28 Â

WIAT

N

AUKI

Sierpieƒ 1998

W

wydanym w 1990 roku pa-
mi´tniku Dotyk ciemnoÊci ame-
rykaƒski pisarz William Sty-

ron, autor Wyznaƒ Nata Turnera i Wyboru
Zofii, przejmujàco opisuje stan swojego
umys∏u podczas depresji:

Kiedy psychiatra zapyta∏ mnie, czy
miewam myÊli samobójcze, niech´t-
nie odpowiedzia∏em, ˝e tak. Nie wda-
wa∏em si´ w szczegó∏y, bo wydawa∏o
si´, ˝e nie ma takiej potrzeby. Nie po-
wiedzia∏em mu, ˝e tak naprawd´ wie-
le przedmiotów w moim domu to po-
tencjalne narz´dzia autodestrukcji:
krokwie na strychu (i klon lub dwa
w ogrodzie) – pokusa powieszenia si´,
w gara˝u móg∏bym zatruç si´ tlen-
kiem w´gla, wanna – naczynie goto-
we przyjàç strumieƒ p∏ynàcy z moich
otwartych t´tnic. Kuchenne no˝e spo-
czywajàce w szufladach mia∏y tak˝e
swój cel – dla mnie tylko jeden. Âmierç
na atak serca wydawa∏a mi si´ szcze-
gólnie pociàgajàca, poniewa˝ w tym
przypadku odpowiedzialnoÊç nie spo-
cz´∏aby na mnie. Bawi∏em si´ myÊlà
o zachorowaniu na zapalenie p∏uc,
w´drujàc d∏ugo po lesie w lodowaty,
deszczowy dzieƒ, ubrany tylko w ko-
szulk´ z krótkim r´kawem. Nie prze-
oczy∏em tak˝e mo˝liwoÊci upozoro-
wania wypadku ˆ la Randall Jarrell
przez wpakowanie si´ pod ci´˝arów-
k´ p´dzàcà po autostradzie w pobli˝u
domu... Takie ohydne fantazje, które
normalnych ludzi przyprawiajà o
dreszcze, dla umys∏u pogrà˝onego
w g∏´bokiej depresji sà tym samym,
czym lubie˝ne marzenia dla osób nad-
pobudliwych seksualnie.

Jak wynika z powy˝szej relacji, kli-

niczna depresja (tzw. choroba jednobie-
gunowa) jest zupe∏nie ró˝na od chan-
dry, którà miewa od czasu do czasu
ka˝dy z nas, a nawet od ˝alu po stracie
kogoÊ bliskiego. Jest bardziej wyniszcza-
jàca i niebezpieczna – przyt∏aczajàcy
smutek ∏àczy si´ z wieloma innymi
symptomami. U wi´kszoÊci ludzi oprócz
myÊli samobójczych pojawia si´ równie˝
poczucie winy i niska samoocena. Cz´-
sto majà trudnoÊci z jasnym myÊleniem

i zapami´tywaniem oraz tracà zdolnoÊç
do odbierania jakichkolwiek przyjem-
nych wra˝eƒ. Mogà odczuwaç niepokój
i byç wyprani z energii, a tak˝e nie mieç
apetytu i cierpieç na bezsennoÊç albo
przeciwnie – jeÊç i spaç nadmiernie.

Psycholodzy i neurobiolodzy czasem

spierajà si´ o przyczyn´ depresji – czy
powodujà jà prze˝ycia psychiczne nisz-
czàce ego, a tak˝e niska samoocena, czy
te˝ procesy biologiczne. Psychika jed-
nak nie istnieje bez mózgu. Wa˝kie do-
wody Êwiadczà, ˝e niezale˝nie od tego,
co wyzwala depresj´, ostatecznie stano-
wià o niej zmiany biochemiczne w mó-
zgu. To w∏aÊnie one powodujà g∏´boki
smutek i inne widoczne objawy tej cho-
roby. Zakres zaburzeƒ biochemicznych
zwiàzanych z depresjà ciàgle jest przed-
miotem badaƒ, ale ostatnie dziesi´ciole-
cia, a zw∏aszcza kilka ostatnich lat przy-
nios∏o gwa∏towny post´p w pracach
zmierzajàcych do ich poznania.

Obecnie ci z nas, którzy próbujà rozwi-

k∏aç zagadki neurobiologii depresji, przy-
pominajà nieco niewidomych poszuki-
waczy – za pomocà dotyku wnioskujà
o ró˝nych fragmentach wielkiego tajem-
niczego stwora i usi∏ujà okreÊliç, jak te de-
dukcje wzajemnie do siebie pasujà. W rze-
czywistoÊci mo˝e si´ jednak okazaç, ˝e
nie wszystkie nasze odkrycia zaz´biajà
si´: anomalie biochemiczne przewa˝ajàce
w jednym rodzaju depresji bywajà ró˝ne
od tych, które dominujà w innym. Jed-
nak˝e nagromadzenie nadzwyczaj wielu
danych o tym zaburzeniu napawa opty-
mizmem: mo˝e uda si´ dobrze zrozumieç
podstawowe biologiczne uwarunkowa-
nia depresji, co otworzy∏oby drog´ do lep-
szych metod diagnozowania, terapii i za-
pobiegania tej chorobie.

Naglàce zadania

Jednym z celów badaczy jest okreÊle-

nie cech, które ró˝nià poszczególne oso-
by z depresjà. Na przyk∏ad u jednych
decydujàcà rol´ w chorobie zdaje si´ od-
grywaç spadek aktywnoÊci specyficzne-
go przekaênika nerwowego (czàsteczki,
która przenosi sygna∏ mi´dzy komórka-

mi nerwowymi), u innych natomiast
przypada ona zbyt aktywnemu uk∏ado-
wi hormonalnemu (hormony krà˝à we
krwi i mogà dzia∏aç w znacznej odleg∏o-
Êci od miejsca sekrecji). W zwiàzku z tym
konieczne jest znalezienie prostych bio-
logicznych wskaêników okreÊlajàcych
profil choroby danego pacjenta. Mog∏y-
by to na przyk∏ad byç podwy˝szony al-
bo obni˝ony poziom wybranych czàste-
czek we krwi lub zmiany zachodzàce
w ∏atwych do zobrazowania obszarach
mózgu.

Teoretycznie rzecz bioràc, poddanie

osoby z objawami depresji badaniom
sprawdzajàcym tego rodzaju wskaêni-
ki pomog∏oby psychiatrze przepisaç lek
dzia∏ajàcy dok∏adnie na zaburzenia
biologiczne specyficzne dla danego cho-
rego. Podobnie post´puje internista,
który na podstawie krótkiego testu na
obecnoÊç paciorkowca u pacjenta skar˝à-
cego si´ na ból garda mo˝e przepisaç od-
powiedni antybiotyk, jeÊli wynik oka˝e
si´ pozytywny. DziÊ psychiatrzy wybie-
rajà leki przeciwdepresyjne intuicyjnie,
metodà prób i b∏´dów, co mo˝e naraziç
pacjenta ze sk∏onnoÊciami samobójczy-
mi na d∏ugotrwa∏e niebezpieczeƒstwo –
ca∏e tygodnie lub miesiàce b´dzie mu-
sia∏ czekaç na dobranie w∏aÊciwego le-
ku. (Cz´sto potrzebna jest tak˝e psycho-
terapia, ale zastosowanie tylko tej
metody zwykle nie wystarcza, szczegól-
nie gdy mamy do czynienia z g∏´bokà
depresjà.)

Udoskonalenie terapii jest zatem nie-

zwykle wa˝ne. Chocia˝ dzisiejsze leki
przeciwdepresyjne wywo∏ujà mniej efek-
tów ubocznych ni˝ te starszej generacji
i w wielu przypadkach okazujà si´ bar-
dzo pomocne, zaburzenie to wcià˝ zbiera
obfite ˝niwo w postaci zmniejszonej ak-
tywnoÊci ˝yciowej, cierpienia i Êmierci.

