9

POALKOHOLOWE USZKODZENIA P£ODU

JAKO NIEDOCENIANA PRZYCZYNA

WAD ROZWOJOWYCH I ZABURZEÑ

NEUROBEHAWIORALNYCH U DZIECI

Ewa Czech

1

, Marek Hartleb

2

1

Zak³ad Radiodiagnostyki i Medycyny Nuklearnej Katedry Radiologii

i Medycyny Nuklearnej Œl¹skiej Akademii Medycznej w Katowicach

2

Katedra i Klinika Gastroenterologii Œl¹skiej Akademii Medycznej w Katowicach

P

OSTALCOHOL

FETAL

INJURY

AS

AN

UNDERESTIMATED

REASON

OF

DEVELOPMENTAL

DEFECTS

AND

NEUROBEHAVIORAL

DERAGEMENTS

IN

CHILDREN

A

BSTRACT

– Ethanol and acetaldehyde (major metabolite) are teratogenic agents,

which can cause a variety of fetal injuries depending on dose, timing and condi-
tions of drinking alcohol by pregnant women. These injuries are responsible for
development of clinical picture of fetal alcohol syndrome (FAS) or fetal alcohol
effects (FAE). Diagnosis of FAS comprises inhibition of fetal growth, characteri-
stic neonatal facial signs and/or neurological symptoms, while FAE is a syndrome
of neurobehavioral aberrations detected in adolescents. This review deals with dia-
gnostic criteria of FAS/FAE syndromes and biochemical markers of surreptitious
use of alcohol in pregnancy. We also reviewed basic effects of ethanol on nutritio-
nal state of fetus and postalcohol fetal injuries to central nervous system, heart,
liver and digestive tract.
Key words: ethanol, pregnancy, fetus, FAS, FAE.

S

TRESZCZENIE

– Etanol i aldehyd octowy (g³ówny metabolit) s¹ czynnikami

teratogennymi, które mog¹ powodowaæ ró¿norodne uszkodzenia p³odu w za-
le¿noœci od dawki alkoholu oraz okresu jego spo¿ywania podczas ci¹¿y. Uszko-
dzenia te prowadz¹ do rozwoju obrazu klinicznego alkoholowego zespo³u p³o-
dowego (FAS) albo p³odowych efektów alkoholowych (FAE). Diagnostyka FAS
obejmuje upoœledzenie wzrostu p³odu, charakterystyczny wygl¹d twarzy no-
worodka i/lub objawy neurologiczne, a FAE jest zespo³em zaburzeñ neurobe-
hawioralnych u dorastaj¹cego dziecka. W niniejszej pracy przedstawiono dia-
gnostyczne kryteria FAS/FAE oraz biochemiczne markery utajonego spo¿y-
wania alkoholu przez ciê¿arne. Dokonano równie¿ przegl¹du wp³ywu etanolu

Alkoholizm i Narkomania 2004, Tom 17: nr 1-2, 9-20

10

na stan od¿ywienia p³odu oraz poalkoholowe uszkodzenia p³odu w zakresie
oœrodkowego uk³adu nerwowego, serca, w¹troby i przewodu pokarmowego.
S³owa kluczowe: etanol, ci¹¿a, p³ód, FAS, FAE.

WSTÊP

Nastêpstwem przewlek³ego spo¿ywania alkoholu etylowego (Et-OH) u doros³ych s¹

dobrze poznane anomalie somatyczne i psychiczne. Wp³yw Et-OH na p³ód matek spo¿y-
waj¹cych alkohol podczas ci¹¿y jest problemem ci¹gle niedocenianym i ma³o znanym.

Jak wykaza³y ostatnie badania amerykañskie, ponad 53% kobiet spo¿ywa alkohol, a

jego nadu¿ywanie jest z punktu widzenia zdrowotnego i spo³ecznego problemem bar-
dziej dotkliwym ni¿ u mê¿czyzn. Przyczyny obni¿onego progu toksycznoœci alkoholu u
kobiet tkwi¹ m.in. w mniejszej iloœci wody w organizmie, ró¿nicy w farmakokinetyce i
szybkoœci eliminacji Et-OH wynikaj¹cej z odmiennej aktywnoœci enzymów w¹trobo-
wych i ¿o³¹dkowych, które metabolizuj¹ ten zwi¹zek (9). Spo¿ywanie Et-OH zwiêksza
ryzyko wyst¹pienia wielu chorób, w tym takich jak: kardiomiopatie, przewlek³e i ostre
zapalenie trzustki, nowotwór gruczo³u sutkowego i uk³adu pokarmowego, osteoporoza,
a zw³aszcza alkoholowe uszkodzenie w¹troby. W Europie najwiêksz¹ œmiertelnoœæ z
powodu nadu¿ywania alkoholu na 100 tysiêcy kobiet zanotowano na Wêgrzech – 31,4,
znacznie mniejsz¹ w S³owenii – 17,2, Portugalii – 9,9 we W³oszech – 9,3 oraz w
Polsce – 5. Najni¿szy wskaŸnik dotyczy Norwegii – 2,2 i Irlandii – 1,4 (30).

Do spo¿ywania alkoholu w czasie ci¹¿y przyznaje siê od 14 do 20% kobiet (10).

Wiêkszoœæ z nich pije alkohol w sposób nieregularny, lecz co trzydziesta ciê¿arna
pije Et-OH w iloœci wiêkszej ni¿ 80 g tygodniowo (oko³o 8 „drinków”). Badania
Kosmodel i wsp. (23,24) prowadzone w latach 1989-1996 na grupie oko³o 25 tysiê-
cy ciê¿arnych Dunek wykaza³y, ¿e spo¿ywanie alkoholu w iloœci ponad 60 g tygo-
dniowo zwiêksza 2-3-krotnie ryzyko urodzenia martwego p³odu, a ryzyko poronie-
nia zwiêksza siê 3,8-krotnie i jest najwy¿sze w 9 tygodniu ci¹¿y.

