2004/2005
Wykłady 23 i 24. SYNTEZA I REAKCJE ZWI
ZKÓW
�-
�-DIKARBONYLOWYCH. KARBOANIONY
�-
�-
Przedmiot wykładów (Rysunek 1)
O O O O
O O
�
�
R ą OR
ą R O OR
Układ Ester
�-ketoester
malonowy
�-dikarbonylowy
Rysunek 1
Związki �-dikarbonylowe są to związki mające dwie grup karbonylowe izolowane
�
�
�
atomem węgla. Zaliczamy do nich przede wszystkim estry �-keto(no)kwasów i ester malo-
�
�
�
nowy. Stanowią one bardzo użyteczne substraty w syntezie organicznej (pierwsze przede
wszystkim w syntezie metyloketonów, drugi przede wszystkim w syntezie kwasów). Nazwa
�-ketoestry jest nazwą ogólną, zwyczajowo przyjętą. Oddaje ona fakt obecności w rozpatry-
wanych cząsteczkach dwóch grup funkcyjnych  kwasowej i ketonowej, i tak rozumiana
jako nazwa klasy związków jest poprawna. Patrząc od strony nomenklatury formalnej,
związki te nazywa się estrami �-oksokwasów, gdyż grupę karbonylową nie obdarzoną w
związku prawem pierwszeństwa  a tu zachodzi taki przypadek  powinien reprezentować
w nazwie przedrostek okso a nie keto. Dlatego w nazwach indywidualnych związków nie
powinno się używać przedrostka keto, a stosować przedrostek okso.
Będziemy się uczyli o metodach otrzymywania związków dikarbonylowych i ich waż-
nych reakcjach. Centralne znaczenie dla chemii tych związków mają dwie ich właściwości
(Rysunek 2): znaczna kwasowość protonów na atomie węgla między dwoma grupami
karbonylowymi oraz łatwość dekarboksylacji �
�-ketokwasów.
�
�
Dlaczego mówimy ?
O O O O
O
100 - 150�C
H
+ CO2
OH
H
pKa 9-11
Rysunek 2
Kwasowość, o której mowa, odpowiada zakresowi pKa 9 11 (pKa acetylenu wynosi
25). Dzięki niej możliwe jest tworzenie karboanionu, pozostającego w równowadze z
anionem enolanowym. Umożliwia to w pierwszym rzędzie syntezy Claisena dostarczające
związków �-dikarbonylowych. Karboanion może być alkilowany, arylowany i acylowany,
�
�
�
co stwarza duże możliwości syntetyczne
1
2004/2005
Powód zawsze się znajdzie...
zwykłe kwasy �-ketokwasy
O O
O O
mieszanina
" 100 - 150�C
H
węglo-
- CO2 - CO2
OH
R OH wodorów R R
metyloketon
O O O
O
O
H
H
- CO2
O
R R R
R
powody
�-ketokwas
H H
O O O
O
H
- CO2
R O R R
kwas dialkilomalonowy
O O O
R
R
100 - 150�C
H
OH
HO OH - CO2
R
Rysunek 3
R
Dekarboksylacja (Rysunek 3)  to degradacja cząsteczki kwasu karboksylowego z
wydzieleniem cząsteczki CO2. Dzięki niezwykłej trwałości tej ostatniej, reakcja jest egzoter-
miczna. Przebiega jednak bardzo powoli i w wielu przypadkach jest trudna do syntetycznego
wykorzystania, gdyż wymaga wysokich temperatur, co prowadzi do złożonych mieszanin
węglowodorów. �-ketokwasy dekarboksylują się łatwo, w temperaturze 100 150�C, a
�
�
�
niektóre nawet w temperaturze pokojowej, i dają metyloketony. A
atwość dekarboksylacji
zawdzięczają możliwości tworzenia enolu. Kiedy dekarboksylujemy sól kwasu, tworzy się
anion enalanowy stabilizowany rezonansem. Anion po zakwaszeniu daje metyloketon. Kiedy
dekarboksylujemy kwas, enol powstaje bezpośrednio przez wewnątrzcząsteczkowe przenie-
sienie wodoru i stabilizuje się przechodząc w metyloketon. Kwas malonowy i jego alkilowane
pochodne dekarboksylują się łatwo z tych samych, omówionych wyżej, powodów, i tworzą
się mono i dialkilowane pochodne kwasu octowego.
Razem te dwie właściwości tworzenie karboanionów i łatwość dekarboksylacji czynią
ze związków �-dikarbonylowwych doskonałe substraty do syntezy bardzo wielu związków.