Rozpowszechnienie tego schorzenia

jest zdumiewajàce. Oszacowano na przy-
k∏ad, ˝e 5–12% m´˝czyzn i 10–20% ko-
biet w Stanach Zjednoczonych w pew-
nym momencie ˝ycia b´dzie cierpia∏o
z powodu du˝ej depresji. W przybli˝e-
niu po∏owa z nich prze˝yje taki epizod
wi´cej ni˝ raz i a˝ 10% (oko∏o 1–1.5%

Neurobiologia depresji

To jedno z najtragiczniejszych w skutkach zaburzeƒ nastroju.

Zrozumienie jego pod∏o˝a byç mo˝e przywróci chorym radoÊç ˝ycia

Charles B. Nemeroff

PORTRET STARCA z g∏owà w d∏o-
niach przedstawia litografia Vincenta
van Gogha, która powsta∏a w 1882 ro-
ku (powy˝ej). Przypomina ona Star-
ca w smutku namalowanego przez ar-
tyst´ w 1889 roku. Litografia ta mo˝e
odzwierciedlaç stan psychiczny sa-
mego twórcy, który walczy∏ z depre-
sjà przez wi´kszoÊç ˝ycia. Pope∏ni∏
samobójstwo w 1890 roku.

VAV

GOGH

MUSEUM/VINCENT VAN

GOGH FOUNDATION, AMSTERDAM; LITOGRAFIA Z

DOTYKU

CIEMNOÂCI

© 1990 RANDOM

HOUSE

Amerykanów) doÊwiadczy tak˝e fazy
maniakalnej, czyli choroba b´dzie mia-
∏a charakter dwubiegunowy (tzw. cho-
roba maniakalno-depresyjna). Dla manii
charakterystyczne jest zmniejszone za-
potrzebowanie na sen, szybkie mówie-
nie, poczucie wielkoÊci, nadpobudliwoÊç
i sk∏onnoÊç do dzia∏aƒ autodestruktyw-
nych, takich jak ryzykowny seks, hulasz-
czy tryb ˝ycia czy brawurowa jazda
samochodem.

Depresja przynosi cierpienie i niezdol-

noÊç do normalnego funkcjonowania,
a poza tym jest tak˝e potencjalnym za-
bójcà. Rokrocznie a˝ 15% pacjentów z de-
presjà lub chorobà maniakalno-depresyj-
nà pope∏nia samobójstwo. W 1996 roku
na liÊcie najcz´stszych przyczyn Êmierci
w Stanach Zjednoczonych, sporzàdza-
nej przez Centers for Disease Control and
Prevention, samobójstwo znalaz∏o si´ na
dziewiàtym miejscu (zaraz po AIDS) ja-
ko powód zgonu 30 862 osób. Wi´kszoÊç
badaczy uwa˝a jednak, ˝e dane te sà bar-
dzo zani˝one. Wielu ludzi, którzy odbie-
rajà sobie ˝ycie, robi to w sposób pozwa-
lajàcy na orzeczenie innej ni˝ samo-
bójstwo przyczyny Êmierci, aby rodziny
mog∏y uzyskaç odszkodowanie z tytu∏u
ubezpieczenia lub ˝eby oszcz´dziç im
k∏opotów. Ponadto pewien odsetek wy-
padków samochodowych bezspornie sta-
nowià ukryte samobójstwa.

Równie˝ straty finansowe sà ogrom-

ne. W 1992 roku oszacowano, ˝e kosz-
ty wynikajàce przede wszystkim ze
zmniejszonej lub utraconej zdolnoÊci do
pracy chorych na depresj´ wynios∏y
43 mld dolarów.

Coraz wi´cej danych przemawia za

tym, ˝e g∏´boka depresja zwi´ksza te˝
ryzyko Êmierci na atak serca lub udar.
Cz´sto tak˝e pogarsza jakoÊç i skraca
czas ˝ycia chorych na raka.

Czynniki genetyczne

Genetycy dostarczyli jednego z najstar-

szych dowodów na istnienie biologicz-
nych uwarunkowaƒ depresji u wielu cho-
rych. Cz´sto depresja i choroba ma-
niakalno-depresyjna sà przekazywane
w rodzinach. A zatem bliscy krewni (dzie-
ci, rodzeƒstwo i rodzice) pacjentów cier-
piàcych na te zaburzenia nastroju sà
znacznie bardziej nara˝eni na nie lub na
pokrewne choroby psychiczne ni˝ inni
cz∏onkowie spo∏ecznoÊci. Badania bliê-
niàt jednojajowych (które sà genetycznie
nierozró˝nialne) i dwujajowych (gene-
tycznie podobnych tak jak zwyk∏e rodzeƒ-
stwo) tak˝e potwierdzajà istnienie kompo-
nenty dziedzicznej w depresji. Wyst´-
powanie choroby maniakalno-depresyj-
nej jest znacznie cz´stsze u obojga rodzeƒ-
stwa w przypadku bliêniaków jednojajo-
wych ni˝ dwujajowych. Ta ró˝nica jest
nawet bardziej widoczna ni˝ w depresji.

Przez ostatnie 20 lat genetycy do∏o˝y-

li wszelkich staraƒ, by zidentyfikowaç
wadliwe geny odpowiedzialne za te za-
burzenia. Wcià˝ jednak wymyka∏y si´
one badaczom, byç mo˝e dlatego, ˝e
sk∏onnoÊç do depresji zwiàzana jest z kil-
koma genami, z których ka˝dy w poje-
dynk´ przyczynia si´ tylko cz´Êciowo
i w sposób trudny do wykrycia do po-
wstania choroby.

Wst´pne dane z badaƒ nad populacjà

amiszów, wÊród których choroba mania-
kalno-depresyjna wyst´puje bardzo cz´-
sto, zdawa∏y si´ wskazywaç, ˝e jeden lub
wi´cej genów znajdujàcych si´ na chro-
mosomie 11 warunkuje podatnoÊç na cho-
rob´ dwubiegunowà. Nie potwierdzono
jednak tych wyników. Mo˝liwe, ˝e jakiÊ
gen na chromosomie X odgrywa rol´
w pewnych przypadkach tego zaburze-
nia nastroju, ale u wi´kszoÊci badanych
nie jest to oczywiste. Ostatnio przypusz-
cza si´, ˝e ró˝ne obszary chromosomu 18
i okreÊlone miejsce na chromosomie 21
mogà byç zwiàzane z podatnoÊcià na cho-
rob´ dwubiegunowà, ale hipotezy te wy-
magajà jeszcze weryfikacji.

Podczas gdy genetycy kontynuujà po-

szukiwania, inni badacze koncentrujà
si´ na neurochemicznych aspektach cho-
roby. Szczególnie du˝o prac dotyczy
przekaêników nerwowych. Wiele przy-
padków depresji najwyraêniej ma przy-
najmniej cz´Êciowo êród∏o w zaburze-
niach przekazywania sygna∏ów w tych
obwodach neuronalnych, w których
neuroprzekaênikami sà monoaminy. Do
tej klasy zwiàzków pochodzàcych od
aminokwasów zalicza si´ serotonin´,
noradrenalin´ i dopamin´. Dowody
przemawiajàce za zwiàzkiem z choro-
bà zgromadzono tylko w odniesieniu
do noradrenaliny i serotoniny.

Monoaminy zwróci∏y po raz pierwszy

uwag´ badaczy w latach pi´çdziesiàtych.
Lekarze zauwa˝yli wówczas, ˝e u oko∏o
15% pacjentów leczonych rezerpinà z po-
wodu nadciÊnienia pojawiajà si´ objawy
g∏´bokiej depresji. Jak si´ okaza∏o, lek ten
obni˝a poziom monoamin w centralnym
uk∏adzie nerwowym. Mniej wi´cej w tym
samym czasie lekarze zauwa˝yli rów-
nie˝, ˝e pewien preparat przeciw gruêli-
cy poprawia nastrój chorym z objawami
depresji. Dalsza obserwacja tych pacjen-
tów ujawni∏a, ˝e hamuje on aktywnoÊç
monoaminooksydazy, enzymu, który
rozk∏ada monoaminy. Prawdopodobnie
Êrodek ten ∏agodzi depresj´, uniemo˝li-
wiajàc degradacj´ tych zwiàzków, dzi´ki
czemu pozostajà one aktywne w obwo-
dach neuronalnych. Obydwa odkrycia
wskazywa∏y, ˝e nienormalnie niski po-
ziom monoamin w mózgu mo˝e powo-
dowaç depresj´. Powy˝szy poglàd z kolei
doprowadzi∏ do zastosowania inhibi-
torów monoaminooksydazy jako pierw-
szych leków przeciwdepresyjnych.

