Poradnik Leczniczy - Zapalenie Stawów

WSPÓŁCZESNE LECZENIE REUMATOIDALNEGO ZAPALENIA STAWÓW

Current management of rheumatoid arthritis

Mark C. Genovese,

Stanford University,

Komentarz: John S. Davis IV,

University of Virginia

OPIS PRZYPADKU 1

44-letnia kobieta została skierowana do reumatologa z powodu utrzymującego się od dwóch miesięcy bólu dłoni
i  stóp.  Dolegliwości  bólowe  i  obrzęk  stawów  międzypaliczkowych  bliższych  i  śródręczno-paliczkowych  oraz
śródstopno-paliczkowych  narastały  stopniowo.  Chora  zaobserwowała  także  nasilającą  się  sztywność  poranną
stawów,  która  trwała  przez  dwie  godziny  i  ustępowała  po  gorącym  natrysku  lub  zmuszeniu  się  do  wykonania
jakichś czynności rękoma, na przykład przygotowania śniadania. W ciągu dnia wykonywane czynności nasilały
ból.  Niekiedy  czuła  dyskomfort  i  sztywność  kolan,  ale  znacznie  mniej  nasilone  niż  w  obrębie  dłoni  i  stóp.
Kobieta  od  dwudziestu  lat  pracowała  jako  pomoc  domowa,  a  teraz  z  trudem  wykonywała  swoje  obowiązki.
Próbowała  stosować  sprzedawany  bez  recepty  ibuprofen  i  paracetamol,  ale  żaden  z  tych  leków  nie  przynosił
odczuwalnej

ulgi.

Chora  nie  zgłaszała  podwyższonej  ciepłoty  ciała,  owrzodzeń  aftowych,  zapalenia  błon  surowiczych,  zaburzeń
neurologicznych,  chorób  nerek  ani  nadwrażliwości  na  światło.  Wywiad  osobniczy  i  rodzinny  był  nieobciążony.
W  badaniu  przedmiotowym  stwierdzono  znaczne  podwyższenie  ucieplenia  i  obrzęki  obu  nadgarstków  z
ograniczeniem  ruchów  zginania  i  prostowania.  Obustronnie  występowały  niewielkie  symetryczne  obrzęki  w
stawach międzypaliczkowych bliższych i śródręczno-paliczkowych. Zwracała uwagę wyraźna bolesność uciskowa
przodostopia.
Wyniki  badań  laboratoryjnych  były  następujące:  liczba  krwinek  białych  6,5  tys./mm3,  w  rozmazie  59%
leukocytów  wielojądrzastych,  31%  limfocytów,  hematokryt  38,3%,  liczba  płytek  275  tys./mm3,  BUN  (azot
mocznika  we  krwi)  11  mg/dl,  stężenie  kreatyniny  w  surowicy  0,7  mg/dl,  aminotransferaza  asparaginianowa
(AspAT)  22  j/l,  aminotransferaza  alaninowa  (AlAT)  16  j/l.  W  surowicy  nie  stwierdzono  obecności  przeciwciał
przeciwjądrowych  ani  czynnika  reumatoidalnego,  opad  krwinek  czerwonych  wynosił  39  po  godzinie.  Badanie
ogólne moczu było prawidłowe.

Chora cierpi na reumatoidalne zapalenie stawów. Jej choroba ma przebieg dość typowy. Reumatoidalne
zapalenie stawów częściej dotyczy kobiet niż mężczyzn. Może wystąpić w każdym wieku, ale zazwyczaj zaczyna
się między 40. a 60. r. ż. Choroba na ogół rozwija się stopniowo i podstępnie w ciągu dni/tygodni. Najczęściej
jako pierwsze zostają zajęte małe stawy dłoni i stóp. Chora może mieć wrażenie, że cisną ją buty lub odczuwać
ból podczas chodzenia na wysokich obcasach. Dłonie wydają się spuchnięte, ale jest to niezauważalne dla
innych.

Może

mieć

trudności

wkładaniem

zdejmowaniem

pierścionków.

Wielu chorych na reumatoidalne zapalenie stawów we wczesnym okresie, zanim zasięgnie porady lekarskiej,
stosuje leki dostępne bez recepty. Obraz kliniczny choroby jest wtedy często niejasny, więc lekarz pierwszego
kontaktu

może

prostu

zalecić

niesteroidowy

lek

przeciwzapalny

okresową

kontrolę.

Na początku choroby proces zapalny może dotyczyć stawów tylko po jednej stronie ciała, ale po upływie tygodni
lub  miesięcy  zwykle  ma  tendencję  do  lokalizacji  obustronnej.  Tak  jak  w  opisywanym  przypadku,  chory  może
odczuwać sztywność Đ typowy objaw choroby, i skarżyć się na ogólne zmęczenie i osłabienie. W końcu objawy
stają się coraz bardziej jawne, występuje zapalenie błony maziowej z obrzękiem i tkliwością zajętych stawów.
Z  upływem  czasu  choroba  staje  się  coraz  bardziej  zauważalna  i  oczywista  dla  otoczenia  chorego.  W  badaniu
przedmiotowym  typowo  stwierdza  się  zajęcie  małych  stawów  dłoni  i  stóp.  W  obrębie  dłoni  charakterystyczne
jest  zajęcie  stawów  międzypaliczkowych  bliższych  i  śródręczno-paliczkowych  z  wyłączeniem  stawów
międzypaliczkowych  dalszych.  Zdjęcie  rtg  na  tym  etapie  choroby  może,  choć  nie  musi  wykazywać  odchyleń.
Niektórzy chorzy mają prawidłowe radiogramy, podczas gdy u innych już po pół roku do roku trwania choroby
widoczne

są

nadżerki

czasem

zwężenie

przestrzeni

stawowych.

Badania laboratoryjne wykonane na początku choroby nie zawsze potwierdzają rozpoznanie. U wielu chorych
nie stwierdza się czynnika reumatoidalnego w surowicy w pierwszym okresie choroby, u prawie 30% stale jest
nieoznaczalny. Odczyn opadania krwinek czerwonych na początku choroby nie musi być przyspieszony. Może
nie

wzrastać

przez

wiele

tygodni

lub

nawet

miesięcy.