W zgodzie z powyższym wstępem plan wykładów jest następujący:
1. Kondensacje Claisena: synteza �-ketoestrów
2. Syntezy z najprostszego �-ketoestru: estru acetylooctowego
3. Syntezy z estru malonowego
4. Inne reakcje związków z aktywnym wodorem.
Kondensacje Claisena: synteza �
�-ketoestrów
�
�
2
a
s
z
K
i
l
i
n
k
i
1
9
9
8
�
e
T w
o i
mcz
m
a
s
z
K
i
l
i
n
k
i
e
1
9
9
8
a
s
z
K
i
l
i
n
k
i
e
wi
1
9
�
wi c
Toz
�
9 c
T 8 z
om
in
k
ie
w
ic
z
m
a
s
z
K
il
�
T
o
2004/2005
Co to jest?
Kondensacja Claisena, tak jak np. kondensacja aldolowa i synteza Grignarda (wykłady
o aldehydach i ketonach), należy do reakcji, w których tworzy się wiązanie węgiel węgiel
(Rysunek 4).
Kondensacja Claisena tworzy wiązanie węgiel węgiel
(i)
O O O O
Na
NaO
R
R
+ s 9 z s 9 z
� �9
T9 T e
o8 o w
m i m8 i
a 1 c a 1 c
z
K
i z
l K
i i
n l
k i
i n
e k
w i
HO
O O O
R
R
HCl
O O
R
O
R
(ii)
O O O O
R CH2 C OC2H5 + H CH C OC2H5 - C2H5OH R CH2 C CH C OC2H5
RR
składnik
karbonylowy metylenowy
(iii)
O O
O O
Na
NaO
�9 �9
T e T e
o w o w
m8 i m8 i
a 1 c a 1 c
s 9 z s 9 z
z z
K K
i i
l l
i i
n n
k k
i i
+
O
HO
O O
octan etylu octan etylu
HCl
O O
O
Rysunek 4
acetylooctan etylu
(i) W klasycznej postaci jest to reakcja dwóch cząsteczek karboksylanu etylu
dostarczająca w obecności etylanu sodu ester etylowy �-ketokwasu z wydzie-
leniem alkoholu etylowego. Stąd pochodzi określenie kondensacja. Konden-
sacji Claisena ulegają estry wielu kwasów, przy czym w reakcji mogą brać
udział dwie cząsteczki tego samego estru lub dwóch różnych estrów (konden-
sacja krzyżowa). Stosuje się też inne zasady niż etylan sodu.
(ii) W reakcji zawsze uczestniczy atom węgla grupy karbonylowej jednej cząs-
teczki i atom ą-węgla drugiej cząsteczki. Cząsteczka pierwsza nazywa się
składnikiem karbonylowym, druga  składnikiem metylenowym.
(iii) Najprostszym substratem w kondensacji Claisena jest octan etylu, a najpros-
tszym produktem �-ketoestrem  acetylooctan etylu, zwany acetooctanem
etylu lub estrem acetylooctowym
Mechanizm kondensacji Claisena
Reakcja składa się z czterech etapów (Rysunek 5). W etapie pierwszym, jak w kon-
densacji aldolowej, zasada abstrahuje ą proton, i tworzy się karboanion. W etapie drugim w
obu typach reakcji karboanion atakuje karbonylowy atom węgla drugiej cząsteczki i tworzy
się wiązanie węgiel węgiel. Od tego momentu, procesy te różnią. się istotnie W kondensacji
aldolowej po ataku karboanionu przyłącza się proton i w sumie proces kończy się addycją do
układu karbonylowego. W kondensacji Claisena po ataku anionu cząsteczkę opuszcza anion
3
2004/2005
Istota kondensacji Claisena: wytworzenie karboanionu
i następcze typowe reakcje kwasowo-zasadowe
Etap pierwszy
OO O
� �
T8 T8
o 9 o 9
m m
a 9 c a 9 c
K K
i i
l l
i i
n n
k k
i i
e e
wi wi
1 1
ą sz z sz z
�s ic
Tz K
o a ilin z
m ki
e
w
� To sK ili ki wz
maz n e c
i
RCH COC2H5 + OC2H5 R H COC2H5 RCH COC2H5
� � �9 �9
T8 T8 T wi T wi
o 9 o 9 o 1 o 1
m m m8 m8