Wp∏yw noradrenaliny

Które monoaminy odgrywajà najistot-

niejszà rol´ w depresji? W latach szeÊç-
dziesiàtych Joseph J. Schildkraut z Har-
vard University postawi∏ na noradre-
nalin´, formu∏ujàc klasycznà ju˝ katecho-

30 Â

WIAT

N

AUKI

Sierpieƒ 1998

Objawy du˝ej depresji

W

ed∏ug American Psychiatric Association (Amerykaƒskiego Stowarzyszenia
Psychiatrycznego) pacjenci mogà wykazywaç objawy klinicznej depresji, je˝e-

li niemal codziennie przez okres dwóch tygodni pojawia si´ u nich co najmniej pi´ç z wy-
mienionych ni˝ej symptomów. WÊród nich musi si´ jednak znajdowaç choç jedno
z dwóch wymienionych jako pierwsze kryteriów, tzn. pogorszenie nastroju lub zabu-
rzenia codziennego funkcjonowania, które nie jest wynikiem dzia∏ania Êrodków far-
makologicznych, nadu˝ywania leków, chorób (takich jak zaburzenia tarczycy) lub ˝a-
∏oby. Opis formalnych kryteriów depresji mo˝na znaleêç w czwartym wydaniu
opublikowanego przez APA Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disordes
(Diagnostyczny i statystyczny podr´cznik zaburzeƒ psychicznych).

❏ Obni˝enie nastroju przez wi´kszoÊç dnia (sygna∏em tego mo˝e byç rozdra˝nienie

dzieci i dorastajàcej m∏odzie˝y);

❏ Wyraêna utrata zainteresowaƒ lub nieznajdowanie przyjemnoÊci we wszystkich

lub w wi´kszoÊci codziennych zaj´ç;

❏ Wzmo˝one ∏aknienie lub niech´ç do jedzenia;
❏ BezsennoÊç lub nadmierna potrzeba snu;
❏ Niepokój ruchowy (manifestowany wykr´caniem palców d∏oni itp.)

lub spowolnienie ruchowe;

❏ Zm´czenie lub brak energii;
❏ Niska samoocena, nadmierne i nieadekwatne poczucie winy;
❏ Niezdecydowanie, obni˝enie sprawnoÊci myÊlenia i koncentracji;

JENNIFER C. CHRISTIANSEN

laminowà hipotez´ zaburzeƒ nastroju.
Wysnu∏ wniosek, ˝e depresja jest nast´p-
stwem deficytu noradrenaliny (zaliczanej
tak˝e do katecholamin) w okreÊlonych
obwodach neuronalnych, mania nato-
miast to wynik nadmiaru tego zwiàzku.
Koncepcja katecholaminowa od tamtego
czasu ewoluowa∏a – okaza∏o si´ na przy-
k∏ad, ˝e spadek lub wzrost poziomu nor-
adrenaliny nie u ka˝dego powoduje
zmian´ nastroju. Niemniej jednak suge-
rowany zwiàzek mi´dzy niskim pozio-
mem tego neuroprzekaênika a depresjà
znalaz∏ potwierdzenie w licznych eks-
perymentach. Szlak noradrenergiczny
rozpoczyna si´ w pniu mózgu, g∏ównie
w jàdrze miejsca sinawego (locus coeru-
leus), skàd dociera do wielu obszarów
mózgu, m.in. do uk∏adu limbicznego –
grupy struktur korowych i podkoro-
wych o zasadniczym znaczeniu w regu-
lacji emocji.

Aby lepiej zrozumieç uzyskane ostat-

nio rezultaty zwiàzane z rolà noradrena-
liny i innych monoamin w depresji, po-
trzebna b´dzie wiedza o dzia∏aniu tych
neuroprzekaêników. Miejsca, w których
komórki nerwowe kontaktujà si´ ze so-
bà, nazwane zosta∏y synapsami. Mo-
noaminy, podobnie jak wszystkie prze-
kaêniki nerwowe, w´drujà z jednego
neuronu (komórki presynaptycznej)
przez niewielkà przestrzeƒ (szczelin´
synaptycznà) i ∏àczà si´ z receptorami
na powierzchni drugiego neuronu (ko-
mórki postsynaptycznej). Zwiàzanie si´
czàsteczki neuroprzekaênika z recepto-
rem wywo∏uje zmiany wewnàtrzkomór-
kowe, które pobudzajà lub hamujà ak-
tywnoÊç (wy∏adowania) komórki post-
synaptycznej. Dzia∏anie neuroprzekaêni-
ka zale˝y w du˝ej mierze od rodzaju
i liczby receptorów znajdujàcych si´ na
b∏onie komórki postsynaptycznej. Na
przyk∏ad znamy obecnie co najmniej 13
typów receptorów dla serotoniny ró˝nià-
cych si´ mi´dzy sobà powinowactwem
i efektami, jakie wywo∏ujà.

Si∏a przekazywanego sygna∏u zale˝y

równie˝ od iloÊci uwalnianego neuro-
przekaênika, a tak˝e od tego, jak d∏ugo
pozostaje on w szczelinie synaptycznej.
Obydwa te parametry regulowane sà
przez przynajmniej dwa rodzaje czàste-
czek znajdujàcych si´ na powierzchni
b∏ony neuronu presynaptycznego. Na-
le˝à do nich autoreceptory i bia∏ka trans-
portowe wychwytu zwrotnego. Zwià-
zanie si´ czàsteczki przekaênika nerwo-
wego z autoreceptorem w obr´bie sy-
napsy powoduje wys∏anie do komórki
informacji o koniecznoÊci zmniejszenia
cz´stotliwoÊci wy∏adowaƒ, a co za tym
idzie – zredukowaniu iloÊci uwalniane-
go neuroprzekaênika. Bia∏ka transporto-
we wychwytu zwrotnego pompujà znaj-

dujàce si´ ju˝ w synapsie czàsteczki prze-
kaênika z powrotem do neuronu presy-
naptycznego, co nazywamy wychwytem
zwrotnym. Enzym monoaminooksyda-
za tak˝e wp∏ywa na poziom monoamin,
rozk∏adajàc je wewnàtrz komórki, co po-
woduje zmniejszenie puli czàsteczek go-
towych do uwolnienia.

W wielu pracach udowodniono, ˝e po-

ziom noradrenaliny w mózgu, którego
poÊrednim wskaênikiem jest st´˝enie jej
metabolitów w moczu lub p∏ynie mózgo-
wo-rdzeniowym (∏atwiejsze do badania),
bywa cz´sto niski u osób cierpiàcych na
depresj´. W dodatku przeprowadzone
po samobójczej Êmierci chorych tzw. ba-
dania post mortem ujawni∏y zwi´kszonà
iloÊç pewnych receptorów noradrener-
gicznych w ich korze mózgowej.

Dla niewtajemniczonych kompensa-

cyjne zwi´kszenie liczby receptorów (up
regulation) mo˝e Êwiadczyç o nat´˝eniu
kontaktów mi´dzy neuroprzekaênikiem
i jego receptorami, a zatem wzmocnio-
nej neurotransmisji. Jednak˝e taki w∏a-
Ênie wzorzec regulacji receptorowej, jak
przypuszczajà naukowcy, zachodzi, gdy
zawartoÊç noradrenaliny w synapsie jest
nienormalnie niska. Kiedy w szczelinie

synaptycznej jest niezwykle ma∏o czàste-
czek neuroprzekaênika, komórki post-
synaptyczne cz´sto kompensacyjnie
zwi´kszajà liczb´ receptorów, aby te mo-
g∏y wy∏apaç ka˝dy dost´pny sygna∏.