W  diagnostyce  różnicowej  należy  wykluczyć  toczeń  rumieniowaty  układowy  (tru,  SLE).  U  opisywanej  chorej
brak  objawów  tocznia,  takich  jak  nadwrażliwość  na  światło,  zmiany  skórne,  zajęcie  narządów  wewnętrznych,
czyni  tę  diagnozę  mało  prawdopodobną.  Ważne  jest  także  wykluczenie  zapalenia  wątroby  typu  B  lub  C  oraz
zakażenia parwowirusem B19.

Do ustalenia rozpoznania rzs konieczne jest spełnianie przynajmniej czterech z siedmiu następujących kryteriów
klinicznych:

•

Sztywność poranna trwająca przynajmniej godzinę, choć nawet sztywność trwająca powyżej 30
minut  sugeruje  chorobę  zapalną.  Wyznacznikiem  choroby  zapalnej  stawów  jest  ustępowanie
porannej  sztywności  po  podjęciu  aktywności.  Dalsze  codzienne  zajęcia  nasilają  dolegliwości  i
ból.

•

Obrzęki trzech lub więcej stawów jednocześnie.

•

Obrzęki drobnych stawów rąk Đ międzypaliczkowych bliższych, śródręczno-palcowych lub
nadgarstka.

•

Symetryczne zapalenie stawów. Z początku mogą być zajęte stawy tylko po jednej stronie
ciała, ale zapalenie stawów ma tendencję do rozprzestrzeniania się na drugą stronę ciała.

•

Nadżerki lub odwapnienia na zdjęciu rtg dłoni.

•

Podskórne guzki reumatoidalne.

•

Dodatni wynik badania w kierunku czynnika reumatoidalnego.

Opisywana  kobieta  spełniała  cztery  pierwsze  kryteria  już  we  wczesnym  okresie  choroby.  Czy  w  takiej
sytuacji  należało  wykonywać  zdjęcia  rtg?  Tak,  bo  służą  wielu  celom.  Po  pierwsze,  są  punktem
odniesienia. Po roku czy dwóch lekarz może zlecić kolejne zdjęcie rtg, aby ocenić postęp choroby. Może
to  nastąpić  niezależnie  od  klinicznych  jej  przejawów.  Nawet  u  chorych,  którzy  dobrze  reagują  na
leczenie, mogą postępować zmiany widoczne na zdjęciu rtg. Po drugie, jeśli już występują nadżerki lub
zwężenie  przestrzeni  stawowych,  obrazowanie  rtg  pomaga  przewidzieć  przebieg  choroby  i  ustalić
strategię

leczenia.

Lekarz  pierwszego  kontaktu  powinien  brać  pod  uwagę  możliwość  reumatoidalnego  zapalenia  stawów
nawet  w  sytuacji,  gdy  chory  nie  spełnia  czterech  z  siedmiu  kryteriów  klinicznych.  Jeżeli  objawy
przemawiają  za  reumatoidalnym  zapaleniem  stawów,  należy  rozważyć  konsultację  specjalistyczną.  W
ostatnich  kilku  latach  kładzie  się  duży  nacisk  na  wczesne  rozpoznawanie,  ponieważ  wiadomo,  że  u
niektórych  chorych  dość  szybko  dochodzi  do  funkcjonalnego  i  radiologicznego  pogorszenia
powodującego  znaczne  upośledzenie  codziennej  aktywności.  Im  wcześniej  ustalone  rozpoznanie  i
wdrożone  leczenie  modyfikujące  przebieg  choroby,  tym  lepsze  rokowanie,  zarówno  długo-  jak  i
krótkoterminowe.

Przypadek

Leczenie

Rozpoczęto leczenie metotreksatem podawanym doustnie, początkowo w dawce 7,5 mg tygodniowo, przez trzy
miesiące  stopniowo  zwiększanej  do  20  mg  tygodniowo.  Testy  wątrobowe  pozostały  w  granicach  normy  i  nie
obserwowano  istotnych  działań  niepożądanych.  Objawy  choroby  ustąpiły  jednak  tylko  w  niewielkim  stopniu.
Reumatolog rozważał zastosowanie jednego z nowszych leków przeciwreumatycznych (leflunomid, etanercept,
infliksimab),  ale  ubezpieczyciel  chorej  odmówił  opłacenia  takiego  leczenia,  zanim  nie  okaże  się  nieskuteczna
terapia  co  najmniej  dwoma  uznanymi  lekami  modyfikującymi  przebieg  choroby.  W  rezultacie  do  leczenia
włączono  hydroksychlorochinę  i  sulfasalazynę.  W  ciągu  trzech  miesięcy  nastąpiła  wyraźna  poprawa.
Dwie  dekady  temu  tacy  chorzy  jak  opisywana  pacjentka  byli  zazwyczaj  leczeni  niesteroidowymi  lekami  prze-
ciwzapalnymi  dopóki  nie  wystąpiło  uszkodzenie  stawów  lub  wyraźne  nasilenie  objawów  choroby.  W  ostatnich
10-15  latach  reumatolodzy  bardziej  zdecydowanie  rozpoczynają  leczenie  środkami  modyfikującymi  przebieg
choroby  w  jej  wczesnych  stadiach.  Najważniejsze  ze  stosowanych  dziś  leków  to  hydroksychlorochina,
sulfasalazyna  i  metotreksat.  Sole  złota,  choć  nadal  dostępne,  są  stosowane  rzadko,  zwłaszcza  doustnie.
Zaprzestano stosowania D-penicylaminy z powodu jej działań niepożądanych. Inne leki, takie jak cyklosporyna,
są

zarezerwowane

przede

wszystkim

dla

terapii

skojarzonej.