G³ówn¹ rolê w metabolizmie alkoholi krótko³añcuchowych odgrywa dehydrogenaza

alkoholowa klasy I (ADH2 i ADH3) wystêpuj¹ca w cytoplazmie hepatocytów. Zarówno
u p³odów ludzkich, jak równie¿ u gryzoni, aktywnoœæ w¹trobowej ADH osi¹ga w po³o-
wie ci¹¿y wartoœæ 50% aktywnoœci osobnika doros³ego, a wiêc eliminacja Et-OH przez
p³ód jest zdecydowanie wolniejsza ni¿ u matki (38). Ekspresjê genu ADH wykrywa siê
w w¹trobie, p³ucach, nerkach i jelicie p³odu dopiero w 9 tygodniu ci¹¿y. Poza tym wystê-
powania tego enzymu nie wykazano w ³o¿ysku ani w mózgu p³odu. Oko³o 16 tygodnia
ci¹¿y pojawia siê w w¹trobie p³odu ekspresja cytochromu CYP2E1 – innego enzymu
bior¹cego udzia³ w utlenianiu Et-OH. Do 24. tygodnia ¿ycia aktywnoœæ p³odowa tego
enzymu osi¹ga 10-30% aktywnoœci osoby doros³ej (pe³na aktywnoœæ dopiero oko³o 10.
roku ¿ycia) (16). Maksymalne stê¿enie Et-OH we krwi matki zale¿y od rodzaju napoju
alkoholowego (np. piwo jest wolniej wch³aniane z przewodu pokarmowego) oraz stop-
nia wype³nienia ¿o³¹dka i motoryki przewodu pokarmowego. Alkohol ³atwo przenika
przez ³o¿ysko, a p³ód ze wzglêdu na niewykszta³cone mechanizmy jego enzymatycznej
eliminacji wykazuje ma³¹ tolerancjê wobec Et-OH (12). Drastycznymi nastêpstwami

Ewa Czech, Marek Hartleb

11

Poalkoholowe uszkodzenia p³odu jako niedoceniana przyczyna wad rozwojowych i ...

ekspozycji p³odu na du¿e stê¿enia Et-OH mog¹ byæ: nag³y zgon p³odu i samoistne poro-
nienie. Mniej nasilone objawy zosta³y zaliczone do alkoholowego zespo³u p³odowego
(ang.: fetal alcohol syndrome; FAS) lub efektów dzia³ania alkoholu na p³ód (ang.: fetal
alcohol effects; FAE), znanych te¿ jako zespó³ ARND (ang.: alcohol-related neurodeve-
lopmental disabilities). Nazwa FAS zosta³a wprowadzona przez Jonesa i Smitha (22) w
1973 roku, a kryteria kwalifikacyjne tego zespo³u podlega³y wielu modyfikacjom (39).
Obecnie stosowanymi kryteriami FAS s¹: 1) prenatalne i postnatalne spowolnienie wzrostu
cia³a (masa i d³ugoœæ cia³a poni¿ej 10 centyla), 2) charakterystyczny wygl¹d twarzy w
wieku noworodkowym i niemowlêcym (p. ryc. 1), 3) uszkodzenie oœrodkowego uk³adu
nerwowego pod postaci¹ zaburzeñ neurologicznych i behawioralnych oraz upoœledzenia
czynnoœci intelektualnych, a tak¿e zniekszta³cenia czaszki i/lub mózgu.

Ryc.1. Charakterystyczne cechy twarzy w alkoholowym zespole p³odowym (za 25).

Przeciêtny wspó³czynnik inteligencji (IQ) u dzieci z FAS wynosi poni¿ej 70 punk-

tów. Zespó³ FAE, okreœlany czasami jako niepe³noobjawowy FAS, wystêpuje znacz-
nie czêœciej ni¿ FAS, lecz jest od niego trudniej rozpoznawany, bowiem w niewiel-
kim stopniu dotyczy dwóch pierwszych kryteriów diagnostycznych. Patologia w
zespole FAE odnosi siê g³ównie do zaburzeñ psychicznych i intelektualnych dziec-
ka, które mog¹ byæ w³aœciwie ocenione dopiero w wieku szkolnym. Wspó³czynnik
IQ u dzieci z FAE mo¿e byæ nieznacznie wiêkszy od 70 punktów (19).

Najwiêkszy wskaŸnik zapadalnoœci na FAS na 1000 ¿ywych urodzeñ zarejestro-

wano wœród czarnoskórej ludnoœci Kapsztadu (40,5-46,4) oraz u Indian amerykañ-
skich mieszkaj¹cych w rezerwatach – 10, a najmniejszy, tj. < 0,1 w Japonii. W USA
wskaŸnik ten w zale¿noœci od badanego œrodowiska wynosi 0,3-5,6 (27). FAS nie

12

Ewa Czech, Marek Hartleb

jest sta³ym ani ³atwo przewidywalnym objawem nadu¿ywania alkoholu przez ciê-
¿arne. Zespó³ ten pojawia siê u oko³o 6% potomstwa matek nadu¿ywaj¹cych alko-
holu, lecz gdy ju¿ wyst¹pi, to ryzyko pojawienia siê FAS u nastêpnego dziecka wy-
nosi a¿ 70% (1). Dotychczasowe badania wskazuj¹ na wiele uwarunkowañ zespo³u
FAS. Pe³na ekspresja tego zespo³u nie zale¿y wy³¹cznie od ekspozycji na Et-OH, ale
tak¿e jest pochodn¹ wielu czynników, takich jak: czas trwania alkoholizmu, rodzaj i
sposób picia alkoholu (okazjonalne spo¿ywanie du¿ych dawek jest bardziej niebez-
pieczne dla p³odu), stan od¿ywienia ciê¿arnej, wiek i status socjoekonomiczny mat-
ki, przynale¿noœæ etniczna oraz polimorfizm genetyczny enzymów bior¹cych udzia³
w biotransformacji alkoholu (43). Badania Bingola i wsp. (5) wykaza³y, ¿e oko³o
40% matek, których dzieci urodzi³y siê z zespo³em FAS, pochodzi³o z rodzin ubo-
gich, podczas gdy tylko 2,7% z rodzin dobrze sytuowanych.