a 9 c a 9 c a 9 c a 9 c
sz z sz z sz z sz z
K K
i i
l l K K
i i i i
n n l l
k k i i
i i n n
e e k k
wi wi i i
1 1 e e
- HOC2H5
H
Etap drugi
�9 �9
T e T e
o w o w
m8 i m8 i
a 1 c a 1 c
s 9 z s 9 z do tego momentu
z z
K K
i i
l l
i i
n n
k k
i i
O O O O jak w konden-
sacji aldolowej
�s ic
Tz K
o a ilin z
m ki
e
w
� To sK ili k e wic
maz n i z
RCH2C + CH COC2H5 RCH2C CH COC2H5
inaczej niż w kon-
H5C2O R densacji aldolowej
H5C2O R
�9 �9
T w T w
o i o i
m8 m8
a c a c
s 1 s 1
z 9 z z 9 z
K K
i i
l l
i i
n n
k k
i i
e e
- OC2H5
�i �9
T n T w
o k o i
mc m8
a i a c
s e s 1
z w z z 9 z
K n
i k
l i
i e
1 K
9 i
9 l
8 i
O H O
RCH2C C COC2H5
R
Etap trzeci
O H O O O
� �9 � �9
T9 T wi T8 T e
o8 o 1 o 1 o w
m m8 m i m8 i
a 9 c a 9 c a 9 c a 1 c
sz z sz z s 9 z s 9 z
K z
i K
l K i z
i i l K
n l i i
k i n l
i n k i
e k i n
wi i e k
1 e w i
RCH2C C COC2H5 + OC2H5 RCH2C COC2H5 + C2H5OH
� �9
T9 T wi
o8 o 1
m m8
a 9 c a 9 c
sz z sz z
K
i
l K
i i
n l
k i
i n
e k
wi i
1 e
R R
�-ketoester anion etoksylowy anion �-ketoesteru etanol
(silniejszy kwas) (silniejsza zasada) (słabsza zasada) (słabszy kwas)
Etap czwarty
�-O O�- O O O
OH
�-
H
� To sK ili k e wic
maz n i z
RCH2C C COC2H5 RCH2C CH COC2H5 RCH2C C COC2H5
hybryda rezonansowa R keton R enol
R
� � �e �9 �9 �9 � �e �9 �9 �9 �e
T8 T8 T n T wiz T wi T wi T8 T i T e T e T e T i
o 9 o 9 o k o 1 o 1 o 1 o 1 o n o w o w o w o n
m m mwiz m8 m8 m8 m i mw i m8 i m8 i m8 i mw i
a 9 c a 9 c a i a 9 a 9 c a 9 c a 9 c a k c a 1 c a 1 c a 1 c a k c
sz z sz z sz c sz c sz z sz z s 9 z s i z s 9 z s 9 z s 9 z s i z
K K z
i i K
l l 1 K K K i 1 z z z 1
i i 9 i i i l 9 K K K 9
n n 9 l l l i 9 i i i 9
k k 8 i i i n 8 l l l 8
i i K n n n k z i i i z
e e i k k k i K n n n K
wi wi l i i i e i k k k i
1 1 i e e e w l i i i l
O O O O O O
� �
T8 T8
o 9 o 9
m m
a 9 c a 9 c
sz z sz z
K K
i i
l l
i i
n n
k k
i i
e e
wi wi
1 1
RCH2C COC2H5 RCH2C C COC2H5 RCH2C C COC2H5
R R R
Rysunek 5
etylanowy i w sumie proces kończy się substytucją przy acylowym atomie węgla. Równowaga
w dwu pierwszych etapach kondensacji Claisena jest przesunięta niekorzystnie, w stronę sub-
stratu, i chociaż produkt powstaje już w etapie drugim, jest go bardzo mało. Dwa dalsze etapy
są typowymi reakcjami kwasowo-zasadowymi. W etapie trzecim anion etylanowy odrywa
ą proton. Ponieważ �-ketoester jest silniejszym kwasem niż alkohol, reakcja ta przebiega
szybko i ma korzystnie przesuniętą równowagę. Równowagę można przesunąć jeszcze
bardziej przez oddestylowanie alkoholu. Na końcu (etap
czwarty) dodajemy kwas mineralny, który gwałtownie
Związek nie ulega
przekształca produkt etapu trzeciego w formę keto,
zwykej kondensacji
pozostającą w równowadze z enolem.
Claisena
Dwie ważne uwagi
Tylko jeden
wodór ą
(i) �-ketoestry są znacznie bardziej kwaśne niż zwyk-
O
łe estry, gdyż ich karboanion jest stabilizowany rezo-
CH3CHCOC2H5
nansem, który delokalizuje ładunek ujemny na pięć centrów
CH3
(Rysunek 5).