Możliwości  leczenia  reumatoidalnego  zapalenia  stawów  w  ciągu  ostatnich  dwóch  lat  znacznie  się  zwiększyły.
Wprowadzenie  leflunomidu,  inhibitora  syntezy  pirymidyny,  rozszerzyło  możliwości  w  początkowej  terapii.  We
wczesnych  postaciach  choroby  może  być  też  stosowany  etanercept,  białko  złożone,  które  hamuje  kaskadę
zapalenia łącząc się z czynnikiem martwicy nowotworów (TNF-a). Inny inhibitor TNF-a Đ infliksimab Đ mógłby
prawdopodobnie działać skutecznie we wczesnych stadiach choroby, ale obecnie ogranicza się jego stosowanie
do  opornych  postaci  choroby,  przy  których  jest  łączony  z  lekami  tradycyjnymi,  takimi  jak  metotreksat.
Zarówno  leflunomid,  jak  i  etanercept  poprawiają  czynność  zajętych  stawów  i  są  dowody  na  to,  że  opóźniają
postęp dostrzegalnych radiologicznie zmian.  Przemawia to za stosowaniem tych leków we wczesnych stadiach
choroby,  zwłaszcza  w  przypadkach  o  szczególnie  agresywnym  i  destrukcyjnym  przebiegu.  Tradycyjne  leki
modyfikujące przebieg choroby także zwalniają dostrzegalny radiologicznie postęp zmian i są przy tym znacznie
tańsze  niż  nowsze  leki.  Dlatego  niektóre  towarzystwa  ubezpieczeniowe  wymuszają  ograniczenie  stosowania
nowszych  środków.  Zgadzają  się  na  opłacenie  leczenia  inhibitorem  TNF-a  tylko  wtedy,  gdy  terapia  trzema
tradycyjnymi

lekami

nie

daje

poprawy.

W miarę zwiększania się liczby dowodów potwierdzających skuteczność nowych leków restrykcje te ulegają
rozluźnieniu. Badania Early Rheumatoid Arthritis dowiodły np. skuteczności etanerceptu we wczesnej postaci
choroby.

Lek

ten

został

zatwierdzony

przez

FDA

wczesnego

leczenia

rzs.

Lekarze, których możliwości wyboru są ograniczone do leków tradycyjnych, zadają sobie pytanie, czy rozpocząć
leczenie  od  monoterapii,  czy  kilkulekowego  skojarzenia.  Możliwe  terapie  złożone  to  hydroksychlorochina  z
sulfasalazyną  lub  metotreksatem,  sulfasalazyna  z  metotreksatem  albo  skojarzenie  wszystkich  tych  trzech
leków.
Wybór początkowej terapii może być trudny. Nie chcemy stosować więcej leków niż to konieczne, ale chcemy
działać  na  tyle  zdecydowanie,  żeby  poprawić  sprawność  chorego  i  zapobiec  rozwojowi  destrukcji  stawów,  a
dzięki  temu  zminimalizować  ich  uszkodzenie  funkcjonalne  i  ograniczyć  długoterminowe  koszty  leczenia.
Najczęściej  stosowaną  dziś  strategią  jest  rozpoczęcie  leczenia  samym  metotreksatem.  Aby  zminimalizować
ryzyko uszkodzenia wątroby, chory musi się jednak zgodzić na abstynencję alkoholową (lub sporadyczne tylko
spożywanie

alkoholu).

Większość reumatologów nie rozpoczyna monoterapii od hydroksychlorochiny, wyjątkiem może być choroba o
łagodnym przebiegu. Ja zazwyczaj łączę hydroksychlorochinę z metotreksatem lub sulfasalazyną. Możliwe jest
też rozpoczęcie leczenia od samej sulfasalazyny, choć w Stanach Zjednoczonych podejście takie spotyka się
rzadziej

niż

Europie.

W przeszłości dawka metotreksatu u opisywanej chorej (7,5 mg tygodniowo) byłaby zwiększana stopniowo w

ciągu 6 miesięcy lub nawet roku. Obecnie reumatolodzy podnoszą dawki szybciej: zaczynają od ponad 10 mg
tygodniowo  i  w  ciągu  2-3  miesięcy  zwiększają  do  20  mg  lub  nawet  25  mg  tygodniowo.
Szybkie  podnoszenie  dawek  wymaga  częstszej  kontroli.  Ja  szukam  objawów  niepożądanych  w  postaci
upośledzenia czynności wątroby, owrzodzeń, zmęczenia, mdłości lub dyskomfortu po pierwszych 24 godzinach
od  przyjęcia  leku.  Po  dwóch  tygodniach  stosowania  można  zwiększyć  dawkę  do  12,5  mg.  Potem  zazwyczaj
chorzy  zgłaszają  się  po  czterech  tygodniach.  Jeśli  nie  ma  istotnej  poprawy,  dawka  leku  może  zostać
podwyższona  do  15-17,5  mg.  Po  czterech  kolejnych  tygodniach,  jeśli  chory  nadal  nie  odpowiada  na  leczenie,
dawkę

leku

zwiększa

się

20-25

mg.

Badania  kliniczne  wykazują,  że  ok.  50%  chorych  odpowiada  na  monoterapię  metotreksatem.  Średni  stopień
poprawy  wynosi  jednak  około  25%.  Liczba  czułych  lub  obrzękniętych  stawów  zmniejsza  się  np.  z  20  do  16.
Kilka lat temu monoterapię prowadzono od sześciu miesięcy do roku i dopiero wtedy, jeśli nie zaobserwowano
poprawy,  zmieniano  lek  na  inny.  Dzisiaj,  jeśli  odpowiedź  na  leczenie  odpowiednią  dawką  leku  jest
niewystarczająca,  dodaję  następny  lek  Đ  hydroksychlorochinę,  sulfasalazynę  lub,  jeśli  to  możliwe,  etanercept,
infliksimab lub leflunomid. Można rozważać zmianę leku na jeden z nowszych, ale jeśli nastąpi pewna poprawa i
nie  ma  objawów  niepożądanych,  większość reumatologów raczej  dodaje  nowy  lek  niż  zmienia  dotychczasowy.
Można  dodać  hydroksychlorochinę  w  dawce  400  mg/24  h  lub  2  x  200  mg/24  h.  Sulfasalazyna  jest  zwykle
dodawana w dawce początkowej 500 mg raz lub dwa razy na dobę, podwyższanej stopniowo do 2 x 1 g/24 h.
Zalecany sposób podwyższania to jedna tabletka na dobę przez pierwszy tydzień, jedna tabletka dwa razy na
dobę przez drugi tydzień, jedna tabletka rano i dwie wieczorem przez trzeci tydzień i w końcu dwie tabletki dwa
razy

dobę

czwartym

tygodniu

następnych.