Rozmiary wystêpowania FAS i FAE s¹ zwi¹zane z niedostateczn¹ wiedz¹ o tych ze-

spo³ach wœród ciê¿arnych i brakiem programów profilaktycznych. Brak korelacji miê-
dzy iloœci¹ wypijanego alkoholu w ci¹¿y i ryzykiem wyst¹pienia FAS sprawia, ¿e zaleca
siê abstynencjê alkoholow¹ w okresie poczêcia i ca³ej ci¹¿y. Z badañ przeprowadzonych
na 3 grupach myszy, którym podawano Et-OH odpowiednio 14 dni przed zap³odnie-
niem, 14 dni po zap³odnieniu lub przez 28 dni (14 dni przed i 14 dni po zap³odnieniu)
wynika, ¿e najwiêcej uszkodzeñ p³odu powodowa³a poda¿ Et-OH przed zap³odnieniem.
Stwierdzanymi wadami by³y m.in. rozszczep podniebienia, mikrocefalia, ma³oocze oraz
przepuklina pêpkowa. Anomalie te t³umaczy siê bezpoœrednim dzia³aniem na zarodek
aldehydu octowego, który jest metabolitem Et-OH o w³aœciwoœciach mutagennych (40).
Dowiedziono, ¿e aldehyd octowy bywa przyczyn¹ punktowych mutacji genowych, wy-
miany siostrzanych chromatyd i innych aberracji chromosomalnych, a tak¿e zaburza
procesy naprawcze DNA, nasila apoptozê oraz pobudza procesy proliferacji komórko-
wej. Miêdzynarodowa Agencja Badañ nad Rakiem (IARC) uzna³a, ¿e aldehyd octowy
jest zwi¹zkiem posiadaj¹cym cechy karcynogenu (18).

Dotychczas nie uda³o siê okreœliæ standardowych kryteriów prenatalnego rozpo-

znania zespo³ów FAS i FAE. W rozpoznaniu FAS pomocne jest badanie ultrasono-
graficzne p³odu, które mo¿e ujawniæ: spowolnienie wzrostu wewn¹trzmacicznego,
anomalie anatomiczne (hiperteloryzm, wady serca i nerek), zniekszta³cenia szkiele-
tu kostnego (ma³a ¿uchwa, du¿e stopy), anomalie naczyniowe (np. wystêpowanie
pojedynczej têtnicy pêpkowej).

Badania autopsyjne wskazuj¹, ¿e spo¿ywanie niewielkich iloœci alkoholu, tj. mniej

ni¿ 30g dziennie, zmniejsza prawdopodobieñstwo wyst¹pienia mia¿d¿ycy naczyñ
wieñcowych i têtniczych naczyñ obwodowych (4). Badania kliniczne zgodnie do-
wodz¹, ¿e umiarkowane spo¿ywanie alkoholu zmniejsza ryzyko wyst¹pienia choro-
by niedokrwiennej serca, zawa³u serca i udaru mózgowego a¿ o 40-70%. Alkohol
wywiera bowiem korzystny wp³yw na metabolizm lipoprotein m.in. poprzez zwiêk-
szenie frakcji cholesterolu HDL i zmniejszenie stê¿enia triglicerydów. Jednak¿e u
kobiet ciê¿arnych spo¿ywanie nawet niewielkich iloœci alkoholu mo¿e byæ szkodliwe dla
p³odu. Krytycznym okresem jest 1-8. tydzieñ ci¹¿y, tj. czas formowania siê narz¹dów, a
wra¿liwoœæ poszczególnych struktur anatomicznych zale¿y od dojrza³oœci p³odu (ryc. 2).

13

Poalkoholowe uszkodzenia p³odu jako niedoceniana przyczyna wad rozwojowych i ...

Z przeprowadzonych badañ wynika, ¿e dawk¹ „bezpieczn¹” jest 15 ml czystego

Et-OH dziennie, natomiast ka¿de nastêpne 30 ml zwiêksza o 25% ryzyko poronienia
p³odu (37). Jednak¿e z powodu ma³ej przewidywalnoœci toksycznego wp³ywu Et-OH
na p³ód, Amerykañska Organizacja d/s FAS stoi na stanowisku, ¿e w okresie poczê-
cia i ca³ej ci¹¿y nie istnieje pojêcie obojêtnej dawki alkoholu i obowi¹zuje general-
na zasada „no safe time, no safe amount, no safe alcohol” (17). Okazjonalne spo¿y-
wanie alkoholu w jednorazowej dawce 60g Et-OH lub przewlek³e picie w iloœci
ponad 80 g Et-OH/tydzieñ stanowi¹ du¿e ryzyko wyst¹pienia FAS i FAE. Dodatko-
wym czynnikiem zwiêkszaj¹cym 2-5-krotnie ryzyko wyst¹pienia tych zespo³ów jest
wiek matki powy¿ej 30 lat. Jako przyczynê tego zjawiska sugeruje siê szybszy meta-
bolizm Et-OH do aldehydu octowego w warunkach mniejszej objêtoœci dystrybucji
(zwiêkszenie proporcji t³uszczu wzglêdem wody u starszych matek (19).