Rysunek 6
4
�
z e
T a w
o s ilinz
mK i k ic
�
o m sz i lin wic z
T a K i k e
l
i
n
T
k
o
l
i
n
1
k
9
�
m
Ti
a n
oe
s k
m
z i
a w
Ke
s i
i w
z c
li
Ki
1 i
1 z
9c
9
9z
98
�
8
�
9n
Ti
8
oe
Tk
m
oi
a w
m
s i
a e
z c
s w
Ki
z i
1 z
Kc
9
i z
98
�
li
z
K
K
i
i
l
l
i
i
n
n
k
k
i
�
i
e
Te
wi
o w
z
K
K
i
i
l
l
i
i
n
n
k
k
i
�
i
e
Te
wi
o w
�
1
mi
T9
a cz
o 9
s 9
m 8c
z 9
as z
1 8
�
1
mi
T9
a cz
o 9
s 9
m 8c
z 9
as z
1 8
i
9
l
9
i
8
n
K
�
k
i
T i
l
o e
1 i
mw
�
n
a i
T k
s c
o i
z z
me
K
a w
1 8
s i
99
z cz
z
a
K
s
i
z
l
K
i
i
n
l
1
1
9
9
9
9
8
8
a
a
�
k
i
T i
�
n i
o e c
T k c
mwi
o i z
as z
mew
m
a
a
s
s
z
z
K
K
i
i
l
l
i
i i
n
nk
ki
1 e
1 e
9 w
9 w
9 i
�
9 i
�
8 c
T 8 c
To z
omz
l
s
s
i
z
�
z
l
n
K
T K
�
i
k
i
o i
T n
�
i
l
ml
o k
T e
i
i
m i
o w
n
n
a e
m i
k
k
s w
a c
i
i
z i
s z
ew
ew
Ki
z 8
�
1
1
1 c
Ki
T 9 i
9 i
9 z
1
o 9 c
9 c
98
99
m 8 z
8 z
T
K
o
i
m
l
a
i
s
n
z
k
K
i
i
�
e
l i
Tw
i e
o i
nk
mc
1 w
a z
9 i
s 9
9 c
z 9
�
8 z
1 8
�
z
T z
K
o K
i
mi
l
as
i
l
n
i
k
n
i
k
e
i
wi
e
�
1
wi
T 9
1
o 9
9
m 8 c
9 c
as z
8 z
9
a
1
s
9
z
9
K
8
i
z
l
K
i
i
n
l
k
i
i
n
ew
�
k
z
i
K
n
i
k
l
�
i
i
T e
n
o w
1
9
K
9
i
8
l
z
K
K
i
i
l
l
i
i
n
n
k
k
i
�
i
e
T e
wi
o w
T
o
l
mi
T i
a n
o n
s k
mk
z i
a i
K e
s e
il
z w
1 w
Ki i
9 i
1 c
9 c
9 z
�
1
T i
T 9 i
o e
o 9 c
mwi c
m 8 z
as z
K
9
i
8
l
K
i
i
n
l
k
i
i
1 n
e
�
k
m
a
m
s
a
z
s
K
z
i
K
l
i k
i i
l i
nk
in
1 e
1 e
9 w
9 w
9 i
9 i
�
k
mi
T i
a cz
o e
s 9
mwi c
z 9
as z
1 8
�
1
mi
T 9
a cz
o 9
s 9
m 8 c
z 9
as z
1 8
�
8 z
�
98
�
wi
T i
T 1
o e
o 9
m w
m 9
a i
a 8 c
s cz
szz
z
�
8 c
�
8 c
Toz
Toz
a
m
s
a
z
s
K
z
i
K
l
i
i
l
n
i i
ki
nk
1 e
1 e
9 w
9 w
a
m
s
a
z
s
K
z
i
K
l
i
i
l
n
i i
ki
nk
1 e
1 e
9 w
9 w
�
9 i
9 i
T 8 c
�
8 c
omz
To z
�
9 i
9 i
T 8 c
�
8 c
omz
To z
i
l
i
n
k
i
e
w
i
cz
8
�
T
o
m
a
s
z
K
1
99
z
K
i
l
i
n
k
i
e
w
ic
1
9
9
8
�
T
o
m
a
sz
z
wic
k
ie
lin
i
K
a
sz
T
om
�
w
ic
z
ilin
k
ie
a
s
z
K
�
T
o
m
2004/2005
(ii) Estry, które mają tylko jeden atom wodoru ą, np. 2-metylopropanian etylu
ą
ą
ą
(Rysunek 6), nie ulegają zwykłej kondensacji Claisena, co jest w zgodzie z
przedstawionym wyżej mechanizmem. Do drugiego etapu równowaga reakcji jest
niekorzystna dla kondensacji, a produkt (powstały w małych ilościach) nie posiadając wodoru
ą, nie może wytworzyć anionu enolanowego, co przesądza o kierunku reakcji.