U chorych leczonych kilkoma lekami zazwyczaj stosuję ten sam schemat monitorowania działań niepożądanych
jak przy metotreksacie. Zlecam wykonanie morfologii i oznaczenie aktywności enzymów wątrobowych i
poszukuję oznak mielosupresji. Inne leki nie wymagają tak częstego monitorowania jak metotreksat, ale przy
okazji

wizyty

chorego

kontroluję

wszystkie

parametry.

Opisywana chora odpowiedziała na terapię potrójną. Przy braku istotnej poprawy po trzech miesiącach leczenia
skojarzonego lekarz ma dobrą podstawę kliniczną do wdrożenia leczenia antycytokinami, ale może mieć pewne
problemy

przekonaniem

płatników

niezbędności

zastosowania

tych

środków.

Jeśli chory dobrze odpowiada na leczenie lekami modyfikującymi przebieg choroby, lekarz powinien pomyśleć o
zmniejszeniu dawek lub stopniowym wycofywaniu kolejnych leków. Celem jest utrzymanie minimalnej terapii
pozwalającej kontrolować chorobę. U opisywanej chorej może to być zmniejszenie lub wycofanie w przyszłości
sulfasalazyny lub hydroksychlorochiny.

EDUKACJA I ŚRODKI ZARADCZE

Na pierwszej wizycie reumatolog powinien zapoznać chorego z istotą jego schorzenia. Pacjenci powinni
wiedzieć, że reumatoidalne zapalenie stawów jest chorobą na całe życie. Obecnie stosowane leczenie może
przynieść

znaczną

poprawę,

ale

całkowite

wyleczenie

jest

mało

prawdopodobne.

Chorzy powinni wiedzieć, jak ważne jest unikanie urazów i ucisku w obrębie zajętych stawów oraz fizykoterapia
i  terapia  zajęciowa  mająca  na  celu  wzmocnienie  struktur  okołostawowych,  co  przynosi  zmniejszenie  bólu
stawów  i  poprawę  ich  czynności.  Konieczne  jest  także  szkolenie  na  temat  leczenia.  Chorzy  muszą  poznać
możliwe powikłania i toksyczne działania przyjmowanych leków. Powinni mieć świadomość, jak powolne jest ich
korzystne działanie modyfikujące przebieg choroby Đ powtarzam im to tygodniami, a nawet miesiącami, aż do
pojawienia się pierwszych efektów i zalecam leki wspomagające. Właściwie wszyscy chorzy na rzs otrzymują na
początku  działające  przeciwbólowo  i  przeciwzapalnie  NLPZ  przynoszące  krótkotrwałą  poprawę.  Często
stosowane

są

też

niskie

dawki

glikokortykosteroidów

(np.

prednizon

7,5

mg/24

h).

Ze  względu  na  przyjmowanie  niesteroidowych  leków  przeciwzapalnych  chorym  na  reumatoidalne  zapalenie
stawów  grożą  powikłania  żołądkowo-jelitowe,  zwłaszcza  że  są  to  przeważnie  osoby  starsze,  z  chorobami
współistniejącymi,  przyjmujące  glikokortykosteroidy,  niektóre  z  chorobą  wieńcową  w  wywiadzie.  Stosowanie
inhibitorów  cyklooksygenazy  2  pozwala  zmniejszyć  to  ryzyko,  choć  nie  zawsze  bezpieczeństwo  dorównuje
skuteczności.  Żaden  z  niesteroidowych  leków  przeciwzapalnych  nie  wpływa  na  przebieg  choroby,  nie  hamuje
dostrzegalnego  radiologicznie  postępu  choroby  ani  nie  opóźnia  procesu  niszczenia  stawów.  Dlatego  nie  są
stosowane

monoterapii,

tylko

wspomagają

leczenie.

Wciąż jeszcze spotykam chorych na rzs przyjmujących po dziesięć tabletek kwasu acetylosalicylowego dziennie
w celu złagodzenia bólu. Zwykle chorują od 10-20 lat i kiedyś lekarz zalecił im takie leczenie. Kontynuują je na
własną rękę, ponieważ przynosi im większą ulgę niż przyjmowanie jakiegokolwiek innego niesteroidowego leku
przeciwzapalnego. Moi pacjenci przeważnie nie stosują kwasu acetylosalicylowego. Niektórzy próbowali, ale w
dawkach niewystarczająco dużych, żeby odczuć działanie przeciwzapalne, ci zaś, którzy stosowali odpowiednio
duże

dawki,

doświadczali

działań

niepożądanych.

Kiedy

przepisuję przewlekłe

leczenie

kwasem

acetylosalicylowym lub innym niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym, często dodaję lek gastroprotekcyjny,
np. mizoprostol lub inhibitor pompy protonowej.

Opis

przypadku

71-letnia  kobieta  została  skierowana  do  reumatologa  z  powodu  zaostrzenia  przebiegu  reumatoidalnego
zapalenia stawów. Od sześciu lat skarżyła się na obustronne bóle kolan i nadgarstków. Rzs rozpoznano u niej
przed  czterema  laty.  Przez  trzy  lata  leczenie  prednizonem  w  dawce  5  mg/24  h  oraz  hydroksychlorochiną
przyniosło  znaczną  subiektywną  poprawę.  Chora  nie  przyjmowała  żadnych  innych  leków.  Skarżyła  się  na
poranną  sztywność  trwającą  45  minut,  ale  choroba  nie  upośledzała  specjalnie  jej  sprawności.
Podczas  ostatniej  wizyty  lekarz  rodzinny  zorientował  się  jednak,  że  okresowo  występuje  u  chorej  wzrost
ucieplenia, tkliwość i obrzęk drugiego i trzeciego stawu śródręczno-paliczkowego obu dłoni, a także obu stawów
kolanowych i nadgarstków oraz że niekiedy pacjentka używa szyny nadgarstkowej, aby zmniejszyć ból. Lekarz

zrozumiał, że stan chorej nie odpowiada jej subiektywnemu samopoczuciu, i skierował ją do specjalisty w celu
ewentualnego

uzupełnienia

leczenia.

