Immunologia
transplantacyjna
Małgorzata Firczuk
Autologoczny
Izogeniczny
Allogeniczny
Ksenogeniczny
Co zadecydowało o sukcesie
transplantologii?
Chirurdzy -głównie rozwój chirurgii naczyniowej
Immunolodzy
Leki immunosupresyjne
Wskazania do przeszczepu:
Schyłkowa niewydolność narządu
Problemy transplantologii
Niedobór dawców
Przewlekłe odrzucanie przeszczepu
Powikłania związane z przyjmowaniem leków immunosupresyjnych
Przeszczep szpiku
Wskazania do przeszczepu szpiku:
-białaczki
-nowotwory lite, po chemioterapii
-ciężkie złożone niedobory odporności (SCID)
- anemia aplastyczna
W przeszczepach szpiku chodzi głównie o komórki macierzyste, też jest ich
trochę we krwi, bardzo dużo ich we krwi pępowinowej
Leczenie nowotworów chemioterapią -
uszkadza szpik, gdy jest dawca, można podać ogromna dawkę i
przeszczepić szpik
Najlepszy dawca - członek rodziny o identycznym HLA, niektórzy
bracia/siostry, czasami rodzice
Alternatywa: przeszczep autogeniczny: pobieramy szpik, leczymy dużymi
dawkami chemioterapii, wszczepiamy szpik
GVHD -graft versus host disease
GVHD (szczególnie gdy biorca ma zniszczony układ immunologiczny)
GVL - pozyteczne
W fazie badań - Limfocyty T dawcy z genem kinazy tymidylanowej
GvHD
Ostra Przewlekła
> 100 dni po przeszczepie
GVL - graft versus leukemia
GVT- graft versus tumor
Przetoczenie krwi
niewinny zabieg, ale gdy biorca ma sprawny układ odpornościowy, gdy nie, może
się rozwinąć GVH
Można podawać krew napromieniowaną
Alternatywne metody:
" nerka -dializy
" sztuczne narzÄ…dy (serce)
" hodowle tkankowe i narzÄ…dowe in vitro- przeszkody prawno-
etyczne
" przeszczepy ksenogeniczne
Problemy:
retrowirusy
przeciwciała gotowe obecne w osoczu ludzi, rozpoznające
antygeny śródbłonka zwierzęcego, przeciwciała anty-gal
Jakie antygeny dawcy sÄ… najbardziej  immunogenne
w organizmie biorcy?
" Najbardziej polimorficzne geny  czÄ…steczki MHC I i II
Prezentacja bezpośrednia/pośrednia 
faza indukcji odpowiedzi transplantacyjnej
Prezentacja bezpośrednia
Limfocyty T biorcy
APC dawcy
Rodzaje  odrzucania przeszczepu
Czas po przeszczepieniu
¨ð Odrzucanie nadostre minuty
¨ð Odrzucanie ostre przyspieszone dni
¨ð Odrzucanie ostre miesiÄ…ce
¨ð Odrzucanie przewlekÅ‚e lata
(przewlekła niewydolność przeszczepu)
Morfologia odrzucania przeszczepu
allogenicznego nerki
Naczynia włosowate
Małe tętniczki
Tętnice
Tkanka, miąższ
Naczynia
Mechanizmy ostrego odrzucania przeszczepu
allogenicznego
Mechanizmy przewlekłego odrzucania
przeszczepu allogenicznego
Chronic rejection  risk factors
¨ð CMV infection
¨ð acute rejection episodes in the past
¨ð high rate of HLA mismatch
¨ð not efficient immunosupression therapy
¨ð hypertension
¨ð long time between organ donation and transplantation
surgery
¨ð smoking
¨ð hiperlipidemia
Czynniki wpływające na przeszczep
{ð Dobór dawców ze wzglÄ™du na MHC
o Typowanie HLA: serologiczne,
HLA-B, HLA-DR
komórkowe (MLC), genetyczne
{ð Immunosupresja
o Cyklosporyna
o Glikokortykosteroidy
o Azatiopryna
Test cytotoksyczności
Znakowane Cr
lub
fluorescencyjnie
MLC (mixed lymphocyte
MLC (mixed lymphocyte
culture)
culture)
Wykrywanie zgodności w obrębie MHC klasy II
Typowanie genetyczne
Metody hybrydyzacyjne: Dot blot
SS-PCR (sequence specific PCR)
Metody oparte o PCR:
SBT (sequence based typing)
Metody oparte
o sekwencjonowanie:
Istotność typowania HLA:
przeszczep przeszczep nerek przeszczep
>
>
szpiku serca wÄ…troby
?
Poszukiwanie nowych,
informatywnych testów
diagnostycznych
Immunosupresja
Farmakologiczna
Usunięcie narządów limfatycznych
TLI -total lymphoid irradiaton
Stosowane przez całe życie -b. ważny jest dobór leków !
Działają silniej na odpowiedz
pierwotnÄ…
Niespecyficzne
Leki immunosupresyne:
Glikokortykosteroidy: Prednison, Prednizolon, Metyloprednizolon
Cyklosporyna, Takrolimus
Inhibitory kalcyneuryny:
Hamują wewnątrzkomórkowe białka, kluczowe w przekazywaniu sygnału
aktywujacego przez TCR
Blokowanie czynnika transkrypcyjnego
Rapamycyna  Sirolimus; Ewerolimus
Inhibitory kinazy mTOR:
Azatiopryna; Mykofenolan mofetylu
Inhibitory syntezy DNA:
Muromonab (antyCD3)
Przeciwciała monoklonalne:
Rytuksymab (antyCD20)
Alemtuzumab (antyCD52)
Daklizumab (anty IL-2R)
Bazyliksymab (anty IL-2R)
Glikokortykosteroidy:
Receptor
Jądro komórkowe
w cytoplazmie
Czynniki transkrypcyjne, (GRE)
Hamowanie ekspresji: Aktywowanie ekspresji:
Cytokiny: IL-1, IL-3, IL-6, IL-2 Lipokortyny
Chemokiny " inh PLA2
" zahamowanie fagocytozy
" zahamowanie chemotaksji
Inne efekty:
" Apoptoza
" Blokowanie czynników transkrypcyjnych : AP-1, NF-AT
" Efekty pośrednie: zmniejszenie ekspresji MHC I i II na powierzchni komórek
Cyklosporyna
Takrolimus FKBP12
" stymulacja wydzielania TGF²
" nefrotoksyczność
" przeszczep wÄ…troby -Takrolimus
Inhibitory syntezy DNA
Azatiopryna Mykofenolan mofetylu
" hamowanie funkcji szpiku
" bardziej wybiórczy
" hepatotoksyczność
" nowocześniejszy
" hamuje proliferację i przyleganie komórek
do śródbłonka
Leki Immunosupresyjne -mechanizmy działania
Skutki uboczne leków immunosupresyjnych:
" złe samopoczucie
" zwiększona zapadalność na nowotwory i choroby zakaz
ne
(wirusy onkogenne)
" przyspieszony rozwój chorób sercowo-naczyniowych