PRACA POGL
DOWA ISSN 1640 8497
Małgorzata Szelachowska
Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku
Cukrzyca typu LADA  definicja,
diagnostyka i leczenie
Diabetes of type LADA  definition, diagnosis and treatment
STRESZCZENIE wer than in childhood type 1 diabetes. Patients with
Cukrzyca typu LADA to rodzaj cukrzycy o podłożu LADA present with more preserved beta-cell func-
autoimmunologicznym występujący u osób doro- tion than hose with classic type1 diabetes. The dia-
słych. Od typowej cukrzycy typu 1 odróżnia ją przede gnosis of LADA according to Immunology Diabetes
wszystkim wolniejszy przebieg procesu autoimmu- Society is based on three features: age over 35 years,
nologicznej destrukcji komórek beta trzustki. Dlate- the presence at least one of four circulating autoan-
go też, w momencie rozpoznania LADA, zachowana tibodies to pancreatic islet cell antigens and lack of
jest częściowa sekrecja komórek beta. Zgodnie z za- requirement for insulin at least 6 month after dia-
leceniami Immunology of Diabetes Society kryteria- gnosis. The level of C-peptide secretion after stimu-
mi niezbędnymi do rozpoznania cukrzycy typu LADA lation with intravenous helped to diagnosis. There
jest wiek powyżej 35 lat, obecność przynajmniej are different opinions in relation to treatmen of
1 z 4 autoprzeciwciał i brak konieczności leczenia LADA. Some studies sugest, that insulin treatment
insuliną przez 6 miesięcy od rozpoznania. Bardzo is indicated at time of diagosis LADA, some of them
przydatne jest także oznaczenie stężeń peptydu C  when patients upon failure of oral hypoglycemic
w dożylnym teście z glukagonem. Opinie na temat treatment. (Diabet. Prakt. 2008; 9: 145 151)
terapii cukrzycy typu LADA są nieco rozbieżne. Nie-
Key words: LADA, diabetes mellitus, diagnosis,
którzy uważają, że insulinoterapię należy włączyć
w momencie rozpoznania, a inni, że dopiero w przy- treatment
padku braku skuteczności doustnych leków hipogli-
kemizujÄ…cych. (Diabet. Prakt. 2008; 9: 145 151)
Wstęp
SÅ‚owa kluczowe: LADA, cukrzyca, diagnostyka,
Z piśmiennictwa wynika, że 60% przypadków
leczenie
cukrzycy typu 1 rozpoznaje się po 20. roku życia [1,
2]. Natomiast u 5 9% pacjentów z rozpoznaną cu-
ABSTRACT krzycą typu 2 występują przeciwciała anty-GAD (glu-
LADA is a form of autoimmune-mediated diabetes tamic acid decarboksylase) [3], a u 10 33% obser-
inadults. The progression of beta-cell failure is slo- wuje siÄ™ cechy autoimmunologicznego nacieku
komórek beta wysp trzustkowych [4]. Piętnaście pro-
cent pacjentów z rozpoznaną cukrzycą typu 2 sta-
Adres do korespondencji: prof. dr hab. Małgorzata Szelachowska
nowią osoby dorosłe, szczupłe, najczęściej w wieku
Klinika Endokrynologii Diabetologii i Chorób Wewnętrznych UM
30 50 lat, z hipoinsulinemią [5]. Szczyt zachorowań
ul. Marii Curie-Skłodowskiej 24A, 15 276 Białystok
tel./faks: (085) 74 47 611
na cukrzycę typu 1 występuje w wieku pokwitania
e-mail: [e-mail]
i ponownie u osób około 40. roku życia [6]. Zda-
Diabetologia Praktyczna 2008; tom 9, 3, 145 151
niem Nerupa i wsp. cukrzyca typu 1 występuje z po-
Copyright © 2008 Via Medica
Nadesłano: 03.09.2008 Przyjęto do druku: 23.09.2008 dobną częstością przed i po 20. roku życia [7].
www.dp.viamedica.pl 145
Diabetologia Praktyczna 2008, tom 9, nr 3 4
Wiadomo, że typ 1 cukrzycy to przewlekła autoimu- leczenie dietą i/lub doustnymi lekami hipoglikemi-
nologiczna choroba spowodowana stopniowym zującymi, koniecznością insulinoterapii w czasie
niszczeniem komórek wysp trzustkowych u osób ge- 1 3 lat od rozpoznania, ale również mająca cechy
netycznie do tego predysponowanych [8]. Typową cukrzycy typu 1, takie jak: niskie stężenie peptydu
jej postać cechuje nagły początek z koniecznością C, obecność autoprzeciwciał przeciwko antygenom
insulinoterapii, wskutek bezwzględnego niedoboru wysp trzustkowych i wiążąca się z genami HLA kla-
insuliny, do którego doprowadził agresywny proces sy II [15]. W 2006 roku Immunology of Diabetes
autoimmunologiczny [9]. Society zaproponowało obecnie obowiązującą defi-
nicję cukrzycy typu LADA [16], która jest zgodna
Definicja cukrzycy typu LADA z podanÄ… przez Tuomiego i wsp. w 1999 roku.