Hipotez´ noradrenergicznà potwier-

dzajà ostatnie doniesienia – nowe prepa-
raty wybiórczo blokujàce wychwyt
zwrotny noradrenaliny i w ten sposób
podnoszàce jej poziom w synapsach oka-
za∏y si´ skutecznymi lekami przeciwde-
presyjnymi w przypadku wielu pacjen-
tów. Jeden z tych preparatów, reboxetyna,
jest dost´pny poza USA, w których do-
piero oczekuje on na rejestracj´.

Rola serotoniny w depresji

Dane Êwiadczàce o zwiàzkach nora-

drenaliny z depresjà sà rzetelne i ich licz-
ba stale wzrasta. Jednak˝e w latach dzie-
wi´çdziesiàtych, dzi´ki terapeutycznemu
sukcesowi prozacu i innych leków zmie-
niajàcych poziom serotoniny w mózgu,
w centrum uwagi naukowców znalaz∏y
si´ prace nad tym w∏aÊnie neuroprzekaê-
nikiem. Rola serotoniny w zaburzeniach
nastroju jest przedmiotem badaƒ niemal
od 30 lat, kiedy Arthur J. Prange, Jr.,

Â

WIAT

N

AUKI

Sierpieƒ 1998 31

FUNKCJONOWANIE PEWNYCH OBSZARÓW W MÓZGU zaanga˝owanych w regula-
cj´ nastroju, a tak˝e zwiàzanych z apetytem, snem, seksem i pami´cià, zwykle jest zaburzo-
ne u osób z chorobà depresyjnà. Oprócz przysadki wszystkie one wchodzà w sk∏ad tzw.
uk∏adu limbicznego i zazwyczaj otrzymujà sygna∏y z neuronów wydzielajàcych serotoni-
n´ lub noradrenalin´ albo od obu typów komórek nerwowych. Zmniejszenie aktywnoÊci
w serotoninergicznych i noradrenergicznych obwodach neuronalnych najwyraêniej przy-
czynia si´ do depresji u wielu ludzi. Niektóre szlaki serotoninergiczne zosta∏y oznaczone
strza∏kami. Komórki nerwowe produkujàce noradrenalin´ pochodzà z miejsca sinawego.

PRZEGRODA

ZAKR¢T OBR¢CZY

PODWZGÓRZE

PRZYSADKA

HIPOKAMP

JÑDRA SZWU

MIEJSCE SINAWE

CIA¸O

MIGDA¸OWATE

ZWOJE PODSTAWY

SKLEPIENIE

WZGÓRZE

KORA

PRZEDCZO¸OWA

CAROL DONNER

z University of North Carolina w Chapel
Hill i Alec Coppen z Medical Research
Council w Anglii wraz ze wspó∏pracow-
nikami zaproponowali tzw. hipotez´ per-
misywnà (przyzwolenia). Zgodnie z nià
wyczerpanie si´ zasobów serotoniny
w synapsie bywa tak˝e przyczynà depre-
sji, umo˝liwiajàc spadek poziomu nora-
drenaliny lub naƒ „przyzwalajàc”.

Z pewnoÊcià uszkodzenia w obwo-

dach serotoninergicznych mogà t∏umiç
sygna∏y przekazywane przez noradre-
nalin´. Neurony produkujàce serotonin´
wysy∏ajà aksony z jàder szwu w pniu
mózgu do neuronów znajdujàcych si´
w wielu ró˝nych obszarach oÊrodkowe-
go uk∏adu nerwowego, ∏àcznie z tymi,
które wydzielajà lub kontrolujà uwal-
nianie noradrenaliny. Zmniejszenie po-
ziomu serotoniny mo˝e przyczyniaç si´
do depresji, poniewa˝ wp∏ywa tak˝e na
inne neurony. Komórki jà produkujàce
zlokalizowane sà w wielu obszarach mó-
zgu majàcych, jak si´ uwa˝a, zwiàzek
z depresjà – na przyk∏ad cia∏o migda∏o-
wate (zaanga˝owane w regulacj´ emo-
cji), podwzgórze (zwiàzane z motywacjà
pokarmowà, libido i mechanizmami
snu) oraz kora mózgowa (bioràca udzia∏
w procesach poznawczych i innych wy˝-
szych funkcjach nerwowych).

Jednym z odkryç dowodzàcych

zwiàzku pomi´dzy niskim poziomem
serotoniny w synapsach a depresjà jest
fakt, ˝e w p∏ynie mózgowo-rdzeniowym
cierpiàcych na to zaburzenie pacjentów,
szczególnie tych ze sk∏onnoÊcià do sa-
mobójstw, iloÊç g∏ównych metabolitów
serotoniny jest zredukowana. Oznacza
to spadek poziomu samej serotoniny
w mózgu. W dodatku u pacjentów z de-
presjà liczba czàsteczek b∏onowych cha-
rakterystycznych dla komórek w mózgu
wydzielajàcych ten neuroprzekaênik jest
mniejsza ni˝ u osób zdrowych, co Êwiad-
czy o obni˝onej liczbie komórek seroto-
ninergicznych. Ponadto liczba przynaj-
mniej jednego typu receptorów dla tego
neuroprzekaênika, 5HT-2, jest wy˝sza
w badanej post mortem tkance mózgowej
osób, które cierpia∏y na depresj´. Tak sa-
mo jak w przypadku receptorów nora-
drenergicznych dzi´ki obserwowanej tu
regulacji receptorowej kompensowany
jest niedobór serotoniny w szczelinie
synaptycznej.

Nadzwyczajna skutecznoÊç terapeu-

tyczna preparatów blokujàcych wy-
chwyt zwrotny serotoniny dowodzi ro-
li tego neuroprzekaênika w depresji.
TrójpierÊcieniowe leki przeciwdepresyj-
ne (nazwane tak ze wzgl´du na swà bu-

dow´ chemicznà) pojawi∏y si´ na pó∏-
kach aptecznych obok inhibitorów mo-
noaminooksydazy w póênych latach
pi´çdziesiàtych, mimo ˝e w owym cza-
sie nie znano jeszcze mechanizmu ich
dzia∏ania. Wiadomo by∏o jedynie, ˝e
wywierajà wp∏yw na wiele procesów
w mózgu, w tym tak˝e powodujà spa-
dek wychwytu zwrotnego serotoniny
i w konsekwencji podnoszà jej poziom
w synapsie.

Badacze podejrzewali, ˝e w∏aÊnie to

le˝y u podstaw przeciwdepresyjnego
dzia∏ania tych Êrodków, ale na potwier-
dzenie tej sugestii trzeba by∏o poczekaç
do póênych lat osiemdziesiàtych, kiedy
wprowadzono prozac, a potem inne
leki (paxil, zoloft i luvox) blokujàce wy-
chwyt zwrotny serotoniny, ale nie dzia-
∏ajàce na pozosta∏e monoaminy w mó-
zgu. Te selektywne inhibitory wy-
chwytu zwrotnego serotoniny (SSRIs)
zrewolucjonizowa∏y leczenie depresji,
poniewa˝ sà nadzwyczaj skuteczne i po-
wodujà znacznie ∏agodniejsze efekty
uboczne ni˝ preparaty starszej genera-
cji. Dzisiaj nawet nowsze leki przeciw-
depresyjne, takie jak effexor, blokujà
wychwyt zwrotny zarówno serotoniny,
jak i noradrenaliny.

