów. Większość reumatologów i lekarzy
pierwszego kontaktu zdaje sobie sprawę z często szybko postępujących zniszczeń spowodowanych chorobą, a
co za tym idzie Đ z potrzeby wczesnego wdrożenia środków modyfikujących przebieg choroby. Dostępność co
najmniej trzech stosunkowo bezpiecznych leków, które mogą zahamować postęp choroby u wielu chorych
poprzednio opornych na leczenie, całkowicie zmieniła podejście do leczenia. Jak słusznie zauważył dr Genovese,
w wielu przypadkach główną przeszkodą w leczeniu nie są problemy natury medycznej, lecz finansowej Đ
otrzymanie

zgody

ubezpieczyciela

na

zastosowanie

nowych

drogich

leków.

Przypadek pierwszej opisanej chorej, 44-letniej kobiety, stanowił diagnostyczny dylemat. Mimo wywiadu
klinicznego i odchyleń w badaniu przedmiotowym nie oznaczono w surowicy czynnika reumatoidalnego ani
przeciwciał przeciwjądrowych i nie wiemy, czy były jakiekolwiek odchylenia w badaniu rtg. Decyzja o
rozpoczęciu leczenia metotreksatem już po pierwszej wizycie była swego rodzaju wyrokiem. Ja spróbowałbym
zastosować dostępny na receptę niesteroidowy lek przeciwzapalny w pełnej dawce z dodatkiem kilku
miligramów prednizonu każdego ranka i sprawdziłbym zdjęcia dłoni i nadgarstków w kierunku obecności
sygnałów osteoporozy okołostawowej. Jeśli zdjęcie rtg byłoby prawidłowe, zadowalające byłoby
prawdopodobnie kilkutygodniowe leczenie pełną dawką niesteroidowego leku przeciwzapalnego lub małą dawką
kortykosteroidu. Przy minimalnych zmianach na zdjęciu rtg (na przykład łagodna osteoporoza) mógłbym zacząć
terapię hydroksychlorochiną z uwagi na jej duże bezpieczeństwo (należy tylko wykonywać kontrolne badania
oczu) i niewielkie objawy niepożądane. Jeśli zdjęcia wykazałyby obecność nadżerek, także rozpocząłbym
leczenie metotreksatem, z szybkim zwiększaniem dawki w razie potrzeby. Jeśli zapoczątkowane leczenie
hydroksychlorochiną okazałoby się nieskuteczne, na każdym etapie można dodać metotreksat lub
sulfasalazynę,

ale

metotreksat

wydaje

się

bardziej

skuteczny.

Wielu reumatologów włącza kwas foliowy od początku leczenia metotreksatem. Wydaje się, że poprawia on
bezpieczeństwo leczenia tylko w niewielkim stopniu zmniejszając jego skuteczność. Nie można też nie doceniać
znaczenia edukacji chorych. Wymaga to od lekarza i personelu czasu, ale jest sprawą zasadniczą.
Dr Genovese słusznie zwraca uwagę na znaczenie inhibitorów cyklooksygenazy 2 i innych leków
oszczędzających błonę śluzową żołądka. Jak zauważył, inhibitory cyklooksygenazy 2 nie są skuteczniejsze niż
niewybiórcze niesteroidowe leki przeciwzapalne, ale powodują mniejsze szkody w obrębie błony śluzowej
żołądka.
Innym doraźnym postępowaniem, o którym należy pamiętać, kiedy zajęte są jeden czy dwa stawy, jest
dostawowe podawanie kortykosteroidów. Iniekcje podane raz czy dwa mogą przynieść rewelacyjną poprawę na
wiele

tygodni

lub

miesięcy.

Należy się

zawsze upewnić,

czy

nie

ma

zakażenia

w

stawie.

Drugi

przypadek

opisany

przez

dr.

Genovese

obrazuje problemy, jakie mogą się pojawić, jeśli u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów nie wykonuje się
okresowo kontrolnych badań radiologicznych. Zdjęcia rtg stawów zajętych procesem chorobowym pomagają w
ocenie wszystkich chorych z podejrzeniem toczącego się aktywnego procesu chorobowego. Gdyby wykonano je
u opisanej chorej, obraz postępującego niszczenia stawów skłoniłby do znacznie wcześniejszej, bardziej
zdecydowanej

interwencji

terapeutycznej.

Zazwyczaj najbardziej podatni na destrukcję stawów są chorzy z czynnikiem reumatoidalnym w surowicy. U
opisywanej chorej jednak go nie wykryto. Hematokryt 39,1% był nadzwyczaj dobry jak na osobę z aktywnym
zapaleniem stawów, ale może jest ona palaczką. Znaczniki ostrej fazy (leukocyty, płytki krwi, opad i białko C-
reaktywne) nie muszą być podwyższone u chorych z aktywnym zapaleniem stawów, zwłaszcza w wieku
podeszłym. Czasami pomocne jest pobranie i analiza płynu synowialnego, który powinien wykazywać cechy
aktywnej

choroby.

Trzeci opisywany przypadek przedstawia specyficzne problemy leczenia metotreksatem. Zmiana sposobu
podawania metotreksatu na podskórny często eliminuje niepożądane objawy żołądkowo-jelitowe obserwowane
przy leczeniu doustnym, i co zdumiewające Đ ta forma leczenia jest tańsza. (Jak zauważono, chory
prawdopodobnie

powinien

był

przyjmować

kwas

foliowy

od

początku

leczenia).

Opisany chory jest odpowiednim kandydatem do leczenia etanerceptem. Podobnie satysfakcjonujące wyniki
mogłoby przynieść zastosowanie infliksimabu. Oba te leki wydają się bezpieczne, chociaż ostatnio pojawiły się
doniesienia na temat reaktywacji zakażenia mikobakteriami i możliwości istotnej cytopenii. Pod uwagę należy
też brać ewentualność neuropatii. Nie wiadomo, jak długo należy stosować etanercept, ale wydaje się
oczywiste,

że

po

jego

odstawieniu

zapalenie

stawów

ponownie

się

uaktywni.

Najpoważniejszą przeszkodą w leczeniu rzs w Stanach Zjednoczonych są koszty. Towarzystwa ubezpieczeniowe
z konieczności ograniczają zezwolenia na stosowanie nowszych leków. Coraz bardziej oczywiste są jednak
dowody potwierdzające, że lepiej niż wszystkie inne leki hamują one procesy destrukcji stawów. Jeśli zatem w
rachunku ekonomicznym uwzględni się ulgę w bólu i zapobieganie niesprawności, koszty te okażą się

usprawiedliwione. Oczekuje się także, że dzięki nowym technologiom zmniejszą się koszty produkcji zarówno
już

dostępnych,

jak

i

dopiero

badanych

leków.

W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów nadeszła z pewnością nowa epoka. Ogromne nadzieje stwarzają
prowadzone obecnie badania wielu inhibitorów biologicznych, które mogą być stosowane same lub w
połączeniach z innymi dostępnymi już lekami. W obecnej dobie, podobnie jak w przypadku dny moczanowej,
reumatolodzy powinni być w stanie opanować rzs u większości chorych. Kiedyś może na podstawie profilu
genetycznego można będzie już w chwili rozpoznania choroby ustalić optymalne postępowanie.

Hospital Practice, 36/2, February 15, 2001/p. 21 Artykuł pochodzi z serii "Decision making in
medicine".