Zgodnie z klasyfikacją European Diabetes Poli- Pozzilli i Buzzeti [17] używają określenia  cu-
cy Group (EDPG) z 1999 roku wolno postępujący krzyca podwójna w stosunku do atypowych form
proces autoimmunologiczny prowadzi do póz
no cukrzycy, zwłaszcza w młodym wieku, z obecnością
ujawniającej się cukrzycy typu 1 (LADA, latent auto- otyłości, insulinooporności oraz z dodatnimi przeciw-
immune diabetes in adults). Ten podtyp cukrzycy jest ciałami przeciwko antygenom trzustkowym. Zdaniem
nazywany między innymi: fenotypową cukrzycą typu tych autorów bardziej istotną rolę w patogenezie tego
2 z obecnością przeciwciał, cukrzycą typu 1,5, cu- typu cukrzycy odgrywają czynniki genetyczne (APM1,
krzycą typu 2 z obecnymi przeciwciałami, wolno PPARg2, PtdCho-1, TCF7L2), zapalne (cytokiny, adi-
rozwijającą się cukrzycą typu 1, cukrzycą młodych pokiny) i środowiskowe (dieta, siedzący styl życia),
występującą u osób dorosłych, postępującą insuli- typowe dla cukrzycy typu 2 niż typu 1. W  cukrzycy
nozależną cukrzycą,  LADY-like  autoimmunolo- podwójnej zachowana jest niewielkiego stopnia se-
giczną cukrzycą nieleczoną insuliną, fenotypową krecja peptydu C, a powikłania o typie makroangio-
cukrzycą typu 2 z obecnością przeciwciał i z otyło- patii występują częściej niż w cukrzycy typu 1.
ścią, a także autoimmunologiczną cukrzycą u doro-
słych (ADA, autoimmune diabetes in adults) [10]. Epidemiologia
Jedna z teorii tłumaczących te różnice podkreśla W badaniach epidemiologicznych udowodnio-
znaczenie genetycznej predyspozycji decydującej no, że częstość występowania cukrzycy typu LADA
o autoimmunogenności komórek beta wysp trzust- jest większa niż do tej pory przypuszczano. Cukrzycę
kowych [11]. Stopień zniszczenia wysp trzustkowych typu LADA stwierdza się u 2,8% włoskiej populacji
oraz czas, w jakim do niego dochodzi, decydują dorosłych chorych z cukrzycą [18], u 8% szwedzkiej
o obrazie klinicznym choroby. Przyjmuje się, że u do- [19], 8,3% fińskiej [14] i 10% angielskiej [13]. Wyda-
rosłych osób z populacji europejskiej cukrzyca o pod- je się, że dotychczas zbyt rzadko rozpoznawano ten
łożu autoimmunologicznym występuje najczęściej rodzaj cukrzycy. Obserwacje autorki niniejszej pracy
między 30. a 50. rokiem życia. Fenotypowo może i jej współpracowników wykazały u blisko 50% pa-
objawiać się zarówno jako cukrzyca typu 1, jak i typu 2 cjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą w wieku mię-
[12]. Prawdopodobnie problem ten dotyczy znacz- dzy 25. a 55. rokiem życia obecność markerów im-
nie większej grupy pacjentów niż dotychczas uwa- munologicznej odpowiedzi humoralnej skierowanej
żano [12]. Według niektórych autorów 5 10% cu- przeciwko antygenom trzustkowych, co sugeruje
krzycy rozpoznanej po 35. roku życia jako cukrzyca wysoką częstość występowania autoimmunologicz-
typu 2 stanowi typ LADA [12]. Te spostrzeżenia po- nej postaci cukrzycy w badanej grupie [20].
twierdziły wyniki badania United Kingom Prospec-
tive Study (UKPDS) [13]. Patogeneza cukrzycy typu LADA
Po raz pierwszy definicjÄ™ cukrzycy typu LADA W patogenezie cukrzycy typu LADA uczest-
podali Tuomi i wsp. w 1999 roku. Zdaniem autorów niczą:
jest to cukrzyca rozpoznawana u osób powyżej 35.  humoralne czynniki immunologiczne;
roku życia, niewymagająca leczenia insuliną w ciągu  komórkowe czynniki immunologiczne;
pierwszych 6 miesięcy od rozpoznania, z towarzy-  czynniki genetyczne;
szącą obecnością w surowicy przeciwciał anty-GAD  czynniki metaboliczne;
i/lub ICA (islet cell antibodies) [14]. Nieco rozszerzo-  insulinooporność.
na definicja z 2000 roku brzmi następująco: LADA Do humoralnych czynników cukrzycy o pod-
to cukrzyca rozpoznawana u osób powyżej 35. roku łożu autoimmunologicznym, podobnie jak w cukrzy-
życia, o klinicznych cechach cukrzycy typu 2, bez cy typu 1, należą przeciwciała przeciwko strukturom
otyłości, początkowo z prawidłową odpowiedzią na wysp trzustki: przeciwciała przeciwwyspowe (ICA),
146 www.dp.viamedica.pl
Małgorzata Szelachowska, Cukrzyca typu LADA  definicja, diagnostyka i leczenie
przeciwciała przeciwko dekarboksylazie kwasu glu- Prawdopodobnie, jak w cukrzycy typu 1, stopień
taminowego (antyGAD), przeciwinsulinowe (IAA, zniszczenia komórek beta zależy od szybkości sprzę-
insulin autoantibodies), a także przeciwciała prze- żenia zwrotnego między komórkami prezentujący-
ciwko fosfatazie tyrozyny białkowej (IA-2) [21]. Wy- mi antygen a pomocniczymi limfocytami T, a także
kazano, że w cukrzycy typu LADA przeciwciała anty- od liczby wyprodukowanych cytokin oraz zdolności
GAD występują częściej niż ICA [22]. Gale uważa, że obronnej komórek beta wobec ich działania [28].