Badanie reumatologiczne wykazało łagodny obrzęk tkanek miękkich i błony maziowej obu nadgarstków,
zmniejszony zakres ruchów: zginania do 45Ą, a prostowania do 30Ą. Stwierdzono niewielki obrzęk i bolesność
uciskową stawów śródręczno-paliczkowych i międzypaliczkowych bliższych obu dłoni i niewielki wysięk w
stawach

kolanowych.

Badania laboratoryjne przedstawiały się następująco: liczba krwinek białych 6,4 tys./mm3, hematokryt 39,1%,
liczba  płytek  288  tys./mm3,  BUN  13  mg/dl,  stężenie  kreatyniny  w  surowicy  1,6  mg/dl,  AlAT  21  j/l,  czynnik
reumatoidalny  w  surowicy  nieoznaczalny,  odczyn  opadania  krwinek  czerwonych  25  po  godzinie.
Zdjęcie rtg wykazało rozległe nadżerki kostne w obrębie stawów śródręczno-paliczkowych i zmiany w kościach
nadgarstka  prawego  oraz  w  końcach  dalszych  kości  łokciowej  i  promieniowej.  W  obrębie  lewego  ramienia
nastąpiło  skrócenie  bliższego  końca  kości  promieniowej,  a  w  obrębie  wyrostka  rylcowatego  kości  łokciowej
widoczne

są

duże

nadżerki.

Chora zgłaszała alergię na sulfonamidy.

Przypadek ten wyjaśnia, dlaczego reumatolodzy stali się bardziej rygorystyczni w kontrolowaniu chorych na
reumatoidalne zapalenie stawów. Chora sądziła, że leczenie przyniosło znaczną poprawę, zgodzili się z tym i
lekarz pierwszego kontaktu, i prawdopodobnie poprzedni reumatolog. Nikt się nie zorientował, że leczenie było
nieadekwatne,

doszło

znacznego

zniszczenia

stawów.

Ocena  stanu  chorej  dostarcza  wyraźnych  dowodów,  że  proces  zapalny  nadal  toczy  stawy.  Wskazują  na  to
bolesność  i  obrzęk,  wyraźne  zmniejszenie  zakresu  ruchów,  przewężenie  szpar  stawowych  i  nadżerki  kostne.
Zmiany  radiologiczne  są  dość  znaczne:  ostrzegają  przed  ewentualnymi  przyszłymi  powikłaniami.  Czynnik
reumatoidalny w surowicy był nieoznaczalny, ale nie zawsze zapowiada to łagodny przebieg. Mylący może być
też  odczyn  opadania  krwinek  czerwonych  w  granicach  normy.  Prawdopodobnie  to  leczenie  prednizonem  i
hydroksychlorochiną

wpłynęło

jego

obniżenie

nie

hamując

procesu

chorobowego.

Krótko  mówiąc,  należy  rozważyć  dodanie  kolejnego  leku.  Z  powodu  alergii  nie  może  to  być  sulfasalazyna.
Podwyższone  stężenie  kreatyniny  wyklucza  podanie  metotreksatu  (obawiam  się  stosowania  metotreksatu,
przynajmniej  w  dużych  dawkach,  u  chorych  z  niewydolnością  nerek).  To  ogranicza  możliwości  leczenia  do
leflunomidu  lub  etanerceptu.  Infliksimab  stosuję  tylko  w  skojarzeniu  z  metotreksatem  albo  innym  lekiem
modyfikującym przebieg choroby.

Przypadek

Leczenie

Rozpoczęto  trzydniowe  leczenie  leflunomidem  w  dawce  nasycającej  100  mg/24  h,  potem  stosowano  dawkę
podtrzymującą 20 mg/24 h. Przy dawce nasycającej wystąpiła łagodna biegunka; chorej zalecono loperamid (1-
3 mg) po każdym luźnym stolcu. Po następnych 10 dniach biegunka ustąpiła i nie pojawiły się inne powikłania.
W  ciągu  następnych  trzech miesięcy  nastąpiła  poprawa  w zakresie  objawów przedmiotowych  i podmiotowych.
Jedną  z  możliwych  strategii  postępowania  w  tym  przypadku  mogło  być  zastąpienie  hydroksychlorochiny
leflunomidem.  Ale  skoro  chora  dobrze  tolerowała  hydroksychlorochię  i  odczuwała  poprawę,  wolę  dołączyć
leflunomid.
Leczenie  leflunomidem  rzadko  powoduje  poważne  powikłania.  Należy  zwracać  uwagę  na  ewentualne  zmiany
skórne,  biegunkę  lub  luźne  stolce  oraz  zapalenie  wątroby.  Wysypka  ma  charakter  odwracalny,  ustępuje  po
zmniejszeniu  dawki  lub  odstawieniu  leku.  Zazwyczaj  proszę  chorych,  aby  za  dwa  tygodnie,  a  potem  co  6-8
tygodni zgłaszali się na badanie wątroby. Okresowo zlecam wykonanie morfologii całkowitej, aby sprawdzić, czy
nie

pogorszyły

się

parametry,

chociaż

zdarza

się

dość

rzadko.

Najczęstszym powikłaniem leczenia leflunomidem jest biegunka. Przyspieszona czynność jelit występuje u około
33%  chorych.  Biegunka  może  się  pojawić  na  każdym  etapie  leczenia,  ale  najczęściej  zdarza  się  to  przy
stosowaniu  dawek  nasycających.  Zwykle  jest  łagodna  i  ustępuje  samoistnie  lub  po  objawowym  leczeniu
loperamidem.  Jednym  z  atrakcyjnych  aspektów  leczenia  leflunomidem  jest  fakt,  że  nie  zawsze  trzeba
podwyższać  dawkę.  Leczenie  można  rozpocząć  od  20  mg/24  h.  W  przypadku  leczenia  złożonego  wolę  jednak
podać  leflunomid  w  dawce  nasycającej  100  mg/24  h  przez  dwa  dni,  po  czym  kontynuować  leczenie  w  dawce
podtrzymującej  10  lub  20  mg  tygodniowo.  Dawka  leku  może  być  w  razie  potrzeby  podwyższona.  W  razie
wystąpienia  objawów  niepożądanych  lek  można  odstawić  lub  stosować  dawkę  o  połowę  mniejszą.
Cholestyramina

wiąże

leflunomid

jelitach

umożliwia

jego

wydalenie.