Prace nad serotoninà rzuci∏y tak˝e

Êwiat∏o na fakt cz´stszego u pacjentów
z depresjà wyst´powania ataków serca
i udarów. Aktywacja i zlepianie si´ p∏y-
tek krwi (struktur we krwi podobnych
do komórek) przyczyniajà si´ do po-
wstawania zakrzepów, które mogà za-
tykaç naczynia krwionoÊne i hamowaç
dop∏yw krwi do serca i mózgu, powo-
dujàc uszkodzenia tych organów. Ba-
dania w moim laboratorium, a tak˝e w
innych wykaza∏y, ˝e p∏ytki krwi ludzi
z objawami depresji sà szczególnie
wra˝liwe na sygna∏y aktywujàce krzep-
ni´cie, oraz jak si´ wydaje, na te, któ-
rych si∏a aktywacji jest modulowana
przez serotonin´ i które wzmacniajà od-
powiedê p∏ytkowà na inne, silniejsze
sygna∏y chemiczne. Ponadto p∏ytki krwi
pacjentów z depresjà majà na po-
wierzchni zmniejszonà iloÊç bia∏ek
transportu zwrotnego serotoniny. Inny-
mi s∏owy, w porównaniu z p∏ytkami
krwi ludzi zdrowych sà mniej zdolne
do usuwania ze Êrodowiska uwolnio-
nej serotoniny, a przez to równie˝ do
redukcji w∏asnej wra˝liwoÊci na sygna-
∏y aktywujàce.

Zaburzone przekaênictwo w obwo-

dach serotoninergicznych lub noradre-
nergicznych, albo te˝ w obydwu jedno-
czeÊnie przyczynia si´ do powstania
depresji u wielu ludzi, ale wa˝kie do-
wody przemawiajà równie˝ za tym, ˝e
cz´sto zwiàzana jest ona z rozregulowa-
niem obwodów neuronalnych kontro-

32 Â

WIAT

N

AUKI

Sierpieƒ 1998

SEROTONINA (czerwone okr´gi) wydzielana przez komórk´ presynaptycznà wià˝e si´
z receptorem (zielony) na powierzchni komórki postsynaptycznej i instruuje jà, by wzmo-
g∏a lub os∏abi∏a swojà aktywnoÊç. Odpowiedê komórki docelowej zale˝y od iloÊci seroto-
niny w szczelinie synaptycznej i od rodzaju jej receptora; wyró˝niono dotàd co najmniej
13 ró˝nych typów receptorów dla serotoniny. Jej poziom w synapsie jest zmniejszony
przez dwa rodzaje czàsteczek presynaptycznych: autoreceptory (pomaraƒczowy), które
wysy∏ajà sygna∏ hamujàcy syntez´ serotoniny, i bia∏ka transportowe wychwytu zwrotne-
go (˝ó∏ty), które usuwajà przekaênik nerwowy z powrotem do neuronu presynaptyczne-
go. Kilka leków przeciwdepresyjnych, m.in. prozac i paxil, podnosi poziom serotoniny
w synapsie dzi´ki hamowaniu jej wychwytu zwrotnego.

BIA¸KO TRANSPORTOWE

WYCHWYTU ZWROTNEGO

KOMÓRKA PRESYNAPTYCZNA

KOMÓRKA POSTSYNAPTYCZNA

SZCZELINA

SYNAPTYCZNA

SEROTONINA

AUTORECEPTOR

SYGNA¸

REGULACYJNY

RECEPTOR

DLA SEROTONINY

SYGNA¸ HAMUJÑCY

SYNTEZ¢

TOMO NARASHIMA

lujàcych aktywnoÊç hormonalnà. Istot-
nie, u pacjentów cierpiàcych na to zabu-
rzenie nastroju od dawna obserwuje si´
zmiany hormonalne.

Zaburzenia hormonalne

Podwzgórze jest g∏ównà strukturà mó-

zgowà regulujàcà sekrecj´ hormonów.
Produkuje i uwalnia peptydy (ma∏e ∏aƒ-
cuchy aminokwasów) dzia∏ajàce na przy-
sadk´ u podstawy mózgu, pobudzajàc
lub hamujàc wydzielanie do krwi ró˝-
nych hormonów przysadkowych. Hor-
mony te, m.in. hormon wzrostu (GH),
tyreotropowy (TSH), adrenokortykotro-
powy (ACTH), kontrolujà sekrecj´ in-
nych hormonów z obwodowych gruczo-
∏ów dokrewnych. Oprócz dzia∏ania poza
uk∏adem nerwowym hormony uwalnia-
ne z gruczo∏ów dokrewnych w odpowie-
dzi na dzia∏anie hormonów przysadko-
wych wp∏ywajà przez p´tle sprz´˝e-
niowe na przysadk´ i podwzgórze. Wy-
zwalajà tam sygna∏y hamujàce swojà
nadmiernà produkcj´.

Wielokrotnie dowiedziono, ˝e pacjen-

ci cierpiàcy na depresj´ wykazujà przy-
t∏umionà reakcj´ na liczne substancje nor-
malnie stymulujàce wydzielanie GH.
Obserwuje si´ u nich równie˝ zaburzonà
odpowiedê na hormony podwzgórzo-
we, które u osób zdrowych pobudzajà
wydzielanie TSH z przysadki. W dodat-
ku cz´stà przyczynà niewra˝liwoÊci na
leki przeciwdepresyjne jest nie wykryta
wczeÊniej niewydolnoÊç tarczycy.

Wszystkie te dane sà intrygujàce, ale

jak dotàd najmocniejsze dowody wià˝à
depresj´ z rozregulowaniem neuroen-
dokrynalnej osi podwzgórze-przysad-
ka-nadnercza (hypothalamic-pituitary-
-adrenal – HPA), uk∏adu, który zawiadu-
je odpowiedzià organizmu na stres. W
chwili, gdy zostanie zarejestrowane za-
gro˝enie o fizycznym czy te˝ psycholo-
gicznym charakterze, podwzgórze zwi´k-
sza produkcj´ hormonu uwalniajàcego
hormon kortykotropowy (corticotro-
pin-releasing hormon – CRH)*, który po-
woduje wydzielanie ACTH z przysad-
ki. Ten z kolei instruuje nadnercza (pa-
rzyste gruczo∏y w sàsiedztwie górnych
biegunów nerek), by uwalnia∏y korty-
zol. Wszystkie te zmiany przygotowu-
jà organizm do walki lub ucieczki i ha-
mujà inne aktywnoÊci, które mog∏yby
przeszkadzaç w skutecznej samoobro-
nie. Na przyk∏ad kortyzol zwi´ksza na-
p∏yw glukozy do mi´Êni. W tym samym
czasie CRH t∏umi apetyt i ochot´ na seks
oraz wzmaga czujnoÊç. Przewlek∏e po-
budzenie osi podwzgórze-przysad-
ka-nadnercza mo˝e byç jednak pod∏o-
˝em chorób, w tym równie˝ zapewne
depresji.

Ju˝ w póênych latach szeÊçdziesiàtych

i wczesnych siedemdziesiàtych kilka
grup badawczych donios∏o o wzmo˝o-
nej aktywnoÊci osi HPA u chorych z nie-
leczonà depresjà, czego przejawem by∏
m.in. podniesiony poziom kortyzolu
w moczu, p∏ynie mózgowo-rdzeniowym
i we krwi. Setki, mo˝e nawet tysiàce dal-
szych prac dowiod∏o, ˝e znaczna liczba
pacjentów cierpiàcych na depresj´, szcze-
gólnie tych z ci´˝kim przebiegiem cho-
roby, wykazuje nadmiernà aktywnoÊç
osi HPA. W istocie odkrycie to jest jed-
nym z najcz´Êciej weryfikowanych w hi-
storii psychiatrii biologicznej.

Dok∏adniejsze zbadanie tego zjawi-

ska pozwoli∏o obecnie na okreÊlenie
zmian zachodzàcych na ka˝dym z po-
ziomów osi podwzgórze-przysadka-
-nadnercza. Na przyk∏ad powi´kszone
sà zarówno przysadka, jak i nadnercza
wydzielajàce w nadmiarze kortyzol. Ale
wielu badaczy, w tym ja i moi koledzy
z Emory University, przekona∏o si´, ˝e
zaburzenia w neuronach, produkujà-
cych CRH i znajdujàcych si´ m.in. w
podwzgórzu, odgrywajà g∏ównà rol´
w hiperaktywnoÊci osi HPA i pojawia-
niu si´ objawów depresji.