 do rozpoznania cukrzycy LADA używamy oznacza- W dostępnym piśmiennictwie jest niewiele wiado-
nia antyGAD, z tego samego powodu, z jakiego mości o wpływie komórkowego układu immunolo-
George Mallory zdobył Everest [23]. Wyniki bada- gicznego w patogenezie cukrzycy typu LADA.
nia UKPDS wykazały obecność ICA u 6%, a antyGAD W wielu badaniach wykazano, że w rozwoju
u 10% dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycy o podłożu autoimmunologicznym, nieza-
cukrzycą typu 2. Częstość wstępowania przeciwciał leżnie od wieku ujawnienia się objawów klinicznych,
zależała od wieku badanych osób. Wśród pacjen- istotną rolę odrywają czynniki genetyczne. U pa-
tów między 25. a 55. rokiem życia dodatnie miano cjentów z LADA, z pozytywnym mianem przeciw-
ICA obserwowano u 21%, a anty-GAD u 34%. U osób ciał anty-GAD wykazano częstsze występowanie
między 55. a 65. rokiem życia częstość ich występo- HLA-DQB1*0201/0302 niż innych genotypów zwią-
wania była mniejsza, wynosząc odpowiednio: 4% zanych z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy,
i 7%. W przeprowadzonych następnie badaniach im- w porównaniu z osobami bez cukrzycy. Częstość
munologicznych i genetycznych potwierdzono roz- występowania tych alleli w grupie pacjentów z LADA
poznanie w tej grupie pacjentów cukrzycy typu była niższa niż u pacjentów z cukrzycą typu 1. Pa-
o podłożu autoimmunologicznym [13]. Zarówno cjenci z LADA w opisywanej grupie nie różnili się pod
w badaniu UKPDS, jak i w badaniach prowadzonych względem częstości występowania alleli chroniących
w Szwecji zaobserwowano częstsze występowanie przed wystąpieniem cukrzycy (DQB1 *0602 lub
przeciwciał antyGAD niż ICA [13, 24]. W obserwa- *0603), w porównaniu z grupą kontrolną [29].
cjach autorki niniejszej pracy i jej współpracowni- Natomiast metabolicznym czynnikiem roz-
ków prowadzonych u krewnych I stopnia chorych woju cukrzycy jest wielkość sekrecji insuliny, mierzona
na cukrzycę typu 1 u ponad 40% pacjentów wyka- jej wydzielaniem po dożylnym obciążeniu glukozą
zano obecność markerów immunologicznej odpo- lub stężeniem peptydu C w teście z glukagonem.
wiedzi humoralnej skierowanej przeciwko antyge- W swoich obserwacjach autorka niniejszej pracy
nom trzustkowym. W największym odsetku (47%) i jej współpracownicy stwierdzili niższe wartości stę-
występowały przeciwciała antyGAD [20, 25]. żenia peptydu C w grupie pacjentów z cukrzycą typu
Ciekawe wyniki pracy przedstawiono na Zjez
- LADA, w porównaniu z typem 2, co potwierdza wcze-
dzie EASD w Amsterdamie w 2007 roku. Celem pra- śniejsze doniesienia wskazujące na defekt wydziela-
cy była ocena, czy GAD65 (enzym wewnątrzkomór- nia endogennej insuliny w tej grupie pacjentów [3, 30].
kowy) badany we krwi obwodowej pochodzi Natomiast obserwowane wyższe stężenie peptydu C
z uszkodzonych komórek beta i czy jego stężenie po stymulacji glukagonem u pacjentów z typem
odpowiada stopniu uszkodzenia tych komórek. Ba- LADA w stosunku do typu 1 może świadczyć o stop-
danie przeprowadzono na szczurach i myszach z do- niowej, odwracalnej autodestrukcji komórek beta [31].
Å›wiadczalnÄ… cukrzycÄ… wywoÅ‚anÄ… podaniem alloksa- Gottsäter i wsp. [32] wykazali u osób stosujÄ…cych
nu i streptozotocyny w różnych dawkach. Okazało doustne leki hipoglikemizujące, w ciągu 3 lat od
się, że zarówno alloksan, jak i streptozotocyna po- rozpoznania, stopniowe zmniejszanie stymulowanej
wodowały wzrost stężenia GAD65 we krwi obwo- sekrecji peptydu C.
dowej, w zależności od wielkości stosowanych da- Według Gale a [23] pomiar wydzielania insuli-
wek. A zatem GAD65 może być wydzielany do krwi ny na podstawie stężenia peptydu C jest obiektyw-
obwodowej przez uszkodzone komórki beta trzust- nym kryterium niedoboru insuliny, jednak wymaga
ki i ocena jego stężenia może być biomarkerem oce- ostrożnej interpretacji. U osób z insulinoopornością
ny stopnia zaawansowania destrukcji komórek beta hiperglikemia występuje przy wysokich stężeniach
trzustki [26]. Do immunologicznych czynników peptydu C, czemu towarzyszy większa masa czyn-
komórkowych należą między innymi czynniki za- nych komórek beta. Natomiast osoby z cukrzycą typu
palne produkowane przez limfocyty T, monocyty LADA wykazują mniejszą oporność na insulinę, mają
i makrofagi [27]. Wydzielane cytokiny wywierają mniej funkcjonujących komórek beta przy wystąpie-
w bezpośrednim otoczeniu działanie parakrynne, niu hiperglikemii i dlatego wymagają insulinotera-
a także endokrynne na większość odległych tkanek. pii w krótszym czasie.