Badania eksperymentalne dowodz¹, ¿e stopieñ mikrocefali u p³odów koreluje z

wielkoœci¹ maksymalnych stê¿eñ Et-OH we krwi (6). Je¿eli szczytowe stê¿enie Et-OH
ma równie¿ istotne znaczenie dla teratogennoœci alkoholu u ludzi, to polimorfizm enzy-
mów metabolizuj¹cych tj. dehydrogenaz alkoholowej i aldehydowej mog¹ odgrywaæ
wa¿n¹ rolê w patogenezie zespo³u FAS. Badania genetyczne p³odów z zespo³em FAS

Ryc. 2. Narz¹dy p³odu najbardziej wra¿liwe na teratogenne dzia³anie alkoholu. Czarne punkty oznaczaj¹
najczêstsz¹ lokalizacjê teratogennych efektów Et-OH. Na czarno zaznaczono okresy, w których dochodzi
do wiêkszoœci powa¿nych uszkodzeñ p³odu zwi¹zanych z piciem alkoholu; kolor szary to okres, w którym
pojawiaj¹ siê nieprawid³owoœci czynnoœciowe oraz mniejsze defekty strukturalne (za 21).

14

Ewa Czech, Marek Hartleb

przeprowadzone wœród czarnej ludnoœci Kapsztadu ujawni³y ma³¹ czêstoœæ wystêpowa-
nia allelu ADH2*2. Fakt ten wskazuje na protekcyjne znaczenie allelu ADH2*2 u p³o-
dów nara¿onych na wysokie stê¿enia Et-OH. Innym, genetycznym czynnikiem protek-
cyjnym, jak wykazuj¹ badania amerykañskie, jest obecnoœæ allelu ADH2*3. U ciê¿ar-
nych pij¹cych regularnie alkohol wystêpowanie allelu ADH2*3 mia³o korzystny wp³yw
zarówno na szybkoœæ wewn¹trzmacicznego wzrostu p³odu, jak równie¿ na rozwój oœrod-
kowego uk³adu nerwowego w wieku noworodkowym. Izoenzym ADH2*3, jako znacz-
nie aktywniejszy od izoenzymu ADH2*1, nie dopuszcza do du¿ych stê¿eñ Et-OH we
krwi p³odu (28). Allel ADH2*3 wystêpuje u 25% ludnoœci afroamerykañskiej (35), czyli
znacznie czêœciej ni¿ w populacji kaukaskiej (0-3% Amerykanów i Europejczyków) i azjatyc-
kiej (31). Z badañ epidemiologicznych dobitnie wynika, ¿e p³ody bia³ych matek s¹ bardziej
wra¿liwe na teratogenne dzia³anie Et-OH w porównaniu do p³odów matek czarnoskórych.

Picie alkoholu przez ciê¿arne kobiety ma wp³yw nie tylko na stan zdrowia p³odu,

niemowl¹t i ma³ych dzieci, ale rzutuje równie¿ na wzorce zachowania doros³ego potom-
stwa. Z badañ ankietowych przeprowadzonych wœród m³odzie¿y, której matki nadu¿y-
wa³y alkoholu w czasie ci¹¿y, wynika, ¿e w wiêkszoœci mia³a ona ju¿ doœwiadczenia z
alkoholem do 14. roku ¿ycia, a 21-letnie osoby w 83% przypadków okreœli³y siebie jako
pij¹ce alkohol dosyæ czêsto (10% by³o ju¿ uzale¿nione od alkoholu). U doros³ego po-
tomstwa matek pij¹cych alkohol w czasie ci¹¿y zdarzaj¹ siê te¿ znamiennie czêœciej
zgony i choroby zwi¹zane z alkoholem, zaniechanie nauki, akty wandalizmu i agresji
oraz konflikty rodzinne. Na taki typ zachowañ du¿y wp³yw maj¹ przede wszystkim uwa-
runkowania spo³eczne i œrodowiskowe, tj. poszukiwanie przyjaŸni w krêgach osób pij¹cych
regularnie alkohol, ¿ycie w blokowiskach, barakach oraz na obrze¿ach du¿ych miast (3).

Wp³yw alkoholu na stan od¿ywienia p³odu

Z licznych badañ przeprowadzonych na zwierzêtach jednoznacznie wynika, ¿e

Et-OH ma niekorzystny wp³yw na sk³ad iloœciowy i jakoœciowy wielu zwi¹zków
od¿ywczych, koniecznych do w³aœciwego rozwoju p³odu. Pod wp³ywem alkoholu w
tkankach p³odu dochodzi do zwiêkszenia stê¿enia witaminy A (retinol) (13). Jedno-
czesne oddzia³ywanie Et-OH i retinolu zwiêksza ryzyko wad rozwojowych np. roz-
szczepu podniebienia. Zjawiska tego nie obserwowano w grupach kontrolnych, któ-
rym podawano tylko jeden z tych sk³adników. Et-OH upoœledza poza tym transport
³o¿yskowy 25-hydroksykalcyferolu i witaminy B

6

, utrudniaj¹c dostêp tych witamin

do p³odu. Niedobór cynku jest z kolei spowodowany sekwestracj¹ tego metalu w
hepatocytach w wyniku alkoholowej indukcji metalotionin (8).

P³ód pozyskuje z ³o¿yska kwas linoleinowy (LA, 18:2) i

α-linolenowy (αLA,

18:3) oraz ich pochodne tj. d³ugo³añcuchowe, wielonienasycone kwasy t³uszczowe,
z których najwa¿niejszymi s¹ kwas arachidonowy (AA, 20:4), eikozapentaenowy
(EPA, 20:5) oraz dokozaheksaenowy (DHA, 22:6). Zdolnoœæ ³o¿yska do ekstrakcji z
matczynej krwi kwasów t³uszczowych jest niezbêdna dla w³aœciwego rozwoju p³o-
du. Oprócz znaczenia w utrzymaniu p³ynnoœci i selektywnej przepuszczalnoœci b³on
biologicznych wspomniane kwasy t³uszczowe odgrywaj¹ rolê substratów w proce-

15

Poalkoholowe uszkodzenia p³odu jako niedoceniana przyczyna wad rozwojowych i ...

sie syntezy prostacyklin, prostaglandyn, tromboksanów i leukotrienów. Badania pro-
wadzone na ³o¿ysku perfudowanym roztworem o niewielkim stê¿eniu Et-OH wyka-
za³y, ¿e nie mia³ on wp³ywu na transport kwasu arachidonowego, natomiast znacz-
nie upoœledza³ transport kwasów LA,

αLA i DHA (15).