Kondensacja Dieckmanna
Wewnątrzcząsteczkowa kondensacja Claisena
= kondensacja Dieckmanna
EtO O OO
EtO EtO
H H O
O O
CH + OEt
CH
OEt
OEt OEt
O O O
O O H O
Cl H
+ OEt
OEt OEt OEt
Rysunek 7
Jeżeli w jednej cząsteczce są dwie grupy estrowe w odpowiedniej odległości od siebie,
kondensacja Claisena przebiega wewnątrzcząsteczkowo. Np. takiej reakcji ulega adypinian
dietylowy, który pod wpływem etylanu sodu daje 2-oksocyklopentanokarboksylan etylowy
(Rysunek 7). Ten typ wewnątrzcząsteczkowej przemiany nazywamy kondensacją
Dieckmanna.
Kondensacja Claisena może być krzyżowa
1.
O O
O O
ą 1) C2H5ONa
C CH2 C OC2H5
C OC2H5 + CH3 C OC2H5 2) H
O
2.
O O
C OC2H5
1) C2H5ONa
CH2 C OC2H5 CH
H5C2O C OC2H5 +
2) H
C OC2H5
O
3.
H3C
H3C OO
� s ilin i ic
To z K k e z
ma w
H C C OC2H5 + (C6H5)3CNa Na C C OC2H5 + (C6H5)3CH
H3C H3C
H3
H3C
OO C O
O
ą
� a z ili k w z
T m s K n ie ic
o
C Cl + Na C C OC2H5 C C C OC2H5
H3C H3C
Rysunek 8
5
�
T
�
o
T
m
o
a
m
s
a
z
s
K
z
i
K
l
i
i
l
n
i
k
n
i
k
e
i
w
e
i
w
z
i
1
1
9
9
9
9
8
8 z
�
T
�
o
T
m
o
a
m
s
a
z
s
K
z
i
K
l
i
i
l
n
i
k
n
i
k
e
i
w
e
i
wi
1
1
9
9
9
9
8 z
8 z
K
i
l
i
n
k
i
e
w
i
c
z
8
�
T
o
m
a
s
z
1
9
9
i
n
k
i
e
w
i
c
z
�
T
o
m
a
s
z
K
i
l
1
9
9
8
a
s
z
K
i
l
i
n
k
i
e
w
i
c
z
9
9
8
1
�
T
o
m
K
i
l
i
n
k
i
e
w
i
c
z
z
1
9
9
8
�
T
o
m
a
s
2004/2005
Krzyżowe (mieszane) kondensacje Claisena
Analogicznie do krzyżowej kondensacji aldolowej znamy też krzyżową kondensację
Claisena. Składnik karbonylowy nie może wówczas mieć ą wodoru. Rysunek 8 podaje dwa
reprezentatywne przykłady. Ponadto używając takiego składnika aktywowanego i bardzo
mocnej zasady, możemy przeprowadzić krzyżową kondensację Claisena między nim a
składnikiem metylenowym, który w pozycji ą ma tylko jeden atom wodoru. Ten typ reakcji
ilustrują przykładowe dwie ostatnie reakcje na rysunku.
Syntezy z estru acetylooctowego
Mapa głównych kierunków reaktywności acetylooctanu etylu (Rysunek 9)
Mapa głównych kierunków reaktywności
CH3COCH2COOC2H5
Silnie kwaśny
O H proton
CH3 C CH
COOC2H5
Syntetyczny ekwiwalent
zaznaczonego fragmentu trójwęglowego
1. CHONa NaH
Na(K)NH2
2 5
� c s 8 s 8 � z
T
o
m
a z z
s K K
z i i
K l l
i i i z
l n n K
i k k i
n i i T l
k e e o i
i w w m n
e i i a k
wiz � � s i
1 T z T z 1 e
9 o 1 o 1 9 w
9 m 9 m 9 9 i
8 a 9 a 9 8 c
CH3CO HCOOC2H5 Na CH2CO HCOOC2H5 2Na
sodioacetooctan etylu disodioacetooctan etylu
***
*** RCOX
2. RX RX *** ArX
CH3COCH(R)COOC2H5 R(Ar)CH2COCH2COOC2H5
�-ketoestry
CH3COCH(COR)COOC2H5
3. *) Rys. 10 i 11
1) H2O/OH
1) H2O/OH
**) Rys. 11
2) "
2) "
***) Rys. 12
Dla czytelności usunięto kationy
CH3COCH2R CH3COCH2COR
alkaliczne na tych rysunkach
metyloketony �-diketony
Rysunek 9
Ester acetylooctowy jest użytecznym substratem w syntezie szeregu związków róż-
nych typów. Dostarcza zawsze fragmentu trójwęglowego, wyróżnionego na rysunku. Ester
jest zatem syntetycznym ekwiwalentem tego fragmentu. (1) Pierwszym etapem w jego
wprowadzeniu do syntezowanej cząsteczki jest wytworzenie  dzięki, jak wiemy, znaczącej
kwasowości ą wodoru  karboanionu, którego formą graniczną jest relatywnie stabilny
enolan. Kwasowość ta jest na tyle duża, że wystarcza użycie etylanu sodu. (2) Enolan, tak
uzyskany, można w drugim etapie alkilować różnymi bromkami, co ilustrują Rysunki 10 i 11.