www.dp.viamedica.pl 147
Diabetologia Praktyczna 2008, tom 9, nr 3 4
W ostatnich latach podkreśla się rolę insuli- niż 1. Pacjenci z rozpoznaną cukrzycą LADA, obcią-
nooporności w rozwoju cukrzycy o podłożu autoim- żeni rodzinnym wywiadem w kierunku cukrzycy,
munologicznym. W 2001 roku Wilkin ogłosił  hipote- mieli niższe miana antyGAD niż osoby z LADA i bez
zę akceleratora , która zakłada, że cukrzyca typu 1 cukrzycy w rodzinie. Natomiast pacjenci z LADA
i typu 2 to ta sama jednostka chorobowa, różniącą i wysokim mianem antyGAD w momencie rozpozna-
się jedynie tempem utraty funkcji komórek beta nia cukrzycy byli około 6 lat młodsi od osób z ni-
wysp trzustkowych. Wśród  akceleratorów prowa- skim mianem tych przeciwciał, co może wskazywać
dzących do utraty funkcji komórek beta autorzy na większą insulinooporność, zależną od wieku
wymieniają proces apoptozy, autoimmunologiczny u pacjentów z niskim mianem antyGAD [38].
oraz insulinooporność [33]. W latach 1980 1990
u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1 poniżej Objawy kliniczne cukrzycy typu LADA
19. roku życia zaobserwowano 3-krotny wzrost oty- W cukrzycy typu LADA objawy kliniczne nie
łości [34]. Wykazano również, że u dzieci poniżej zawsze pozwalają na ostateczną diagnozę. Klinicz-
15. roku życia wzrost masy ciała powyżej 120% masy na prezentacja cukrzycy różni się w zależności od
należnej 3-krotnie zwiększa ryzyko wystąpienia cu- wieku, w którym występują objawy. Dlatego też
krzycy typu 1 w ciągu 3 lat [35]. Szybki przyrost u osób dorosłych, u których proces niszczenia wyse-
wzrostu i masy ciała nasila insulinooporność poprzez pek trzustkowych jest powolny, cukrzyca o podłożu
zwiększoną sekrecję komórek beta i pobudzenie autoimmunologicznym często jest rozpoznawana
aktywności układu immunologicznego [23]. Wyniki jako cukrzyca typu 2 [12]. Objawy kliniczne są dys-
badań, które przeprowadzali Behme i wsp. [36], su- kretne, bez patognomonicznej poliurii, polidypsji,
gerują, że insulinooporność mierzona wskaz
nikiem nieuzasadnionej utraty masy ciała czy ketonurii.
HOMA u osób z cukrzycą typu LADA i długo trwa- Wydaje się, że wartość wskaz
nika masy ciała (BMI,
jącą cukrzycą typu 1 jest podobna, natomiast niż- body mass index) poniżej 25 kg/m2 nie powinna być
sza u pacjentów z fenotypem cukrzycy typu 2 i obec- kryterium diagnostycznym LADA [39]. Również zda-
noÅ›ciÄ… anty-GAD i/lub ICA, zwÅ‚aszcza w mÅ‚odszym niem Stenströma i wsp. [10] otyÅ‚ość nie wyklucza
wieku. Zdaniem Carlssona i Midthjella [37] potwier- cukrzycy typu LADA.
dzeniem istotnej roli insulinooporności w patoge- Do właściwej identyfikacji tych osób nie wy-
nezie LADA jest wykazanie przez autorów  wspól- starcza więc obraz kliniczny, chociaż LADA wystę-
nych czynników ryzyka wystąpienia cukrzycy typu puje częściej u nieotyłych pacjentów [22, 40].
2 i LADA, do których zaliczono wskaz
nik masy ciaÅ‚a Stenström i wsp. [10] sugerujÄ…, że cukrzyca typu
(BMI, body mass index) powyżej 30 kg/m2, wiek LADA to cukrzyca o podłożu autoimmunologicznym,
powyżej 60 lat i brak aktywności fizycznej. z wolną utratą sekrecji komórek beta, występująca
Podobieństwa czynników genetycznych i za- u osób dorosłych (ADASP, autoimmune diabetes in
burzeń immunologicznych w cukrzycy typu LADA adults with slowly progressive beta-cell failure). Cu-
i typu 1 potwierdzają, że oba typy cukrzycy mają krzycy typu LADA częściej towarzyszą inne choroby
podłoże autoimmunologiczne. Równocześnie wystę- z autoagresji [41]. W obserwacjach autorki niniej-
pujące różnice genetyczne, obserwowane zmiany szej pracy i jej współpracowników u 9% osób z cu-
dotyczące liczby i miana przeciwciał, a także immuno- krzycą typu LADA wykazano występowanie innych
logicznej odpowiedzi komórkowej sugerują obecność chorób autoimmunologicznych [30].