Teratogenne dzia³anie etanolu

Oœrodkowy uk³ad nerwowy

Dzieci z FAS maj¹ trudnoœci z przyswajaniem i zapamiêtywaniem informacji, rozwi¹-

zywaniem i w³aœciw¹ ocen¹ problemów, a tak¿e k³opoty z mow¹, s³uchem i koncentracj¹
uwagi. Mózg p³odu jest najbardziej wra¿liwy na teratogenne w³aœciwoœci Et-OH w pierw-
szym trymestrze ci¹¿y. Alkohol uszkadza u p³odu zarówno strukturê, jak i funkcjê mó-
zgu. Poœmiertne badania mózgów p³odów z FAS wykaza³y wiele zmian œwiadcz¹cych o
agenezji i dysgenezji oœrodkowego uk³adu nerwowego. Stwierdzono niedorozwój cia³a
modzelowatego, s³abo wykszta³cone zakrêty korowe oraz przemieszczenie czêœci astro-
cytów w obrêb opony miêkkiej. Badania eksperymentalne ujawni³y, ¿e w okresie p³odo-
wym alkohol hamuje procesy powstawania, migracji i ró¿nicowania neuronów i astrocy-
tów. Wiêksz¹ wra¿liwoœæ na Et-OH wydaj¹ siê wykazywaæ astrocyty, których rola pole-
ga na tworzeniu zrêbu i odpowiedniego œrodowiska transportowego wody i elektrolitów
dla nowo powsta³ych neuronów (14).

Dziêki zastosowaniu technik obrazowych m.in. tomografii emisyjnej (PET, SPECT) i

rezonansu magnetycznego wykazano u dzieci z FAS zmiany strukturalne w ró¿nych re-
gionach mózgu (44). J¹dra podstawne mózgu, zwi¹zane m.in. ze zdolnoœciami moto-
rycznymi i funkcjami intelektualnymi (np. myœlenie abstrakcyjne, rozwi¹zywanie pro-
blemów, planowanie), maj¹ u dzieci z FAS znacznie mniejsz¹ objêtoœæ. Mniejsza masa
j¹der podstawnych wynika g³ównie z redukcji rozmiarów j¹dra ogoniastego, a w mniej-
szym stopniu ³upiny i ga³ki bladej (2). W obrêbie mó¿d¿ku ET-OH uszkadza w najwiêk-
szym stopniu przedni¹ czêœæ robaka. U dzieci z FAS obserwuje siê te¿ niesymetryczny
zanik hipokampa – struktury le¿¹cej g³êboko w p³acie skroniowym, odgrywaj¹cej zasad-
nicz¹ rolê w procesie kojarzenia faktów i przyswajania nowych wiadomoœci. Obrazy
mózgu w badaniach rezonansu magnetycznego wykaza³y, ¿e w lewym p³acie skronio-
wym hipokamp jest zdecydowanie mniejszy ni¿ w prawym (26). Analizuj¹c mózgi tech-
nik¹ mapowania Sowell i wsp. (41) zauwa¿yli w p³acie skroniowym zmniejszenie gêsto-
œci i objêtoœci istoty bia³ej, podczas gdy objêtoœæ istoty szarej nie by³a zmieniona, a jej
gêstoœæ w obrêbie kory mózgowej by³a nawet zwiêkszona.

Narz¹d wzroku

Liczne zmiany strukturalne narz¹du wzroku u dzieci z FAS wskazuj¹, ¿e oko jest

szczególnie wra¿liwe na dzia³anie Et-OH. Zewnêtrzne objawy oczne FAS to m.in.
zmarszczka nak¹tna, opadniêcie powieki, ma³oocze i zez. Z kolei zmiany dotycz¹ce ga³ki
ocznej to niedorozwój nerwu wzrokowego, zwiêkszona krêtoœæ naczyñ siatkówki i upo-

16

Ewa Czech, Marek Hartleb

œledzenie wzroku (42). Badania morfometryczne, jakoœciowe i immunocytochemiczne
nerwu wzrokowego noworodków szczurzych, które w okresie p³odowym by³y nara¿one
na Et-OH, wykaza³y, oprócz mniejszej œrednicy nerwu wzrokowego, tak¿e zaburzenia
ró¿nicowania komórek makrogleju, aksonów i os³onek mielinowych. Na poziomie mi-
kroskopowym najwiêksze zmiany dotyczy³y organelli cytoplazmatycznych w astrocy-
tach i dezorganizacji zrêbu komórkowego oraz wtrêtów w b³onie j¹drowej oligodendro-
cytów, fragmentaryzacji blaszek i œródblaszkowych wtrêtów w mielinie (34, 35).

Serce

Spo¿ywanie nawet niewielkich iloœci Et-OH w okresie ci¹¿y mo¿e byæ przyczyn¹ wad

serca u potomstwa. Wady te dotycz¹ g³ównie ubytków przegród komorowych i przed-
sionkowych. Nara¿enie na alkohol w trakcie embriogenezy jest przyczyn¹ zaburzeñ roz-
woju kardiomiocytów z nastêpow¹ utrat¹ dojrza³oœci morfologicznej i czynnoœciowej
tych komórek. G³ównym zaburzeniem morfologicznym jest wieloj¹drzastoœæ kardiomio-
cytów oraz zmiany ultrastrukturalnej organizacji miofilamentów. U noworodków nara-
¿onych na ekspozycjê Et-OH stwierdzono równie¿ zmniejszenie masy miêœnia sercowe-
go i upoœledzenie kurczliwoœci jego w³ókien. Przyczynê tego zjawiska upatruje siê w
redukcji zawartoœci miozyny i aktyny w kardiomiocytach (36).