Zastępując etylan, używany do wytwarzania enolanu, wodorkiem sodu, można enolan
acylować (Rysunek 11). Działanie silnych zasad przekształca ester acetylooctowy w dianion,
6
�
z s ilin k z
�
z s ilin k z
T
o
m
w
a
K ie ic
T
o
e
m
w
a
K i ic
�
z K ie i
T ma il w c z
o s
k
in
�
s z k ilin w z
�
z
ie i
o T m K ili w c z
�
s K i k w z
T a
K e i c
�
s ili k n ic z
T m
i
o a z ilin e c
o
m
i
a
n
s
k
T
i
o
z
e
ma K w
�
s K k ilin w z
o T a z
e i c
m
i
OCET
T
o
m
T i
a
o n
s
m k
z
a i
K
s e
i k
z w
l i
K i
in
il
1 e
1 c
9 w
9 z
9 i
98
8 c
�
�
z
2004/2005
co daje możliwość alkilowania i arylowania skrajnej grupy CH3 (Rysunek 12). (3) Zawsze na
końcu tych reakcji ester hydrolizuje się i kwas dekarboksyluje.
Synteza metyloketonów (Rysunek 10)
Mono i dialkilowe pochodne acetonu
O O
R
CH3 C CH2 R CH3 C CH
R
Monoalkilowe Dialkilowe
pochodne acetonu pochodne acetonu
O O O O O O
R
� �
T T
o o
m m
a a
s s
z z
K K
i i
l l
i i
n n
k k
i i
e e
wi wi
1 1
9 9
9 9
CHONa 8 z 8 z RX
2 5
� a z ili k wiz � a K ili ie w z
To s K n e c m z k ic
m i o s n
T
CH3C CH2 COC2H5 CHOH CH3C H COC2H5 CH3C CH COC2H5
2 5
O
(CH3)3COK
CH3 C CH2 R
O O R O O R O
R
R X
1) H2O/OH
CH3 C CH CH3C C COC2H5 CH3C COC2H5
� z s 8
T
o
m
a z
s K
z i
K l
i i
l n
i k
n i
k e
i w
e i
w �
1 T z
9 o 1
9 i m 9
8 c a 9
2) ", -CO2
R
R
Rysunek 10
Najważniejszym zastosowaniem acetylooctanu etylu jest synteza metyloketonów,
które możemy uważać za jedno i dwupodstawione pochodne acetonu. Enolan powstały z
acetylooctanu alkilujemy za pomocą halogenku alkilu. Jest to reakcja substytucji halogenu
przez silnie zasadowy nukleofil, jakim jest anion enolanowy. Z tego względu zachodzi
najlepiej z halogenkami pierwszorzędowymi, w tym benzylowymi i allilowymi, i przebiega
mechanizmem SN2, a nie zachodzi z halogenkami trzeciorzędowymi, dla których przeważa
reakcja eliminacji. Jeżeli celem jest produkt monoalkilowany, ester hydrolizujemy i kwas
dekarboksylujemy. Jeżeli celem jest aceton dialkilowany, po pierwszym alkilowaniu
dodajemy drugi ekwiwalent halogenku. Ponieważ atom wodoru pozostały w cząsteczce ą-
alkiloacetylooctanu jest mniej kwasowy niż były atomy wodoru w cząsteczce niealkilowanej,
tym razem stosujemy silniejszą zasadę, mianowicie t-butylan potasu. Po alkilowaniu drugim,
ester hydrolizujemy i kwas dekarboksylujemy.