istotnych różnic w autoimmunologicznym procesie
destrukcji komórek beta, w obu typach cukrzycy. Kryteria rozpoznania
Niektóre obserwowane różnice mogą być spowo- Fourlanos i wsp. [42] w retrospektywnym ba-
dowane wpływem wieku na komórkową i humo- daniu przeanalizowali wybrane kliniczne cechy cu-
ralną regulację układu immunologicznego. Dlatego krzycy u 213 chorych na cukrzycę (111 osób bez
prawdopodobnie hiperglikemię w LADA, ze względu GADA i 102 osoby z dodatnim mianem GADA); 75%
na większą insulinooporność niż w cukrzycy typu 1, osób z LADA i 24% osób z cukrzycą typu 2 miało
stwierdza się jeszcze przy zachowanej czynności przynajmniej 2 spośród poniższych cech:
wydzielniczej komórek beta [23].  wiek poniżej 50 lat;
Jednocześnie wyniki Nord-Trłndelag Health  poliuria, polidypsja i nieuzasadniona utrata masy
Study sugerują, że obecność cukrzycy w rodzinie jest ciała;
istotnym czynnikiem ryzyka cukrzycy typu LADA  BMI poniżej 25 kg/m2;
i wskazuje na większy związek z czynnikami genetycz-  dodatkowa choroba autoimmunologiczna zwią-
nymi, odpowiedzialnymi za rozwój cukrzycy typu 2 zana z DR3- i/lub DR4;
148 www.dp.viamedica.pl
Małgorzata Szelachowska, Cukrzyca typu LADA  definicja, diagnostyka i leczenie
 choroba autoimmunologiczna w wywiadzie ro- cyjnymi ostatecznego włączenia insulinoterapii
dzinnym (zwiÄ…zana z DR3- i/lub DR4). w typie LADA [5]. Pacjenci z tym typem cukrzycy czÄ™-
Zdaniem autorów do rozpoznania cukrzycy sto cechują się zachowaną resztkową funkcją komó-
typu LADA wystarczy obecność 2 kryteriów klinicz- rek beta i dlatego możliwe jest czasowe stosowanie
nych i dodatnie miano GADA. W wielu przypadkach z dobrym efektem metabolicznego wyrównania, die-
parametry biochemiczne nie pozwalają na ostatecz- ty i leków hipoglikemizujących [3]. Wykazano, że
ne różnicowanie między cukrzycą typu 2 i LADA. u 60% osób z dodatnim mianem przeciwciał anty-
Rozstrzygającym kryterium jest oznaczenie przeciw- GAD w momencie rozpoznania cukrzycy średnio po
ciał przeciwko strukturom wysp trzustkowych. Po- 18 miesiącach konieczne było włączenie insulinote-
twierdzają to obserwacje Junei i wsp. [22], zdaniem rapii [47]. W badaniu UKPDS 38% pacjentów z obec-
których tylko obecność anty-GAD, a nie BMI, wiek nością antyGAD wymagało terapii insuliną w czasie
czy objawy kliniczne, jest pomocna w rozpoznaniu krótszym niż 6 lat od momentu rozpoznania cukrzycy
cukrzycy typu LADA. [13].
Obecnie obowiązującymi kryteriami rozpozna- Według Kobayashi i wsp. [48] w cukrzycy typu
nia cukrzycy LADA, zgodnie z zaleceniami Immuno- LADA pogarszanie się funkcji komórek beta powo-
logy of Diabetes Society, są te same cechy co w 1999 dują 3 niezależne czynniki: leczenie pochodnymi
roku: wiek powyżej 35 lat, obecność przynajmniej sulfonylomocznika, długość trwania okresu z dodat-
1 z 4 autoprzeciwciał, brak konieczności leczenia nim mianem przeciwciał ICA i masa ciała w momen-
insuliną przez 6 miesięcy od rozpoznania [16]. cie rozpoznania choroby. Prawdopodobnie insulina
A zatem do pewnego rozpoznania cukrzycy ma działanie immunomodulujące tylko u osób
typu LADA, oprócz spełnienia kryteriów opartych na z obecnymi przeciwciałami przeciwko antygenom
ocenie klinicznej i stężeniu peptydu C na czczo i/lub wysp trzustkowych [10]. Wykazano, że podanie eg-
stymulowanego glukagonem, konieczne jest ozna- zogennej insuliny zapobiega lub opóz
nia wystÄ…pie-
czenie przynajmniej 1 z przeciwciał przeciwko anty- nie cukrzycy typu 1 u myszy NOD, szczurów BB oraz
genom wysp trzustkowych. w pilotowych badaniach u ludzi [49]. Prowadzi to
do  odpoczynku komórek beta i mniejszej ekspre-
Leczenie cukrzycy typu LADA sji antygenów powierzchniowych wysp trzustko-
Zasady leczenia dietetycznego w cukrzycy typu wych. Okazało się również, że leczenie insuliną osób
LADA sÄ… takie same jak w typie 1. Modyfikacja stylu z klinicznymi cechami cukrzycy typu 2 i dodatnimi
życia jest szczególnie ważna u pacjentów z nadwagą ICA wpływa na zmniejszenie ich miana [44] oraz
i otyłością. Leczenie niefarmakologiczne może zmie- poprawia funkcję pozostałych komórek beta [50].