Przewód pokarmowy

Buts i wsp. (7), podaj¹c samicom przez ca³y okres ci¹¿y Et-OH w wodzie pitnej,

badali efekty jego dzia³ania na jelito cienkie i w¹trobê p³odów szczurzych. U ¿ywo uro-
dzonych p³odów (œmiertelnoœæ 28,9%) stwierdzono zmniejszenie masy jelita czczego i
krêtego, zmniejszenie stê¿enia DNA enterocytów oraz zmniejszenie aktywnoœci laktazy,
maltazy i sukrazy. W w¹trobie wykazano wy³¹cznie ³agodne st³uszczenie hepatocytów
bez innych zmian morfologicznych. Z kolei Meyers i wsp. (29) badali hepatotoksycz-
noœæ Et-OH u noworodków szczurzych w zale¿noœci od okresu ekspozycji p³odu na
alkohol. Badania histologiczne nie wykaza³y w powiêkszonych w¹trobach cech ak-
tywnego zapalenia ani w³óknienia. Powiêkszenie w¹troby u noworodków by³o wy-
nikiem zarówno przerostu, jak równie¿ nadmiernej proliferacji hepatocytów. Bada-
cze stwierdzili oko³o 50-procentowe zmniejszenie syntezy DNA hepatocytów wy-
³¹cznie w przypadku podawania ciê¿arnym samicom alkoholu przez ca³y okres ci¹-
¿y. Nie stwierdzono natomiast zmian stê¿enia czynników wzrostowych odpowie-
dzialnych za kszta³towanie siê w¹troby tj. insulinopodobnych faktorów wzrostu (IGF-I i
II) oraz IGF wi¹¿¹cego bia³ka (IGFBPs), a tak¿e receptora hormonu wzrostu (GHr).

Badania prowadzone na szczurach, których matkom w czasie ci¹¿y by³y podawa-

no Et-OH, wykaza³y czêste wystêpowanie hipertriglicerydemii w doros³ym pokole-
niu samców. Du¿e stê¿enia triacyloglicerydów stanowi¹ niezale¿ny czynnik ryzyka
chorób sercowo-naczyniowych i cukrzycy. Istotn¹ rolê w pojawieniu siê hipertrigli-
cerydemii wydaj¹ siê odgrywaæ mêskie hormony p³ciowe, bowiem kastracja sam-
ców hamowa³a rozwój hipertriglicerydemii, natomiast podawanie testosteronu sa-

17

Poalkoholowe uszkodzenia p³odu jako niedoceniana przyczyna wad rozwojowych i ...

micom powodowa³o zwiêkszenie stê¿enia triglicerydów. W badaniach doœwiadczal-
nych dowiedziono, ¿e testosteron pobudza syntezê lipoprotein o bardzo ma³ej gêsto-
œci (VLDL). Z kolei przewlek³e spo¿ywanie Et-OH hamuje aktywnoœæ lipazy lipo-
proteinowej i w¹trobowej, enzymów eliminuj¹cych osoczowe lipoproteiny zawiera-
j¹ce triglicerydy (32).

Biochemiczne markery alkoholizmu

Wiele kobiet, w obawie przed negatywn¹ opini¹ spo³eczn¹, ukrywa nadu¿ywanie

alkoholu. Wykrywanie picia alkoholu we wczesnym okresie ci¹¿y mo¿e byæ wa¿ne
dla profilaktyki zespo³ów FAS i FAE (10). Pomiar stê¿enia Et-OH w próbkach krwi,
powietrza wydechowego lub moczu jest rozpowszechnion¹ metod¹ wykrywania wy-
stêpowania alkoholu w organizmie. Jednak oznaczenia te s¹ skuteczne tylko w bar-
dzo krótkim okresie po wypiciu Et-OH bez mo¿liwoœci ró¿nicowania intoksykacji
ostrej od przewlek³ego picia. U osób uzale¿nionych od alkoholu diagnostykê dodat-
kowo utrudnia zdolnoϾ szybszej eliminacji Et-OH.

0

20

40

60

Et-OH

EtG-k

5 HTOL

FAEE

5HTOL/5HIAA

AA

EtG-m

PEth

HDL chol

Hb-AA

AST

CDT

GGT

MCV

do 120 dni

Ryc. 3. Okres pó³trwania biochemicznych wskaŸników nadu¿ywania etanolu w iloœci 40-60 g/dzieñ.
Intensywnoœæ barwy jest proporcjonalna do czu³oœci testu w czasie.
MCV – œrednia objêtoœæ krwinki czerwonej, GGT – gamma glutamylotransferaza, CDT – tranferryna
desjalowana, AST – aminotranferaza asparaginianowa, Hb-AA – addukty hemoglobiny z aldehydem octo-
wym, HDL chol – frakcja HDL cholesterolu, PEth – fosfatydyloetanol, EtG-m – glukuronid etylu w moczu,
AA – acetaldehydowe addukty bia³kowe, 5HTOL/5HIAA – 5-hydroksytryptofol/kwas 5-hydroksyindolowy,
FAEE – estry etylowe kwasów t³uszczowych, 5 HTOL – 5-hydroksytryptofol, EtG-k – glukuronid etylu w
krwi, Et-OH – etanol