Kolejne badania wykaza∏y, ˝e st´˝enie

CRH w p∏ynie mózgowo-rdzeniowym
pacjentów w stanie depresji jest wy˝sze
ni˝ w kontrolnej grupie chorych z inny-
mi zaburzeniami psychicznymi, a tak-
˝e w porównaniu z ludêmi zdrowymi.
Podwy˝szony poziom CRH obni˝a si´
pod wp∏ywem leków przeciwdepresyj-
nych i skutecznej kuracji elektrowstrzà-
sami. Co wi´cej, badania tkanki móz-
gowej post mortem ujawni∏y znaczny
wzrost zarówno liczby neuronów pro-
dukujàcych CRH w podwzgórzu, jak
i ekspresji genu CRH (czego rezultatem
jest zwi´kszenie syntezy tego hormo-

nu) u zmar∏ych z depresjà ni˝ w gru-
pie kontrolnej. Ponadto podanie CRH
do mózgu zwierzàt doÊwiadczalnych
wywo∏uje zmiany w ich zachowaniu,
które przypominajà g∏ówne objawy de-
presji u ludzi, to znaczy bezsennoÊç,
utrat´ apetytu, os∏abienie libido i nie-
pokój.

Neurobiolodzy nie wiedzà jeszcze do-

k∏adnie, jak wià˝à si´ ze sobà odkrycia
dotyczàce genów, monoamin i hormo-
nów, jeÊli faktycznie w ka˝dym przypad-
ku taka relacja istnieje. Dotychczasowe
dane przynajmniej cz´Êciowo wyjaÊnia-
jà, dlaczego ludzie, którzy mieli trauma-
tyczne doÊwiadczenia w dzieciƒstwie,
padajà ofiarami depresji w póêniejszym
˝yciu. Nazwa∏em t´ hipotez´ modelem
zaburzeƒ nastroju stres–diateza, co od-
daje interakcje mi´dzy doÊwiadczeniem
˝yciowym (stresem) a wrodzonymi
sk∏onnoÊciami do choroby (diatezà).

Fakt, ˝e depresja jest przekazywana

w rodzinie, oznacza, ˝e pewne uwarun-
kowania genetyczne w jakiÊ sposób ob-
ni˝ajà próg podatnoÊci na to schorzenie.
Niewykluczone, ˝e cechy genetyczne
bezpoÊrednio lub poÊrednio zmniejsza-
jà iloÊç monoamin w synapsach lub te˝
podnoszà reaktywnoÊç na stres osi pod-
wzgórze-przysadka-nadnercza. Gene-
tycznie okreÊlony próg niekoniecznie
jest jednak wystarczajàco niski, ˝eby de-
presja powsta∏a pod nieobecnoÊç silnych
czynników stresowych. Jednak gdy dzia-

Â

WIAT

N

AUKI

Sierpieƒ 1998 33

NEUROENDOKRYNALNA OÂ regulacyjna
podwzgórze-przysadka-nadnercza (czarne
strza∏ki) aktywuje si´ w odpowiedzi na stres.
Wiele dowodów wskazuje, ˝e przewlek∏e
intensywne pobudzenie tej osi, a szczegól-
nie nadmierna produkcja hormonu uwal-
niajàcego hormon kortykotropowy (CRH)
przyczynia si´ do powstawania depresji. Na
przyk∏ad podawanie CRH do mózgu zwie-
rzàt doÊwiadczalnych wywo∏uje objawy (po-
wy˝ej) podobne do tych, jakie cz´sto obser-
wuje si´ u pacjentów depresyjnych.

ZMNIEJSZENIE

∏aknienia

czasu snu

aktywnoÊci

reprodukcyjnej

Efekty domózgowego podania CRH

u zwierzàt

NASILENIE

niespokojnego

zachowania

w znanym otoczeniu

l´ku przed nowym

Êrodowiskiem

SYGNA¸

HAMUJÑCY

STRES

PODWZGÓRZE

CRH

ACTH

PRZEDNI P¸AT

PRZYSADKI

NADNERCZA

KORTYZOL

ZMIANY FIZJOLOGICZNE UMO˚LIWIAJÑCE

REAKCJ¢ WALKI LUB UCIECZKI

STRUMIE¡

KRWI

TOMO NARASHIMA

∏ajà one we wczesnym okresie ˝ycia,
próg podatnoÊci na chorob´ mo˝e si´
jeszcze bardziej obni˝yç.

Wraz ze wspó∏pracownikami przy-

puszczamy, ˝e maltretowanie czy odrzu-
cenie dziecka we wczesnym okresie jego
˝ycia nie tylko indukuje odpowiedê na
stres, ale tak˝e powoduje trwale zwi´k-
szonà pobudliwoÊç neuronów zawiera-
jàcych CRH, które jak wiadomo, dzia∏ajà
w odpowiedzi na stres i u ludzi z depre-
sjà sà nadmiernie aktywne. JeÊli ich
wzmo˝one pobudzenie, które nastàpi∏o
w dzieciƒstwie, utrzymuje si´ w wieku
dojrza∏ym, to wówczas owe nadzwyczaj
wra˝liwe komórki b´dà silnie reagowa∏y
nawet na niezbyt silne bodêce stresogen-
ne. U ludzi z wrodzonà predyspozycjà do
depresji mo˝e to w efekcie powodowaç
zarówno neuroendokrynologiczne, jak
i behawioralne objawy choroby.

Model: stres–diateza

By sprawdziç t´ hipotez´, przeprowa-

dziliÊmy seri´ eksperymentów na nowo
narodzonych szczurach odseparowa-
nych od matek. W pierwszych trzech ty-
godniach ˝ycia zabraliÊmy szczurze no-
worodki samicom (ju˝ po odstawieniu
ich od piersi) na krótki okres (oko∏o 10
dni), aby nie dorasta∏y w standardowej
kolonii. Jako doros∏e osobniki szczury
pozbawione matczynej opieki wykazy-
wa∏y wyraêne oznaki zmian w neuro-
nach zawierajàcych CRH, podobne do
obserwowanych u pacjentów cierpià-
cych na depresj´ – wzmo˝one wydzie-
lanie ACTH pod wp∏ywem czynników
stresogennych i podniesione st´˝enie
CRH w wielu rejonach mózgu. Poziom
kortykosteronu (szczurzy odpowiednik
kortyzolu) u tych zwierzàt tak˝e wzrós∏.
Te wyniki wskazujà, ˝e u szczurów od-
separowanych od matek zachodzi sta∏a
wzmo˝ona ekspresja genu CRH, a za-
tem nasilona produkcja tego hormonu.
Zosta∏o to ostatnio potwierdzone przez
Paula M. Plotsky’ego, jednego z moich
wspó∏pracowników z Emory University.

OdkryliÊmy równie˝ wzrost iloÊci re-

ceptorów dla CRH w pewnych rejonach
mózgu u od∏àczonych od matek szczu-
rów. Zwykle zjawisko to odzwierciedla
prób´ kompensacji zredukowanej iloÊci
substancji wià˝àcej si´ z receptorem.
W tym przypadku jednak wzrost liczby
receptorów nast´puje pomimo podnie-
sionego poziomu CRH, a nie jako reakcja
wyrównujàca jego obni˝enie – to najgor-
sza ze wszystkich mo˝liwoÊci. Stale
zwi´kszona koncentracja receptorów
w nieskoƒczonoÊç pot´guje wywo∏ujàcy
depresj´ efekt dzia∏ania CRH i stresu.

W swoich wst´pnych pasjonujàcych

badaniach Plotsky zaobserwowa∏, ˝e po-

dawanie jednego z selektywnych inhibi-
torów wychwytu zwrotnego serotoni-
ny (paxilu) przywraca w∏aÊciwy poziom
CRH, kompensuje wzrost wra˝liwoÊci
lub nadmiar jego receptorów (dowo-
dem jest prawid∏owe wydzielanie kor-
tykosteronu przez nadnercza), a tak˝e
przywraca do normy zachowanie (np.
szczury przestajà byç nazbyt l´kliwe).