niać odpowiedz
autoimmunologiczną poprzez Takiego działania nie wykazały pochodne sulfony-
wpływ na sekrecję adipokin [43]. Wydaje się, że lomocznika [48]. Uważa się, że insulina korzystnie
u tych pacjentów korzystne może być również sto- wpływa na funkcje komórek beta przede wszystkim
sowanie metforminy. Glibenklamid natomiast praw- poprzez korzystne działanie na zjawisko glukotok-
dopodobnie może aktywować proces autoimmuno- syczności.
logicznej destrukcji komórek beta [44]. Korzystny Wydaje się, że osoby z cukrzycą typu LADA,
wpływ pochodnych tiazolidynodionu na rozwój cu- a więc o zwolnionej utracie funkcji komórek beta,
krzycy wykazano u myszy NOD, czego dotychczas w porównaniu z chorymi na typową cukrzycą typu 1,
nie potwierdzono u ludzi [45]. Przeważają opinie, są dobrymi kandydatami do zastosowania leczenia
że insulinoterapia jest leczeniem z wyboru w cukrzy- immunomodulującego. Wyniki uzyskane przez
cy typu LADA [10]. Niektórzy uważają, że leczenie szwedzkich autorów wykazują, że zastosowanie
insuliną należy rozpoczynać od początku rozpozna-  szczepionki z rekombinowanego GAD65 (Diamyd)
nia u wszystkich osób z cukrzycÄ… typu 2 i przynaj-  dawka główna 1. dnia  20 µg s.c. i dawka przy-
mniej 1 obecnym przeciwciaÅ‚em, mimo zachowanej pominajÄ…ca po 4 tygodniach  20 µg s.c. u chorych
częściowo funkcji komórek beta. W swoich bada- na cukrzycę typu 1 i LADA  powoduje specyficzne
niach Alvarsson i wsp. [46] wykazali po 4 latach trwa- zmiany w odpowiedzi immunologicznej nawet po
nia choroby lepsze wyrównanie metaboliczne u cho- 15 miesiącach, co może świadczyć o pobudzeniu wy-
rych na cukrzycę typu 2 leczonych od początku branej populacji komórek. Zdaniem autorów może
insuliną niż glibenklamidem. to tłumaczyć ochronne działanie szczepionki
Wydaje się, że immunologiczne markery wy- z GAD65 na funkcję komórek beta [51]. W innym
stÄ…pienia cukrzycy sÄ… dobrymi wskaz
nikami predyk- badaniu potwierdzono korzystny wpływ podawania
www.dp.viamedica.pl 149
Diabetologia Praktyczna 2008, tom 9, nr 3 4
11. Hother-Nielsen O., Faber O., Sorensen N.S., Beck-Nielsen H. Clas-
GAD65 na metaboliczną kontrolę i funkcję komórek
sification of newly diagnosed diabetic patients as insulin-requ-
beta u osób z cukrzycą typu LADA i po roku od poda-
iring or non-insulin-requiring based on clinical and biochemi-
nia leku nie wykazano działań niepożądanych [52].
cal variables. Diabetes Care 1988; 11: 531 537.
12. Leslie R.D.G. Intervention in patients with type 1 diabetes ma-
Przedstawiono wstępne doniesienia dotyczące
squerading as type II. Diabetes Nutr. Metab. 1996; 9: 319 324.
leczenia cukrzycy typu LADA i konieczne sÄ… dalsze ba-
13. Turner R., Stratton I., Manley S. i wsp. UKPDS 25: autoantibo-
dania na temat, między innymi, wpływu białka szoku
dies to islet-cell cytoplasm and glutamic acid decarboxylase for
termicznego (DiaPep277) czy przeciwciał monoklonal- prediction of insulin requirement in type 2 diabetes. Lancet
1997; 350: 1288 1293.
nych anty-CD3 na zahamowanie procesu autoimmu-
14. Tuomi T., Carlsson A., Li H. i wsp. Clinical and genetic characte-
nologicznej destrukcji komórek beta trzustki.
ristic of type 2 diabetes with and without GAD antibodies. Dia-
betes 1999; 48: 150 157.
15. Bodalska-Lipińska J., Teodorczyk A., Krokowski M. i wsp. Clini-
Podsumowanie
cal, biochemical and immunological differences between LADA
Cukrzyca typu LADA występuje do około 10%
and type 1 diabetes in elderly patients. Diabetologia 2000; 43:
osób chorych na cukrzycę. Świadczy o tym między
A110 (streszczenie).
16. Palmer J.P., Hampe C.S., Chiu H i wsp. Is latent autoimmune
innymi fakt, że 10% osób z fenotypową cukrzycą
diabetes in adults distinct from type 1 diabetes or just type 1
typu 2 ma przeciwciała typowe dla cukrzycy o pod-
diabetes at an older age? Diabetes 2005; 54 (supl. 2): S62 S67.
łożu autoimmunologicznym.