W ciągu czterech tygodni leczenia zwykle pojawiają się pierwsze oznaki ustępowania objawów, a większość
chorych, którzy mają odnieść korzyści, dostrzeże to w ciągu pierwszych 12 tygodni. Oczekuje się, że lek
poprawi sprawność i zahamuje dostrzegalny na zdjęciach rtg postęp choroby.

Opis

przypadku

51-letni mężczyzna został przez lekarza pierwszego kontaktu skierowany do reumatologa z powodu
reumatoidalnego zapalenia stawów opornego na leczenie. Chory skarżył się na utrzymujący się mimo leczenia
metotreksatem

ciągły

ból

obrzęk

stawów

dłoni

stóp.

Choroba  ujawniła  się  trzy  lata  wcześniej  obrzękiem,  silnym  bólem,  wzrostem  ucieplenia  i  zaczerwienieniem
drugiego stawu międzypaliczkowego bliższego lewej dłoni. Niedługo potem chory zauważył podobne objawy w
symetrycznym  stawie  drugiej  dłoni.  Kolejno  zmiany  rozszerzyły  się  na  inne  stawy  międzypaliczkowe
bliższe,  stawy  śródręczno-paliczkowe  i  śródstopno-pa-liczkowe.  Przewlekłemu  bólowi  i  obrzękowi  tych
stawów

towarzyszyła

trwająca

30-60

minut

sztywność

poranna.

Leczenie  niesteroidowym  lekiem  przeciwzapalnym  wdrożone  na  początku  przez  lekarza  pierwszego
kontaktu  przyniosło  tylko  nieznaczną  poprawę.  Rok  później  chory  został  skierowany  na  konsultację
reumatologiczną i rozpoczął leczenie metotreksatem, początkowo w małych dawkach, szybko zwiększanych do
20  mg  tygodniowo.  Leczenie  przyniosło  zmniejszenie  sztywności  porannej,  tkliwości  w  obrębie  stawów  i

obrzęków, ale proces zapalny trwał nadal. Kiedy dawkę metotreksatu zwiększono ponad 20 mg tygodniowo,
wystąpiły mdłości, uczucie zmęczenia i osłabienie utrzymujące się przez następne 2-3 dni. Chory nie tolerował
wysokich dawek metotreksatu także po zmianie sposobu podawania leku na podskórny i dodaniu kwasu
foliowego

folinowego.

Badanie  reumatologiczne  wykazało  znacznego  stopnia  symetrycznie  usytuowane  zapalenie  błon  maziowych  i
obrzęk  w  obrębie  stawów  międzypaliczkowych  bliższych  obu  dłoni.  Największe  zmiany  dotyczyły  drugiego  i
trzeciego  stawu  międzypaliczkowego  bliższego,  gdzie  oprócz  obrzęków  zaobserwowano  niewielkie
zniekształcenie.  Stwierdzono  także  wyraźne  powiększenie  stawów  śródręczno-paliczkowych  z  niewielką  ich
ulnaryzacją.  Badanie  stóp  ujawniło  niewielką  bolesność  uciskową  i  obrzęk  stawów  śródstopno-paliczkowych.
Wyniki badań laboratoryjnych były następujące: liczba krwinek białych 4,9 tys./mm3, hematokryt 34%, liczba
płytek  197  tys./mm3,  BUN  21  mg/dl,  stężenie  kreatyniny  w  surowicy  0,8  mg/dl,  AspAT  27  j/l,  w  surowicy
oznaczalny

czynnik

reumatoidalny,

odczyn

opadania

krwinek

czerwonych

godzinie

35.

Na  zdjęciu  rtg  dłoni  stwierdzono  okołostawową  osteopenię  i  małe  nadżerki  w  obrębie  drugiego  i  czwartego
stawu  międzypaliczkowego  bliższego  po  stronie  lewej  oraz  trzeciego  stawu  śródręczno-paliczkowego
obustronnie.
Przypadek  ten  obrazuje  sytuację,  którą  reumatolodzy,  niestety,  obserwują  zbyt  często:  mimo  rozpoznania  o
czasie i właściwego leczenia choroba nadal jest aktywna. Aczkolwiek chory do pewnego stopnia odpowiedział na
leczenie metotreksatem, stało się jasne, że w jego przypadku lek nie przyniesie już dalszej poprawy. Podczas
leczenia  wysokimi  dawkami  metotreksatu  często  występuje  uczucie  zmęczenia  i  mdłości.  Zmiana  sposobu
podawania leku z doustnego na podskórny przeważnie zmniejsza nasilenie objawów niepożądanych, ale w tym
przypadku

taktyka

zawiodła.

Opisywany  chory  jest  idealnym  kandydatem  do  zastosowania  leku  z  grupy  antycytokin.  Cytokiny  są  ogniwem
kaskady  zapalenia  we  wszystkich  autoimmunologicznych  chorobach  zapalnych.  Najważniejszą  rolę  w
powstawaniu  obrzęku,  bólu,  sztywności  i  radiologicznej  destrukcji  stawów  odgrywa  czynnik  martwicy
nowotworów  (TNF-a)  i  interleukina  1.  Dwa  obecnie  dostępne  inhibitory  TNF-a:  etanercept  i  infliksimab  mają
różną budowę, ale oba wiążąc się z TNF-a zapobiegają jego przyłączeniu do receptorów powierzchni komórek.
Obecnie prowadzi się badania nowych leków, wśród nich antagonisty receptora interleukiny 1 oraz przeciwciał
monoklonalnych

skierowanych

przeciwko

TNF-a

może

także

innym

cytokinom.