18

Ewa Czech, Marek Hartleb

W wyniku tlenowego i beztlenowego metabolizmu Et-OH powstaje w organizmie

wiele zwi¹zków o d³ugim okresie pó³trwania i tkankowych zdolnoœciach kumula-
cyjnych. Alkohol ma równie¿ zdolnoœæ do zmieniania szlaków metabolicznych, w³a-
œciwoœci fizyko-chemicznych oraz struktury niektórych zwi¹zków (11). Zjawisko to
zosta³o wykorzystane w medycynie klinicznej i s¹dowej do wykrywania spo¿ywa-
nia alkoholu u osób ukrywaj¹cych nadu¿ywanie lub uzale¿nienie od alkoholu. Licz-
ba zwi¹zków, które mog¹ byæ wykorzystane jako biologiczne markery przewlek³ego
picia alkoholu, jest bardzo du¿a, jednak nie wszystkie z nich wykazuj¹ równocze-
œnie wysok¹ czu³oœæ i swoistoœæ diagnostyczn¹. Stê¿enia czêœci z nich s¹ bowiem
zwiêkszone w ostrych i przewlek³ych chorobach w¹troby, trzustki, nerek, w hiperli-
pidemii, cukrzycy czy nadciœnieniu têtniczym, inne znów posiadaj¹ zbyt krótki okres
pó³trwania (dolichole, metanol, Et-OH, apolipoproteina E, octan). Najbardziej wia-
rygodne diagnostycznie markery nadu¿ywania alkoholu przedstawia ryc. 3.

PODSUMOWANIE

P³ody ze wzglêdu na s³abo wykszta³cone enzymy metabolizuj¹ce etanol wykazuj¹

wobec niego ma³¹ tolerancjê. Et-OH i aldehyd octowy jako czynniki teratogenne
mog¹ upoœledzaæ procesy kszta³towania siê narz¹dów, bêd¹c przyczyn¹ œmierci p³o-
du, samoistnych poronieñ, przedwczesnych porodów oraz zespo³ów FAS i FAE. Nie-
oznaczanie laboratoryjnych markerów alkoholizmu oraz niedostatek wiedzy w za-
kresie konsekwencji prenatalnej ekspozycji na Et-OH utrudniaj¹ rozpoznanie tych
zespo³ów. Ich diagnostyka jest bowiem wynikiem pog³êbionej oceny klinicznej dziec-
ka oraz wiedzy o alkoholizmie matki.

PIŒMIENNICTWO

1. Abel E.L., Sokol R.J.: Incidence of fetal alcohol syndrome and economic impact of FAS-

related anomalies. Drug Alcohol Depend., 1987, 19, 51-70.

2. Archibald S., Fennema-Notestine C., Gamst A., Riley E., Mattson S., Jernigant T.: Brain

dysmorphology in individuals with severe prenatal alcohol exposure. Develop. Med. Child
Neurol., 2001, 43, 148-154.

3. Baer J., Sampson P., Barr H., Connor P., Streissguth A.: A 21-year longitudinal analysis of the effects

of prenatal alcohol exposure on young adult drinking. Arch. Gen. Psychiatry, 2003, 60, 377-385.

4. Belleville J.: The French paradox: Possible involvement of ethanol in the protective effect

against cardiovascular diseases. Nutrition, 2002, 18, 173-177.

5. Bingol N. Schuster C., Fuchs M., Iosub S., Turner G., Stone R., Gromisch D.: The influen-

ce of socioeconomic factors on the occourance of fetal alcohol syndrome. Advan. Alcohol
Subst. Abuse. 1997, 6, 105-118.

6. Bonthius D., Goodlett C., West J.: Blood alcohol concentration and severity of microencephaly in

neonatal rats depend on the pattern of alcohol administration. Alcohol, 1988, 209-214.

7. Buts J.P., Sikal E.M., Van Hoof F.: Prenatal exposure to ethanol in rats: effects on postna-

tal maturation of the small intestine and liver. Pediat. Res. 1992, 32, 574-579.

19

Poalkoholowe uszkodzenia p³odu jako niedoceniana przyczyna wad rozwojowych i ...

8. Cogswell M., Weisberg P., Spong C.: Cigarette smoking, alcohol use and adverse pre-

gnancy outcomes: implications for micronutrient supplementation. J. Nutr., 2003, 133,
1722S-1731S.

9. Colantoni A., Idilman R., De Maria N., La Oaglia N., Belmonte J., Wezeman F., Emanuele

N., Van Thiel D., Kovacs E., Emanuele M.: Hepatic apoptosis and proliferation in male
and female rats fed alcohol: role of cytokines. Alcohol. Clin. Exp. Res., 2003, 27, 1184-1189.

10. Cool J.: Biochemical markers of alcohol use in pregnancy women. Clin. Biochem. 2003,

36, 9-19.

11. Czech E., Hartleb M.: Beztlenowy metabolizm alkoholu oraz jego wp³yw na szlak metabo-

liczny serotoniny i transferryny. Z Zagadnieñ Nauk S¹dowych, 2002, 52, 37-51.

12. Fischer D., Solbach C., Kitz R., Ahr A., Veldman A.: Acute ethanol intoxication during

pregnancy and consecutive fetal cardiac arrest: a case report. J. Perinat. Med. 2003, 31,
343-344.

13. Grummer M.A., Zachman R.D.: The effect of maternal ethanol ingestion on fetal vitamin A

in the rat. Pediat. Res., 1990, 28, 186-189.

14. Guerri C., Pascual M., Renau-Piqueras J.: Glia and fetal alcohol syndrome. NeuroToxico-

logy, 2001, 22, 593-599.

15. Haggarty P., Abramovitch D., Page K.: The effect of maternal smoking and ethanol on fatty

acid transport by human placenta. J. Nutr. 2002, 87, 247-252.

16. Hines N., McCarver D.: Ontogeny of human drug-metabolizing enzymes: Phase I oxidative

enzymes. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 300, 355-360.

17. How much alcohol can a woman safety drink during pregnancy. http://www.acbr.com/fas/

index.htm.

18. IARC. Acetaldehyde. W: IARC monographs on the evaluation of the carcinogenic risk to

humans. Re-evaluation of some organic chemicals, hydrazine and hydrogen peroxide. Lyon:
International Agency for Research on Cancer, 1999, 71, 319-335.