17. Pozzilli P., Buzzeti R. A new expression of diabetes: double dia-
Rozpoznanie tego typu cukrzycy na podstawie betes. Trends in Endocrinology and Metabolism 2007; 18: 52
 57.
objawów klinicznych jest trudne. W celu właściwej
18. Bosi E.P., Garancini N.T., Poggiali F. i wsp. Low prevalence of
klasyfikacji cukrzycy jest wskazana ocena funkcji
islet autoimmunity in adult diabetes and low predictive value
wydzielniczej komórek beta (stężenie peptydu C na
of islet autoantibodies in general adult population of northern
Italy. Diabetologia 1999; 42: 840.
czczo i w 6. minucie po dożylnej stymulacji gluka-
19. Wroblewski M., Gottater A., Lindgarde F., Fernlund P., Sund-
gonem), a także miana przeciwciał, przede wszyst-
kvist G. Gender, autoantibodies, and obesity in newly diagno-
kim antyGAD. Należy też pamiętać, że autoimmu-
sed diabetic patients aged 40 75 years. Diabetes Care 1998;
21: 250.
nologicznej postaci cukrzycy mogą towarzyszyć inne
20. Szelachowska M., Szepietowska B., Popławska A. i wsp. Ocena
choroby z autoagresji.
wybranych objawów klinicznych i parametrów immunologicz-
nej odpowiedzi humoralnej u nieotyłych dorosłych pacjentów
z nowo rozpoznanÄ… cukrzycÄ…. Przegl. Lek. 2002; 59: 885 887.
21. Bingley P., Bonifacio E., Wiliams A.J.K. i wsp. Prediction of IDDM
PIÅšMIENNICTWO
in the general population. Strategies based on combinations
1. Zimmet P.Z. Diabetes epidemiology as a trigger to diabetes of autoantibody markers. Diabetes 1997; 46: 1701 1707.
research. Diabetologia 1999; 42: 499 518. 22. Juneja R., Hirsch I.B., Naik R.G., Brooks-Worell B.M., Greenbaum
2. Kawasaki E., Yamaguhi Y., Nagataki S. Insulitis in an autim- C.J., Palmer J.P. Islet cell antibodies and glutamic acid decarbo-
mune-mediated patient originally classified as having type 2 xylase antibodies, but not the clinical phenotype, help to iden-
diabetes. Diabetes Care 2000; 22: 541 544. tify type 1 1/2 diabetes in patients presenting with type 2 dia-
3. Carlsson A., Sundkvist G., Groop L., Tuomi T. Insulin and glu- betes. Metabolism 2001; 50: 1008 1013.
cagon secretion in patients with slowly progression autoim- 23. Gale E.A.M. Latent autoimmune diabetes in adults: a guide for
mune diabetes (LADA). J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000; 85: the perplexed. Diabetologia 2005; 48: 2195 2199.
76 80. 24. Littorin B., Sundkvist G., Hapgian W. i wsp. Islet cell and gluta-
4. Rewers M., Bugawan T.L., Norris J.M. i wsp. Newborn scre- mic acid decarboxylase antibodies present at diagnosis predict
ening for HLA markers associated with IDDM: diabetes auto- the need for insulin treatment. Diabetes Care 1999; 22: 409
immunity study in the young (DAISY). Diabetologia 1996; 39:  412.
807 812. 25. Krętowski A., Szelachowska M., Kinalska I. Ocena znaczenia
5. Tuomi T., Groop L.C., Zimmet P.Z. i wsp. Antibodies to gluta- przeciwciał przeciwwyspowych (ICA) i skierowanych przeciwko
mic acid decarboxylase reveal latent autoimmune diabetes mel- dekarkoksylazie kwasu glutaminowego (antyGAD) w progno-
litus in adults with a non-insulin dependent onset of diabe- zowaniu cukrzycy typu 1 w populacji polskiej  obserwacja
tes. Diabetes 1993; 42: 355 362. 5-letnia. Polskie Archiwum Medycyny Wewnętrznej 1999; 4:
6. Karlajainen J., Salmela P., Ilonen J. i wsp. A comparison of 323 327.
childhood and adult type I diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 26. Chessler S.D., Waldrop M.A., Suckow A.T. GAD65 is released
1989; 320: 881 886. into the circulation by injured pancreatic islet B cells and func-
7. Lorenzen T., Pociot F., Hougaard P., Nerup J. Long-term risk tions as a plasma marker of islet injury. EASD, Abstract Volume
of IDDM in first-degree relatives of patients with IDDM. Dia- 2007: S197 (0466).
betologia 1994; 37: 321 327. 27. Nerup J. On the pathogenesis of IDDM. Diabetologia 1994; 37
8. Kuzuya T., Matsuda A. Classification of diabetes on the basis (supl. 2): S82 S89.
of etiologies versus degree of insulin deficiency. Diabetes Care 28. Nerup J., Mandrup-Poulsen T., Molvig J., Helqvist S., Wogenen-
1997; 20: 219 220. sen L., Egeberg J. Mechanisms of pancreatic b-cell destruction
9. Service E.J., Rizza R.A., Zimmerman B.R. i wsp. The classifica- in type I diabetes. Diabetes Care 1988: 11 (supl. 1): 16 23.
tion of diabetes by clinical and c-peptyde criteria: a prospecti- 29. Hashimoto L., Habita C., Beressi J. i wsp. Genetic mapping of
ve population-based study. Diabetes Care 1997; 20: 198 201. a susceptibility locus for insulin-dependent diabetes mellitus
10. Strenstrõm G., Gottsäter A., Bakhtadze E. i wsp. Latent auto- on chromosome 11q. Nature 1994; 371: 161 164.
immune diabetes in adults. Definition, prevalence, b-cell func- 30. Szepietowska B., Szelachowska M., Górska M. i wsp. Klinicz-
tion, and treatment. Diabetes 2005; 54 (supl. 2): S68 S72. ne, biochemiczne i immunologiczne parametry w różnicowa-
150 www.dp.viamedica.pl
Małgorzata Szelachowska, Cukrzyca typu LADA  definicja, diagnostyka i leczenie
niu cukrzycy typu 1, LADA, typu 2 i MODY. Polskie Archiwum 42. Fourlanos S., Perr C., Stein M.S. i wsp. A clinical screening
Medycyny Wewnętrznej 2002; 12: 1177 1184. tool identifies autoimmune diabetes in adults. Diabetes Care
31. Pozzilli P., Di Mario U. Autoimmune diabetes not requiring 2006; 29: 970 975.
insulin at diagnosis (latent autoimmune diabetes of the adult). 43. Kachroo V.K., Nicholsom N.B. Immunology: fast and feel good?
