Cukrzyca jest chorobą przemiany materii polegającą
Mechanizmy chorób
na zaburzeniach regulacji przemian węglowodanów
(a także aminokwasów i tłuszczów) w wyniku
dziedzicznych
nieprawidłowego działania mechanizmów regula-
cyjnych w których podstawową rolę odgrywa
hormon zwany insuliną.
W cukrzycy glukoza nie może być efektywnie
wykorzystywana przez tkanki. W związku z tym
wzrasta poziom glukozy we krwi, co powoduje
przekroczenie progu nerkowego glukozy i wydalanie Niedobór glukozy w tkankach powoduje powsta-
jej z moczem. Wraz z dużą ilością moczu organizm wanie nieprawidłowych produktów przemian
traci duże ilości wody. węglowodanowych - kwasu acetooctowego i
Tkanki znajdujące się w stanie głodu (mimo acetonu. Są to silne kwasy które organizm musi
wysokiego poziomu glukozy we krwi) wysyłają zneutralizować i usunąć z moczem. W ten sposób
sygnały alarmowe powodujące powstawanie glukozy tracone są duże ilości sodu i potasu.
z białek mięśni i tłuszczu tkanki tłuszczowej.
Organizm chudnie metabolizując własne mięśnie i
tkankę tłuszczową.
1
Organizm coraz bardziej zatruwa się produktami
nieprawidłowej przemiany materii.
Upośledzone są funkcje nerek, pogłębiają się Zaburzenia przemian węglowodanonych regulowa-
zaburzenia wodno-elektrolitowe. nych normalnie przez insulinę mogą powstawać na
Dochodzi do odwodnienia tkanki mózgowej, co przy bazie dwóch mechanizmów.
nagromadzeniu związków ketonowych we krwi
doprowadza do utraty przytomności (śpiączka
cukrzycowa) i śmierci.
Druga postać cukrzycy występuje rzadziej. W
Częściej występującą postacią cukrzycy jest cukrzy-
chorobie tej zachowane jest wydzielanie insuliny
ca insulinozależna typu B. Powstaje ona jako wynik
przez trzustkę, ale występuje defekt uniemożliwia-
niedoboru insuliny produkowanej przez trzustkę.
jący insulinie oddziaływanie na tkanki. Pojawiają się
Chociaż istnieją czynniki genetyczne sprzyjające
objawy cukrzycy które nie mogą być zlikwidowane
powstawaniu cukrzycy typu B, to generalnie jest ona
przez podawanie egzogennej insuliny.
chorobą autoimmunologiczną w której własne
Ta forma cukrzycy nazywana jest insulino-
przeciwciała organizmu niszczą fragmenty trzustki
niezależną cukrzycą typu A. Czasami ta forma
wytwarzające insulinę.
cukrzycy powodowana jest genetycznym defektem
Insulinozależna cukrzyca typu B jest leczona z
w budowie białka umożliwiającego insulinie
dobrymi efektami podawaniem egzogennej insuliny.
wywarcie działania na komórki organizmu.
Tej chorobie będzie poświęcona ta prezentacja.
2
Insulina jest jednym z najważniejszych hormonów
odpowiedzialnych za przemiany energetyczne w
Genetycznie warunkowana
ustroju. Reguluje przemianę węglowodanów, amino-
kwasów i tłuszczów.
oporna na insulinę cukrzyca typu
Insulina stymuluje wykorzystywanie i magazyno-
A
wanie glukozy przez tkanki, jednocześnie hamując
wytwarzanie glukozy przez organizm.
Działanie insuliny w organizmie
W wątrobie insulina pobudza wychwytywanie
glukozy i jej magazynowanie w postaci glikogenu.
W mięśniach insulina również pobudza wychwyty-
wanie glukozy i jej magazynowanie w postaci
glikogenu mięśniowego.
W tkance tłuszczowej insulina pobudza wychwyty-
wanie glukozy przez adipocyty i jej przetwarzanie w
trójglicerydy kwasów tłuszczowych.
3
Struktura insuliny.
Insulina jest peptydem składającym się z 2
łańcuchów aminokwasowych.
A
ańcuch A składa się z 21 aminokwasów, zaś
łańcuch B z 30 aminokwasów. Oba łańcuchy
połączone są w całość przy pomocy wiązań
dwusiarczkowych S-S.
Struktura receptora insulinowego
Insulina jako hormon peptydowy działa poprzez
receptory zlokalizowane w błonie komórkowej.
Receptor insulinowy ma aktywność tyrozynowo-
specyficznej kinazy białkowej. Połączenie receptora
z cząsteczką insuliny powoduje, że wewnątrzkomór-
kowa część receptora zaczyna fosforylować
(przyłączać grupy fosforanowe) do enzymów
znajdujących się w cytoplazmie czyniąc je
aktywnymi. Enzymy te z kolei wywierają
bezpośredni na metabolizm komórki.