Często już po kilku pierwszych dawkach etanerceptu lub infliksimabu objawy choroby wyraźnie się zmniejszają.
W  ciągu  pierwszych  czterech  tygodni  leczenia  może  dojść  do  znacznego  zmniejszenia  tkliwości,  obrzęku  i
sztywności  stawów  oraz  poprawy  ich  czynności,  a  po  roku  leczenia  do  zahamowania  postępu  zmian
radiologicznych.
W  opisywanym  przypadku  logicznym  wyborem  wydaje  się  etanercept  z  uwagi  na  to,  że  jest  podawany
podskórnie, a chory już podawał sobie podskórnie metotreksat. Mimo to pacjent musi zgłosić się do gabinetu na
sesję  szkoleniową,  podczas  której  pielęgniarka  pokazuje,  jak  nabierać  lek  do  strzykawki,  jak  wybierać  i
zmieniać miejsce podawania leku i jak wstrzykiwać. Chorego informuje się o możliwych powikłaniach. Pokazuje
się

też

szkoleniowy

film

wideo

zrealizowany

przez

producenta

leku.

Chorzy, którzy nie chcą lub nie są w stanie wstrzykiwać sobie leku podskórnie, akceptują zwykle leczenie
dożylnie podawanym infliksimabem. Z początku co dwa, a następnie co osiem tygodni zgłaszają się do szpitala
na wlewy dożylne.

Przypadek

Leczenie

Rozpoczęto leczenie etanerceptem w dawce 25 mg podskórnie dwa razy w tygodniu. Mimo niewielkiego
rumienia, swędzenia i obrzęku w miejscu wkłucia nie przerwano leczenia i po czterech tygodniach nastąpiła
wyraźna poprawa kliniczna. Z biegiem czasu miejscowe działania niepożądane pojawiały się rzadziej, po czym
zupełnie ustąpiły. Kontrolne zdjęcie rtg wykonane po roku leczenia potwierdziło zahamowanie postępu choroby.

Miejscowe objawy niepożądane obserwowane przy wstrzyknięciach podskórnych etanerceptu są łagodne i mają
tendencję do samoistnego ustępowania. Jeśli chory kontynuuje podawanie leku, zwykle zauważa, że reakcje są
coraz

słabsze,

czasem

zanikają

całkowicie.

Innym  możliwym  działaniem  niepożądanym  jest  upośledzenie  układu  odpornościowego.  Chorzy  leczeni
etanerceptem  nie  są  bardziej  narażeni  na  zakażenia,  ale  jeśli  dochodzi  do  poważniejszych  zakażeń,  należy
przerwać  podawanie  leku  do  czasu  ozdrowienia.  Obserwowano  trudności  z  wyleczeniem  zakażenia,  jeśli  nie
przerwano  podawania  etanerceptu,  zwłaszcza  u  osób  starszych  lub  z  chorobami  współistniejącymi.
Ponieważ  opisywany  chory  nadal  przyjmuje  metotreksat,  wymaga  okresowej  kontroli  czynności  wątroby  i
wykonywania

pełnej

morfologii.

Leczenie

etanerceptem

nie

wymaga

dodatkowych

kontroli.

Jeśli,  tak  jak  u  opisywanego  chorego,  po  6-9-miesięcznym  leczeniu  widoczna  jest  znaczna  poprawa,  można
rozważyć  zmniejszenie  dawki  metotreksatu  z  20  do  poniżej  15  mg  tygodniowo  czy  nawet  zupełne  wycofanie
leku.  Metotreksat  należy  odstawiać  powoli  i  ostrożnie,  ponieważ  w  pewnych  przypadkach  zmniejszenie  dawki
może spowodować ponowne zaostrzenie choroby.

Piśmiennictwo:

Maini  R  et  al.  Infliximab  (chimeric  anti-tumour  necrosis  factor  alpha  monoclonal  antibody)
versus  placebo  in  rheumatoid  arthritis  patients  receiving  concomitant  methotrexate:  A
randomised phase III trial. ATTRACT Study Group. Lancet 354:1932, 1999.

Matteson EL. Current treatment strategies for rheumatoid arthritis. Mayo Clin Proc 75:69,
2000.

Moreland LW et al. Etanercept therapy in rheumatoid arthritis: A randomized, controlled trial.
Ann Intern Med 130:478, 1999.

O'Dell JR et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone, sulfasalazine and
hydroxychloroquine, or a combination of all three medications. N Engl J Med 334:1287, 1996.

Pincus  T,  O'Dell  JR,  Kremer  JM.  Combination  therapy  with  multiple  disease-modifying
antirheumatic  drugs  in  rheumatoid  arthritis:  A  preventive  strategy.  Ann  Intern  Med  131:768,
1999.

Strand  V  et  al.  Treatment  of  active  rheumatoid  arthritis  with  leflunomide  compared  with
placebo  and  methotrexate. Leflunomide Rheumatoid Arthritis  Investigators Group.  Arch  Intern
Med 159:2542, 1999.

Komentarz

John S. Davis Iv, University of Virginia

Na  przykładzie  trzech  chorych  dr  Genovese  dokonał  dobrze  uzasadnionego  i  jasno  zarysowanego  omówienia
współczesnych  strategii  leczenia  reumatoidalnego  zapalenia  stawów.  Większość  reumatologów  i  lekarzy
pierwszego kontaktu zdaje sobie sprawę z często szybko postępujących zniszczeń spowodowanych chorobą, a
co za tym idzie Đ z potrzeby wczesnego wdrożenia środków modyfikujących przebieg choroby. Dostępność co
najmniej  trzech  stosunkowo  bezpiecznych  leków,  które  mogą  zahamować  postęp  choroby  u  wielu  chorych
poprzednio opornych na leczenie, całkowicie zmieniła podejście do leczenia. Jak słusznie zauważył dr Genovese,
w  wielu  przypadkach  główną  przeszkodą  w  leczeniu  nie  są  problemy  natury  medycznej,  lecz  finansowej  Đ
otrzymanie

zgody

ubezpieczyciela

zastosowanie

nowych

drogich

leków.