Diabetes Care 2001; 24; 1460 1467. Nature 2003; 422: 27 28
32. Gottsäter A., Landin-Olsson M., Fernlund P. i wsp. Beta-cell 44. Cabrera-Rode E. Prevalence of islet cell antibodies (ICA) in dia-
function in relation to islet cell antibodies diuring the first betes mellitus and other diseases in Cubans. Autoimmunity
3 yr after clinical diagnosis of diabetes in type II diabetic pa- 1997; 26: 7 9.
tients. Diabetes Care 1993; 16: 902 910. 45. Beale P.E., Pozzilli P. Thiazolidinediones for the prevention of
33. Wilkin T.J. The accelerator hypothesis: weight gain as the mis- diabetes inthe non-obese diabetic (NOD) mouse: implications
sing link between type I and type II diabetes. Diabetologia for human type 1 diabetes. Diabetes Metab. Res. Rev. 2002;
2001; 44: 914 922. 18: 114 117.
34. Libman I.M., Pietropaolo M., Arslanian S.A. i wsp. Changing 46. Alvarsson M., Sandkvist G., Lager I. i wsp. Beneficial effects of
prevalence of overweight children and adolescents at onset insulin versus sulphonylurea on insulin secretion and meta-
insulin-treated diabetes. Diabetes Care 2003; 26: 2871 2875. bolic control in recently diagnosed type 2 diabetic patients.
35. Hyppönen E., Virtanen S.M., Kenward M.G. i wsp. Obesity, Diabetes Care 2003; 26: 2231 2237.
increased linear growth, and risk of type 1 diabetes in chil- 47. Hapogian W.A., Karlsen A.E., Gottsater A. i wsp. Quantitative
dren. Diabetes Care 2000; 23: 1755 1760. assay using recombinant human islet glutamic acid decarbo-
36. Behme M.T., Dupre J., Harris S.B. i wsp. Insulin resistance in xylase(Gad65)shows that 65k autoantibody positivitty at on-
latent autoimmune diabetes of adluthood. Ann. NY Acad. Sci. set predicts diabetes type. J. Clin. Invest. 1993; 91: 368 374.
2003; 1005: 374 377. 48. Kobayashi T., Nakanishi K., Murase T. i wsp. Small dose of
37. Carlsson S., Midthjell M.Y., Tesfamarian V., Grill V. Age, over- subcutaneous insulin as a strategy for preventing slowly pro-
weight and physical inactivity increase the risk of latent auto- gressive b-cell failure in islet cell antibody-positive patients
immune diabetes in adults: results from the North-Trłndelag with clinical features of NIDDM. Diabetes 1996; 45: 622 626.
health study. Diabetologia 2007; 50: 55 58. 49. Atkinson M.A., Maclaren N.K., Luchetta R. Insulitis and diabe-
38. Carlsson S., Midthjell K., Grill V. Influence of family history of tes in NOD mice reduced by prophylactic insulin therapy. Dia-
diabetes on incidence and prevalence of latent autoimmune betes 1990; 39: 933 937.
diabetes of the adult. Diabetes Care 2007; 30: 3040 3045. 50. The Diabetes Control and Complicatons trial research Group:
39. Fourlanos S., Dotta F., Greenbaum C.J. i wsp. Latent autoim- effect of intensive therapy on residual B-cell functon in pa-
mune diabetes in adults (LADA) should be less latent. Diabe- tients with type 1 diabetes in the Diabetes Control and Com-
tologia 2005; 48: 2206 2212. plications Trial: a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med.
40. Bruno G., De Salvia A., Borba M. i wsp. Clinical, immunologi- 1998; 128: 517 523.
cal and genetic heterogeneity of diabetes in an Italian popu- 51. Faresjo M., Hedman M., Casas R. i wsp. Specific immune re-
lation-based cohort of lean newly diagnosed patients aged spose to GAD65 in type 1 diabetic children treated with GAD65
30 54 years. Diabetes Care 1999; 22: 50 54. (Diamyd). EASD, Abstract Volume, 2007; S31 (0060).
41. Kucera P., Novakova D., Behanova M. i wsp. Glaidin, endomy- 52. Agardh C.D., Lynch K., Robertson J.A. i wsp. Safety of GAD65
sial and thyroid antibodies in patients with latent autoimmu- immunomodulation during one year follow-up in GAD65 au-
ne diabetes of adults (LADA). Clin. Exp. Immunol. 2003; 133: toantibody positive type 2 diabetes patients. ADA, Chicago,
139 143. Abstract Book, 2007; 1240-P.
www.dp.viamedica.pl 151