Nie wiemy dok∏adnie, w jaki sposób

hamowanie wychwytu zwrotnego se-
rotoniny prowadzi do normalizacji osi
podwzgórze-przysadka-nadnercza
szczurów. Niemniej odkrycie to wska-
zuje, ˝e inhibitory wychwytu zwrotne-
go serotoniny mogà byç szczególnie
przydatne w leczeniu tych pacjentów
z depresjà, którzy doÊwiadczyli trau-
matycznych prze˝yç w dzieciƒstwie.
Plotsky podaje ponadto, ˝e wszystkie
zaburzenia dzia∏ania osi HPA (∏àcznie
z zaburzeniami CRH) powracajà po za-
koƒczeniu terapii. Wskazywa∏oby to, ˝e
leczenie farmakologiczne ludzi z ana-
logicznymi prze˝yciami powinno byç
kontynuowane przez czas nieograniczo-
ny, aby zapobiec nawrotom choroby.

Badania nad makakami indyjskimi

(Macaca radiata), które ze wszystkich na-
czelnych sà najbardziej podobne do cz∏o-
wieka, przynios∏y zbli˝one wyniki. Przez
trzy miesiàce od narodzin obserwowano
grupy noworodków oraz ich matki ˝yjà-
ce w ró˝nych warunkach pokarmowych:
w Êrodowisku obfitujàcym, ubogim lub
zró˝nicowanym pod wzgl´dem dost´p-
noÊci po˝ywienia. Sytuacja, gdy poda˝
pokarmu by∏a nieprzewidywalna, powo-
dowa∏a silny niepokój matek, które tak
bardzo absorbowa∏o oczekiwanie na po-
˝ywienie, ˝e zupe∏nie ignorowa∏y potom-
stwo. Zgodnie z naszym modelem no-
worodki w zmiennych warunkach
pokarmowych by∏y mniej aktywne, uni-
ka∏y kontaktu z innymi ma∏pami i reago-
wa∏y na nowe sytuacje znieruchomie-
niem. Kiedy doros∏y, stwierdzono u nich
tak˝e znaczny wzrost st´˝enia CRH
w p∏ynie mózgowo-rdzeniowym.

Dane uzyskane w badaniach na szczu-

rach i ma∏pach nasuwajà wa˝ne pytania
zwiàzane z problemami klinicznymi i do-
tyczàce zdrowia publicznego. W 1995 ro-
ku doniesiono, ˝e w samych tylko Sta-

34 Â

WIAT

N

AUKI

Sierpieƒ 1998

Rola technik obrazowania w badaniach nad depresjà

W

ciàgu ostatnich 15 lat w technikach wizualizacji mózgu dokona∏ si´ nadzwyczajny po-
st´p. Umo˝liwia on obecnie obrazowanie nieinwazyjne, stanowiàce uzupe∏nienie innych

metod zmierzajàcych do identyfikacji neurobiologicznych zaburzeƒ le˝àcych u podstaw de-
presji. Techniki te mogà równie˝ przyczyniç si´ do znalezienia anatomicznych lub funkcjo-
nalnych wskaêników podatnoÊci na t´ chorob´.

Jak dotàd rezonans magnetyczny (magnetic resonance imaging – MRI) i inne techniki,

które obrazujà struktur´ mózgu, przynios∏y szereg ekscytujàcych odkryç, chocia˝ ich prak-
tyczne implikacje nie zawsze sà jasne. Obrazy podkorowej substancji bia∏ej u pacjentów
z zaburzeniem maniakalno-depresyjnym (cierpiàcych na dwubiegunowà postaç choroby),
zw∏aszcza starszych, ukazujà niespodziewanie du˝o jasnych punktów w niektórych rejo-
nach mózgu zaanga˝owanych w regulacj´ nastroju (takich jak zwoje podstawy, wzgórze
i pieƒ mózgu). Ta „hiperintensywnoÊç” zwykle odzwierciedla utrat´ neuronów, nie wiado-
mo jednak, jaki rodzaj komórek nerwowych zanika w tym obszarze.

Równie˝ obj´toÊç pewnych struktur mózgowych pacjentów cierpiàcych przewlekle na de-

presj´ ulega zmniejszeniu. Nale˝y do nich m.in. hipokamp wchodzàcy w sk∏ad uk∏adu lim-
bicznego (zespo∏u struktur zaanga˝owanych w procesy emocjonalne i pami´ç). Na przy-
k∏ad u starszych pacjentek z remisjà depresji hipokamp okaza∏ si´ mniejszy ni˝ u innych
kobiet w tym samym wieku. Ten wynik jest zgodny z danymi otrzymanymi w badaniach na

zwierz´tach, co wskazuje, ˝e przewlek∏e nad-
mierne wydzielanie kortyzolu (obserwowane
u wielu chorych na depresj´) mo˝e zniszczyç
komórki hipokampalne. Wcià˝ nie wiadomo,
w jaki sposób utrata komórek nerwowych w hi-
pokampie i innych rejonach mózgu sprzyja po-
wstawaniu depresji. Mo˝na jednak przypusz-
czaç, ˝e niektóre z uszkodzonych neuronów
u˝ywajà jako przekaênika noradrenaliny lub

UZYSKANE TECHNIKÑ PET zdj´cia przekro-
jów mózgu pacjenta, którego nastrój waha∏ si´
od depresji (u góry) poprzez mani´ (poÊrodku)
i z powrotem do depresji (na dole), pokazujà
zró˝nicowane wzorce aktywnoÊci w tych dwóch
stanach. Poziom pobudzenia jest wskazywany
przez spektrum od niebieskiego (niski) przez
zielony do ˝ó∏tego i czerwonego (wysoki).

LEWIS R. BAXTER, Jr.,

University of Alabama w

Birmingham

, © 1995;

Archives of General Psychiatry

nach Zjednoczonych ponad 3 mln dzieci
jest maltretowanych i zaniedbywanych.
Co najmniej milion tych przypadków po-
twierdzono. JeÊli skutki dzia∏ania czyn-
ników stresogennych u ludzi i zwierzàt sà
podobne, to powy˝sze odkrycia prowa-
dzà do wniosku, ˝e traumatyczne prze˝y-
cia w dzieciƒstwie mogà powodowaç
utrzymujàce si´ zmiany w rozwijajàcym
si´ mózgu. W ich wyniku na sta∏e zosta-
nie nasilona produkcja CRH i podwy˝-
szona wra˝liwoÊç na ten hormon, a za-
tem trwale wzmagajà one podatnoÊç tych
osób na depresj´. JeÊli ta konkluzja jest
s∏uszna, to pilnym zadaniem badaczy b´-

dzie okreÊlenie, czy nieinwazyjne techni-
ki oceny aktywnoÊci neuronów wytwa-
rzajàcych CRH lub liczby receptorów dla
CRH b´dà pomocne w okreÊleniu stopnia
ryzyka choroby depresyjnej osób z trau-
matycznà przesz∏oÊcià.

Ponadto naukowcy b´dà tak˝e chcieli

zbadaç, czy preparaty przeciwdepresyj-
ne lub inne sposoby leczenia, na przyk∏ad
psychoterapia, mogà zapobiegaç depre-
sji u dzieci uznanych za szczególnie po-
datne na t´ chorob´. Trzeba b´dzie rów-
nie˝ dowiedzieç si´, czy doroÊli pacjenci,
majàcy za sobà trudne dzieciƒstwo i cier-
piàcy na depresj´, powinni przyjmowaç

leki przeciwdepresyjne do koƒca ˝ycia
i czy istniejàce Êrodki farmakologiczne
lub psychoterapia pomogà przywróciç
u nich normalnà aktywnoÊç neuronów
wytwarzajàcych CRH.