Przypadek  pierwszej  opisanej  chorej,  44-letniej  kobiety,  stanowił  diagnostyczny  dylemat.  Mimo  wywiadu
klinicznego  i  odchyleń  w  badaniu  przedmiotowym  nie  oznaczono  w  surowicy  czynnika  reumatoidalnego  ani
przeciwciał  przeciwjądrowych  i  nie  wiemy,  czy  były  jakiekolwiek  odchylenia  w  badaniu  rtg.  Decyzja  o
rozpoczęciu leczenia metotreksatem już po pierwszej wizycie była swego rodzaju wyrokiem. Ja spróbowałbym
zastosować  dostępny  na  receptę  niesteroidowy  lek  przeciwzapalny  w  pełnej  dawce  z  dodatkiem  kilku
miligramów  prednizonu  każdego  ranka  i  sprawdziłbym  zdjęcia  dłoni  i  nadgarstków  w  kierunku  obecności
sygnałów  osteoporozy  okołostawowej.  Jeśli  zdjęcie  rtg  byłoby  prawidłowe,  zadowalające  byłoby
prawdopodobnie kilkutygodniowe leczenie pełną dawką niesteroidowego leku przeciwzapalnego lub małą dawką
kortykosteroidu. Przy minimalnych zmianach na zdjęciu rtg (na przykład łagodna osteoporoza) mógłbym zacząć
terapię  hydroksychlorochiną  z  uwagi  na  jej  duże  bezpieczeństwo  (należy  tylko  wykonywać  kontrolne  badania
oczu)  i  niewielkie  objawy  niepożądane.  Jeśli  zdjęcia  wykazałyby  obecność  nadżerek,  także  rozpocząłbym
leczenie  metotreksatem,  z  szybkim  zwiększaniem  dawki  w  razie  potrzeby.  Jeśli  zapoczątkowane  leczenie
hydroksychlorochiną  okazałoby  się  nieskuteczne,  na  każdym  etapie  można  dodać  metotreksat  lub
sulfasalazynę,

ale

metotreksat

wydaje

się

bardziej

skuteczny.

Wielu  reumatologów  włącza  kwas  foliowy  od  początku  leczenia  metotreksatem.  Wydaje  się,  że  poprawia  on
bezpieczeństwo leczenia tylko w niewielkim stopniu zmniejszając jego skuteczność. Nie można też nie doceniać
znaczenia  edukacji  chorych.  Wymaga  to  od  lekarza  i  personelu  czasu,  ale  jest  sprawą  zasadniczą.
Dr  Genovese  słusznie  zwraca  uwagę  na  znaczenie  inhibitorów  cyklooksygenazy  2  i  innych  leków
oszczędzających  błonę  śluzową  żołądka.  Jak  zauważył,  inhibitory  cyklooksygenazy  2  nie  są  skuteczniejsze  niż
niewybiórcze  niesteroidowe  leki  przeciwzapalne,  ale  powodują  mniejsze  szkody  w  obrębie  błony  śluzowej
żołądka.
Innym  doraźnym  postępowaniem,  o  którym  należy  pamiętać,  kiedy  zajęte  są  jeden  czy  dwa  stawy,  jest
dostawowe podawanie kortykosteroidów. Iniekcje podane raz czy dwa mogą przynieść rewelacyjną poprawę na
wiele

tygodni

lub

miesięcy.

Należy się

zawsze upewnić,

czy

nie

zakażenia

stawie.

Drugi

przypadek

opisany

przez

dr.

Genovese

obrazuje problemy, jakie mogą się pojawić, jeśli u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów nie wykonuje się
okresowo kontrolnych badań radiologicznych. Zdjęcia rtg stawów zajętych procesem chorobowym pomagają w
ocenie wszystkich chorych z podejrzeniem toczącego się aktywnego procesu chorobowego. Gdyby wykonano je
u opisanej chorej, obraz postępującego niszczenia stawów skłoniłby do znacznie wcześniejszej, bardziej
zdecydowanej

interwencji

terapeutycznej.

Zazwyczaj  najbardziej  podatni  na  destrukcję  stawów  są  chorzy  z  czynnikiem  reumatoidalnym  w  surowicy.  U
opisywanej chorej jednak go nie wykryto. Hematokryt 39,1% był nadzwyczaj dobry jak na osobę z aktywnym
zapaleniem stawów, ale może jest ona palaczką. Znaczniki ostrej fazy (leukocyty, płytki krwi, opad i białko C-
reaktywne)  nie  muszą  być  podwyższone  u  chorych  z  aktywnym  zapaleniem  stawów,  zwłaszcza  w  wieku
podeszłym.  Czasami  pomocne  jest  pobranie  i  analiza  płynu  synowialnego,  który  powinien  wykazywać  cechy
aktywnej

choroby.

Trzeci opisywany przypadek przedstawia specyficzne problemy leczenia metotreksatem. Zmiana sposobu
podawania metotreksatu na podskórny często eliminuje niepożądane objawy żołądkowo-jelitowe obserwowane
przy leczeniu doustnym, i co zdumiewające Đ ta forma leczenia jest tańsza. (Jak zauważono, chory
prawdopodobnie

powinien

był

przyjmować

kwas

foliowy

początku

leczenia).

Opisany  chory  jest  odpowiednim  kandydatem  do  leczenia  etanerceptem.  Podobnie  satysfakcjonujące  wyniki
mogłoby przynieść zastosowanie infliksimabu. Oba te leki wydają się bezpieczne, chociaż ostatnio pojawiły się
doniesienia  na  temat  reaktywacji  zakażenia  mikobakteriami  i  możliwości  istotnej  cytopenii.  Pod  uwagę  należy
też  brać  ewentualność  neuropatii.  Nie  wiadomo,  jak  długo  należy  stosować  etanercept,  ale  wydaje  się
oczywiste,

że

jego

odstawieniu

zapalenie

stawów

ponownie

się

uaktywni.

Najpoważniejszą przeszkodą w leczeniu rzs w Stanach Zjednoczonych są koszty. Towarzystwa ubezpieczeniowe
z konieczności ograniczają zezwolenia na stosowanie nowszych leków. Coraz bardziej oczywiste są jednak
dowody potwierdzające, że lepiej niż wszystkie inne leki hamują one procesy destrukcji stawów. Jeśli zatem w
rachunku ekonomicznym uwzględni się ulgę w bólu i zapobieganie niesprawności, koszty te okażą się