Synteza ł-diketonów, ł-ketokwasów i �-diketonów (Rysunek 11)
Jeżeli czynnik alkilujący będzie miał grupę karbonylową, możemy z estru acetyloocto-
wego otrzymać diketon lub układ dikarbonylowy, jakim jest ł-ketokwas. Jeżeli do alkilowa-
nia w miejsce prostych bromków alkilowych zastosujemy łatwo dostępne (jak?) ą-bromoke-
tony, otrzymamy ł-diketony. Jeżeli zastosujemy równie łatwo dostępne estry (jak?) ą-bromo-
ł
ł
ł
kwasów, otrzymamy ł-ketokwasy. y
ródłem dodatkowej grupy karbonylowej może być też
ł
ł
ł
chlorek lub bezwodnik kwasowy (przypomnijmy sobie reakcję acylowania metodą Friedla-
Craftsa) a enolan można nie tylko alkilować, można go również acylować. Lecz wówczas nie
wytwarza się go działaniem etylanu sodu (dlaczego?). W jego miejsce stosujemy wodorek
sodu w aprotycznym rozpuszczalniku, np. w dimetyloformamidzie lub eterze etylowym. Po
acylowaniu chlorkiem lub bezwodnikiem otrzymujemy �-diketony. Rysunek podaje odpo-
�
�
�
wiednie reakcje ogólne.
7
�
z s K ie w z
T m
ilin i
o a k
c
OCET
H
O
/
O
H
)
1
2
"
)
2
c
z
wi
lin
k
ie
i
a
s
z
K
T
om
�
2004/2005
ł-Diketony, ł-ketokwasy, �-diketony
O O O O
1) H2O/OH
CH3C CH2 CH2 CR CH3C CH COC2H5
2) "
CH2 CR
ł-diketony
O
BrCH2 CR
O
O O O O
� �
T w T w
o 1 o 1
m 9 i m 9 i
a 9 c a 9 c
z z
K K
i i
l l
i i
n n
k k
i i
e e
CHONa s 8 z s 8 z
2 5
CH3C CH2 COC2H5 CH3C H COC2H5
CHOH
2 5
BrCH2 COC2H5
O
O O O O
1) H2O/OH
CH3C CH2 CH2 COH CH3C CH COC2H5
2) "
CH2 COC2H5
ł-ketokwasy
O
O O O O
� �
T z T z
o 1 o 1
m 9 m 9
a 9 a 9
s 8 s 8
z z
K K
i i
l l
i i
n n
k k
i i
e e
w w
i i
NaH
CH3C CH2 COC2H5 CH3C CH COC2H5
rozp. aprot.
RCCl
O
O O O O
1) H2O/OH
CH3C CH2 CR CH3C CH COC2H5
2) "
�-diketony CR
Rysunek 11
O
Synteza �-ketoestrów (Rysunek 12)
Silna zasada, jak amidek sodu czy potasu, wytwarza z estru acetylooctowego dianion.
Większa nukleofilowość anionu terminalnego niż anionu ą (dlaczego?) pozwala na regiose-
lektywne alkilowanie lub arylowanie skrajnego atomu węgla estru acetylooctowego za
�-Ketoestry
O O O O O O
2Na(K)NH2
� a i
T z s n
o 1 1 k
m 9 9 i i
a 9 9 e c
s 8 8 w z
z
K
i
l
i
n
k z
i �
e T K
w o i
i m l
� a z ili k wiz
To s K n e c
m i
CH3C CH2 COC2H5 NH3(c) CH2 C H COC2H5 CH2 C CH COC2H5
� a i
T z s n
o 1 1 k
m 9 9 i i
a 9 9 e c
s 8 8 w z
z
K
i
l
i
n
k z
i �
e T K
w o i
i m l
RAr)Br
(
O O O O
� i
T K n
o i k
m l i
a i e
s n w
1 k 1
9 i i 9
9 e c 9 i
8 w z 8 z
z l
�
T
o
m
a
s
z
K
i
NH4Cl
RAr)CH2C CH2 COC2H5 RAr)CH2 C H COC2H5
( (
� i
T K n
o i k
m l i
a i e
s n w
1 k 1
9 i i 9
9 e c 9 i
8 w z 8 z
z l
�
T
o
m
a
s
z
K
i
NH3(c)
�-ketoester
Br
� s k
T z ie
o m K ili w ic z
a n
+ NaNH2
C
+ C
� s k
T z ie
o m K ili w ic z
a n
Rysunek 12
8
�
K k ic
T a m s z ilin ie z
o
w
�
s z k ilin w z
T a
K e i c
o
m
i
�
T 8
T
o
o
m
m
a
a
s
s
z
z
K
K
i
i
l
l
i
i
n
n
k
k
i
i
e
e
w
w
i
i
z
z
1
1
9
9
9
9
8
�
OCET
i
m l
c
a i e z
To K n wi
�
sz ki
OCET
s
s
z
z
K
K
i
i
l
l
i
i
n
n
k
k
i
i
e
e
w
w
i
i
z
z
1
1
9
9
�
�
T 9
T 9
o 8
o 8
ma
ma
z
i
e
w
ic
k
K
ilin
z
as
T
om
�
K
i
l
i
n
k
i
e
w
i
z
�
T
o
m
a
s
z
1
9
9
8
z
�
T
o
m
a
s
z
K
i
l
i
n
1
9
9
k
i
e
w
i
8
2004/2005
pomocą jednego mola halogenku, odpowiednio, pierwszorzędowego lub aromatycznego. Jak
mówiliśmy, alkilowanie anionów enalowych halogenkami jest reakcją SN2. Ponieważ bromo-
benzen nie ulega jednak reakcjom SN2 należy uprzednio wytworzyć benzyn, związek
pośredni, reaktywny w aromatycznej substytucji nukleofilowej (wykład 27). Do tego celu
potrzebny jest dodatkowy ekwiwalent amidku. Reakcja arylowania za pomocą benzynu
przebiega poprzez nukleofilową addycję do potrójnego wiązania tego związku. (Tak samo
aryluje się malonian dietylowy.) W wyniku alkilowania lub arylowanie skrajnego atomu
węgla otrzymuje się z jednego � �-ketoester.