4
Wysepka trzustkowa
Insulina wytwarzana jest przez komórki beta
wysepek trzustkowych. Innymi hormonami
wytwarzanymi przez trzustkę są glukagon
(wytwarzany przez komórki alfa) i somatostatyna
(wytwarzana przez komórki delta).
Glukagon jest bardzo ważnym antagonistą insuliny.
Wiele zaburzeń spotykanych w cukrzycy jest
efektem działania glukagonu które nie są
równoważone działaniem insuliny.
Struktura genu receptora insulinowego.
Gen receptora insulinowego u człowieka znajduje się
na krótkim ramieniu chromosomu 19. Składa się z
22 egzonów (około 1370 par zasad) kodujących
białko składające się z 1334 aminokwasów. Białko
to zawiera sekwencje aminokwasów 2 podjednostek
receptora: podjednostki alfa i beta.
Dwie cząsteczki tego białka łącząc się ze sobą
tworzą dimer będący aktywną cząsteczką receptora.
5
Mechanizm działania receptora insulinowego
Insulina
Cząsteczka insuliny łączy się z podjednostkami alfa.
Powoduje to aktywację domeny katalitycznej
receptora która zaczyna fosforylować enzymy takie
jak kinazy serynowe lub fosfatazy fosfoproteinowe.
Błona
Te z kolei odpowiednio fosforylują lub defosforylują
Fosforylacja
inne białka wywołujące zmiany metabolizmu
Aktywacja kinaz
Aktywacja fosfataz
komórki.
Fosforylacja
Defosforylacja
Aktywacja enzymów
Aktywacja enzymów
Efekt
Efekt
Aktywacja receptora insulinowego uruchamia
Wpływ insuliny na aktywnośc enzymów biorących
zlokalizowane w błonie komórkowej białko
udział w przemianach węglowodanowo-
specyficznie przenoszące glukozę prze błonę
tłuszczowych.
komórkową do cytoplazmy.
Insulina zmniejsza lub zwiększa aktywność wielu
enzymów znajdujących się w komórce.
Hormon zmienia również ekspresję genów
enzymów biorących udział w metabolizowaniu
glukozy. Np. zwiększa ekspresję glukokinazy
biorącej udział w syntezie glikogenu, a obniża
ekspresję karboksylazy fosfopirogronianowej -
enzymu biorącego udział w odtwarzaniu glukozy.
6
Oporna na insulinę cukrzyca typu A powodowana
jest często mutacją w genie receptora insulinowego.
W zależności od typu mutacji jaką znajdziemy w
receptorze, jego funkcje mogą być tylko upośledzone
lub receptor może być całkowicie nieaktywny.
U innych chorych z całkowicie nieaktywnym
Genetycznie warunkowana cukrzyca typu A
receptorem insulinowym pojawia się
charakteryzuje się podwyższonym poziomem
charakterystycznie podwyższony poziom glukozy
insuliny we krwi (10 do 100 razy wyższym niż
we krwi i inne typowe objawy cukrzycy.
normalnie). U niektórych chorych, z tylko
upośledzoną funkcją receptora, ten poziom insuliny
pozwala na odzyskanie części funkcji receptora i
utrzymanie względnie normalnego poziomu glukozy.
Podwyższony poziom insuliny we krwi wynika ze
zwiększenia produkcji insuliny przez trzustkę oraz
ze zmniejszonego wychwytywania insuliny przez
tkanki.
W większości wypadków mutacje w genie receptora
Podwyższony poziom insuliny działa toksycznie na
insulinowego mają charakter recesywny. Zdarzają
tkanki organizmu powodując powstawanie
się jednak mutacje o charakterze dominującym.
charakterystycznych zmian:
Dotyczy to mutacji w obrębie domeny katalitycznej
- rogowacenia ciemnego skóry
receptora.
- nadmiernego owłosienia powodowanego przez
nadmierną produkcję testosteronu przez gonady
zatrute insuliną. U kobiet wywołuje to zaburzenia
rozrodcze.
7
Mutacje zmniejszające ilość syntezowanego
receptora
Typy mutacji spotykanych w
obrębie genu receptora
insulinowego
Mutacje zmniejszające powinowactwo receptora do
Mutacje zaburzające transport receptora I jego
cząsteczki insuliny
wbudowywanie w błonę komórkową
8
Mutacje zmniejszające aktywność katalityczną
Mechanizm dominującego działania mutacji w
cząsteczki receptora
domenie katalitycznej receptora
Mutacje przyspieszające niszczenie receptora
Liczba zidentyfikowanych do tej pory mutacji w
genie receptora insulinowego jest bardzo duża.
Każda z tych mutacji wywiera trochę odmienny
wpływ na działanie receptora dla insuliny - od
różnego stopnia upośledzenia funkcji receptora do
całkowitego pozbawienia go aktywności.
Związany jest z tym różny stopień oporności
cukrzycy na insulinę i różny zestaw i nasilenie
objawów klinicznych.
9
Chociaż nie wszystkie typy cukrzycy insulino-
opornej są powodowane przez mutacje genu
receptora, to jest to dobry model przedstawiający
wpływ mutacji na działanie całego organizmu.
10