Model stres–diateza nie wyjaÊnia

wszystkich przypadków depresji; nie
ka˝dy, kto prze˝ywa depresj´, by∏ zanie-
dbywany czy maltretowany w dzieciƒ-
stwie. Jednak osoby z rodzin, w których
zdarza∏y si´ przypadki tego zaburzenia
i które jednoczeÊnie majà za sobà trau-
matyczne doÊwiadczenia w dzieciƒstwie,
wydajà si´ niezwykle podatne na t´ cho-
rob´. Ryzyko zapadni´cia na g∏´bokà de-
presj´ osób bez genetycznej predyspo-
zycji (gdy nie stwierdza si´ przypadków
choroby w rodzinie) jest stosunkowo nie-
wielkie, nawet jeÊli mia∏y one trudne
dzieciƒstwo lub traumatyczne prze˝ycia
w wieku dojrza∏ym. Przeciwnie, niektó-
rzy ludzie z silnà odziedziczonà podat-
noÊcià na chorob´, nawet jeÊli nie do-
Êwiadczyli dramatycznych prze˝yç
w dzieciƒstwie i póêniejszym ˝yciu, b´-
dà musieli walczyç z depresjà.

Niewàtpliwie neurobiologia depresji

wymaga jeszcze wielu badaƒ, ale osià-
gni´te dotychczas rezultaty sà ju˝ wyko-
rzystywane do opracowywania nowych
leków. Kilka firm farmaceutycznych pro-
wadzi obecnie badania nad blokerami re-
ceptorów dla CRH, aby oceniç ich dzia∏a-
nie przeciwdepresyjne. Inna obiecujàca
grupa leków aktywuje specyficzne recep-
tory serotoninergiczne; takie Êrodki mo-
gà dawaç silny efekt przeciwdepresyjny,
nie pobudzajàc przy tym receptorów se-
rotoninergicznych tych neuronów, które
nie odgrywajà ˝adnej roli w depresji.

Z pewnoÊcià dzi´ki nowym odkry-

ciom w dziedzinie biologii zaburzeƒ na-
stroju b´dzie pojawia∏o si´ coraz wi´cej
metod terapeutycznych. Wraz z post´-
pem wiedzy na temat biologicznego pod-
∏o˝a tych chorób ich leczenie powinno
staç si´ bardziej skuteczne a, leki pozba-
wione efektów ubocznych.

T∏umaczy∏a

Jolanta Zagrodzka

* Zanim poznano budow´ chemicznà hormonów

podwzgórza, okreÊlano je mianem czynników bàdê

hamujàcych, bàdê pobudzajàcych uwalnianie (np.

corticotropin-releasing factor – CRF) hormonów

przysadki mózgowej. ZdecydowaliÊmy si´ zastoso-

waç nowà, prawid∏owà terminologi´ (przyp. red.).

Â

WIAT

N

AUKI

Sierpieƒ 1998 35

WZMO˚ONA AKTYWNOÂå w cz´Êci
kory przedczo∏owej i w ciele migda∏o-
watym lewej pó∏kuli mózgu zosta∏a wy-
kryta za pomocà techniki obrazowania
PET. Rezultaty niektórych badaƒ wska-
zujà, ˝e silne pobudzenie cia∏a migda∏o-
watego mo˝e sygnalizowaç podatnoÊç na
depresj´.

serotoniny. Tak jak opisano w artykule, obni˝enie poziomu tych neuroprzekaêników w wie-
lu przypadkach prowadzi do depresji.

Techniki obrazowania funkcji mózgu pokazujàce, które obszary sà aktywne (iskrzà), kiedy oso-

ba badana odpoczywa lub wykonuje jakieÊ zadanie, pozwalajà na wglàd w jeszcze inne aspek-
ty choroby. Na przyk∏ad dzi´ki zastosowaniu pozytonowej tomografii emisyjnej (positron emis-
sion tomography – PET) wykazano, ˝e u pacjentów z du˝à depresjà wyst´puje zupe∏nie inny
wzorzec aktywnoÊci w limbicznych i korowych obszarach mózgu ni˝ u osób z grupy kontrolnej
(nie wykazujàcych zaburzeƒ). Co wi´cej, u jednego z pacjentów przejawiajàcego w ciàgu kil-
ku dni naprzemiennie epizody depresji i manii wzorzec aktywnoÊci zmienia∏ si´ radykalnie
w zale˝noÊci od stanu. Ten rodzaj badaƒ pozwala zobaczyç, które struktury w mózgu sà sil-
nie zaanga˝owane w ka˝dym z tych stanów. W dodatku jedna z wykonanych analiz PET ka-
˝e przypuszczaç, ˝e wzmo˝ona aktywnoÊç struktury uk∏adu limbicznego – cia∏a migda∏owate-
go lewej pó∏kuli mózgu – bywa wskaênikiem zwi´kszonej podatnoÊci na depresj´.

Techniki obrazowania pracy mózgu umo˝liwiajà tak˝e okreÊlenie koncentracji czàsteczek

docelowych dla neurotransmiterów, tak wi´c mo˝na porównywaç liczb´ receptorów u poszcze-
gólnych ludzi, a tak˝e w ró˝nych obszarach mózgu. Ostatnio opracowane substancje znacz-
nikowe, które wià˝à si´ z bia∏kami transportowymi wychwytu zwrotnego serotoniny (usuwa-
jàcymi jà z synapsy) i z okreÊlonym typem receptorów serotoninergicznych, dostarczà praw-
dopodobnie cennych informacji dotyczàcych tego, które dok∏adnie rejony mózgu pacjentów
z objawami depresji wykazujà zmniejszonà aktywnoÊç serotoninergicznà. Ponadto obrazowa-
nie pracy mózgu powinno pomóc w wyjaÊnieniu, na które jego obszary dzia∏ajà leki przeciw-
depresyjne.

Techniki wizualizacji dopiero zaczyna-

jà byç stosowane do badania przyczyn
i szukania najlepszych sposobów lecze-
nia depresji. Podobnie jak post´p w tech-
nologii zrozumienie zaburzeƒ nastroju b´-
dzie nast´pnym ogromnym krokiem w tej
dziedzinie.

Informacje o autorze

CHARLES B. NEMEROFF jest profesorem Katedry Reunette W. Har-

ris oraz kieruje Wydzia∏em Psychiatrii i Nauk o Zachowaniu w Emory

University School of Medicine w Atlancie. Uzyska∏ tytu∏ doktora medy-

cyny oraz doktora neurobiologii w University of North Carolina w Cha-

pel Hill, gdzie rozpoczà∏ praktyk´ psychiatrycznà. Kontynuowa∏ jà

w Duke University, tam te˝ do∏àczy∏ do grona wyk∏adowców. W 1991

roku przeniós∏ si´ do Emory University. Nemeroff jest laureatem licz-

nych nagród przyznanych mu za badania w dziedzinie psychiatrii bio-

logicznej; pe∏ni∏ tak˝e funkcj´ rektora American College of Neuro-

psychopharmacology.

Literatura uzupe∏niajàca

BIOLOGY OF DEPRESSIVE DISORDERS

, cz´Êç

A

i

B

. Red. J. John Mann i David

J. Kupfer; Plenum Press, 1993.

THE ROLE OF SEROTONIN IN THE PATHOPHYSIOLOGY OF DEPRESSION: FOCUS ON

THE SEROTONIN TRANSPORTER

. Michael J. Owens i Charles B. Nemeroff,

Clinical Chemistry, vol. 40, nr 2, ss. 288-295, II/1994.

BIOLOGY OF MOOD DISORDERS

. K. I. Nathan, D. L. Musselman, A. F.

Schatzberg i C. B. Nemeroff; APA Press, Washington, D.C., 1995.

THE CORTICOTROPIN-RELEASING FACTOR (CRF) HYPOTHESIS OF DEPRESSION:

NEW FINDINGS AND NEW DIRECTIONS

. C. B. Nemeroff, Molecular

Psychiatry, vol. 1, nr 4, ss. 336-342, IX/1996.

NISKA AKTYWNOÂå

PRZYÂRODKOWA

KORA OCZODO¸OWA

CIA¸O MIGDA¸OWATE

WYSOKA AKTYWNOÂå

WAYNE C. DREVETS

University of Pittsburgh Medical Center