19. Jacobson J.L., Jacobson S.W., Sokol R.J.: Increased vulnerability to alcohol-related birth de-

fects in the offspring of mothers over 30. Alcohol. Clin. Exp. Res., 1996, 20, 359-363.

20. Jacobson J.L., Jacobson S.W.: Effects of prenatal alcohol exposure on child development.

Alcohol Health Res. World, 2002, 26, 282-286.

21. Jacobson S.W.: Assessing the impact of maternal drinking during and after pregnancy.

Alcohol Health Res. World, 1997, 2, 199-203.

22. Jones K.L., Smith D.W.: Recognition of the fetal alcohol syndrome in early infancy. Lan-

cet, 1973, 2, 999-1001.

23. Kesmodel U., Wisborg K., Olsen S.F., Henriksen T.B., Secher N.J.: Moderate alcohol inta-

ke during pregnancy and the risk of stillbirth and death in the first year of life. Am. J.
Epidemiol. 2002, 155, 305-312.

24. Kesmodel., U. Wisborg K., Olsen S.F., Henriksen T.B., Secher N.J.: Moderate alcohol intake in pre-

gnancy and the risk of spontaneous abortion. Alcohol Alcohol. 2002, 3, 87-92.

25. Larkby C., Day N.: The effects on prenatal alcohol exposure. Alcohol Health Res. World,

1997, 21, 192-198.

26. Mattson S., Schoenfeld A., Riley E.: Teratogenic effects of alcohol on brain and behavior.

Alcohol Res. Health, 2001, 25, 192-198.

20

Ewa Czech, Marek Hartleb

27. May P., Brooke L., Gossage J.P., Croxford J., Adnams C., Jones K., M., Robinson L.,

Viljoen D.: Epidemiology of fetal alcohol syndrome in a South African community in the
Western Cape Province. Am. J. Publ. Health, 2000, 90, 1905-1912.

28. McCarver D.: Alcohol dehydrogenase-2*3 allele protects against alcohol-related birth de-

fects among African Americans. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1997, 283, 1095-1101

29. Meyers A.F.A., Gong Y., Zhang M., CaSIRO o.g., Battistuzzi S., Pettigrew N., Minuk G.Y.:

Liver development in a rat model of fetal alcohol syndrome. Digest. Dis. Sci., 2002, 47, 767-772.

30. Oba P.S.: International alcohol rates among woman. http://www.acbr.com/fas/index.htm
31. Osier M., Paktis A., Soodyall H., Comas D., Goldman D, Odunsi A., Okonofua F., Parnas

J., Schultz L., Bertranpetit J., Bonne-Tamir B., Lu R., Kidd J., Kidd K.: A global perspec-
tive on genetic variation at the ADH genes reveals unusual patterns of linkage disequili-
brium and diversity. Am. J. Hum. Genet., 2002, 71, 84-99.

32. Pennington J., Shuvaeva T., Pennington S.: Maternal dietary ethanol consumption is associated with

hipertriglyceridemia in adult rat offspring. Alcohol. Clin. Exp. Res. 2002, 26, 848-855.

33. Pinazo-Duran D., Renau-Piqueras J., Guerri C.: Developmental changes in the optic nerve

related to ethanol consumption in pregnant rats: analysis of the ethanol-exposed optic
nerve. Teratology, 1993, 48, 305-322.

34. Pinazo-Duran D., Renau-Piqueras J., Guerri C., Strömland K.: Optic nerve hypoplasia in

fetal alcohol syndrom: an update. Eur. J. Ophtalmol., 1997, 7, 262-270.

35. Poupon R. Nalpas B., Coutelle C., Fleury B., Couzigou P., Higueret D.: Polymorphism of

alcohol dehydrogenase, alcohol and aldehyde dehydrogenase activities; implication in
alcoholic cirrhosis in white patients. Hepatology, 1992, 15, 1017-1022.

36. Ren J., Wold L., Natavio M., Ren B., Hannigan J., Brown R.: Influence of prenatal alcohol

exposure on myocardial contractile function in adult rat hearts: role of intracellular cal-
cium and apoptosis. Alcohol Alcohol., 2002, 37, 30-37.

37. Russell M., Skinner J.B.: Early measures of maternal alcohol misuses as predictors of

adverse pregnancy outcomes. Alcohol. Clin..Exp. Res. 1998, 12, 824-830.

38. Scheuplein R., Charnley G., Dourson M.: Differential sensitivity of children and adults to

chemical toxicity. Regul. Toxicol. Pharmacol., 2002, 35, 429-447.

39. Sokol R.J., Clarren S.K.: Guidelines for use of terminology describing the impact of prena-

tal alcohol on the offspring. Alcohol. Clin. Exp. Res., 1989, 13, 597-598.

40. Soltes B.A., Anderson R., Radwanska E.: Morphologic changes in offspring of female mice

exposed to ethanol before conception. Am. J. Obstet. Gynecol., 1996, 175, 1158-1162.

41. Sowell E.R., Jernigan T.L., Mattson S.N., Riley E.P., Sobel D.F., Jones K.L.: Abnormal

development of the cerebellar vermis in children prenatally exposed to alcohol: Size reduc-
tion in lobules I-V. Alcohol. Clin. Exp. Res., 1996, 20, 31-34.

42. Strömland K., Pinazo-Duran D.: Ophtalmic involvement in the fetal alcohol syndrome:

clinical and animal model studies. Alcohol Alcohol., 2002, 37, 2-8.

43. Warren K.R., Foudin L.L.: Alcohol-related birth defects, the past, present and future. Alco-

hol Res. Health 2001, 25, 153-158.

44. Wass T.S., Persutte W.H., Hobbins J.C.: The impact of prenatal alcohol exposure on fron-

tal cortex development in utero. Am. J. Obstet. Gynecol. 2001, 185, 737-742.