�-ketoestru inny �
� �
� �
Syntezy z estru malonowego
Mapa głównych kierunków reaktywności estru malonowego (Rysunek 13)
Mapa głównych kierunków reaktywności
CHOOCCH2COOC2H5
2 5
Silnie kwaśny
BrCH(COOC2H5)2
proton
COOCH5
O
2
NK
H CH
**
O
COOC2H5
Syntetyczny ekwiwalent O
zaznaczonego fragmentu
NCH(COOC2H5)2
dwuwęglowego
O
1. CHONa NaNH2 CHONa
2 5 2 5
O
� �
T z T z
o 1 o 1
m 9 m 9
a 9 a 9
s 8 s 8
z z
K K
i i
l l
i i
n n
k k
i i
e e
w w
i i
CH(COOC2H5)2 Na N (COOCH)2 Na
2 5
O
sodiomalonian dietylowy sodio-N-ftalilo-
aminomalonian dietylowy
*
2. RX
ArBr
RX
RCH(COOC2H5)2
O
R
ArCH(COOC2H5)2
N CCOOC2H5)2
(
3. 1) H2O/OH
1) H2O/OH
O
2) "
2) "
1) HO/OH
2
**
2) "
RCH2COOH ArCH2COOH
H2N (R)CHCOOH
alkilowany arylowany
kwas octowy kwas octowy ą-aminokwas
Ważna uwaga
� � �
T T T
o o o
m m z z m z z z
a a K K a K K K
s s i i s i i i
z z l l z l l l
K K i i K i i i
i i n n i n n n
l l k k l k k k
i i i i i i i i
n n e e n e e e
k k w w k w w w
i i i i i i i i
e e � � e � � �
wi wiz T z T z w T z T z T z
1 1 o 1 o 1 1 o 1 o 1 o 1
9 9 m 9 m 9 9 m 9 m 9 m 9
9 9 a 9 a 9 9 i a 9 a 9 a 9
8 z 8 s 8 s 8 8 z s 8 s 8 s 8
OO O O
COC2H5 COC2H5 COC2H5 COC2H5
� s ili k ic z
T i
o z e
ma K n w
� i
T z e
o s K n w
ma ili k ic z
C2H5O H CH CH CH CH + C2H5OH
COC2H5 COC2H5 COC2H5 COC2H5
OO O O
� � �
T T T
o o o
m m z z m z z z
a a K K a K K K
s s i i s i i i
z z l l z l l l
K K i i K i i i
i i n n i n n n
l l k k l k k k
i i i i i i i i
n n e e n e e e
k k w w k w w w
i i i i i i i i
e e � � e � � �
wi wiz T z T z w T z T z T z
1 1 o 1 o 1 1 o 1 o 1 o 1
9 9 m 9 m 9 9 m 9 m 9 m 9
9 9 a 9 a 9 9 i a 9 a 9 a 9
8 z 8 s 8 s 8 8 z s 8 s 8 s 8
Anion stabilizowany rezonansem
*) Rys. 14. Dla czytelności usunięto kationy alkaliczne na tym rysunku
**) wykład 26 Rysunek 13
9
�
z ilin i k z ic
T
o s
e
ma K
w
�
s a K k ilin w z
�
s a K k ilin w z
�
z s K i k w z
T m z
e c
T m z
e c
T m
i
o a ilin e c
o
i i
o
i i
�
s K ili n c z
�
s K k ilin w z
T m
ie
o a z
w i
T
o
i i
ma z
e c
k
�
s ili n ic z
T
i
o
z
e
ma Kk w
�
z s ilin i k z ic
T
o
e
ma K w
�
T
T
o
o
m
m
a
a
s
s
z
z
K
K
i
i
l
l
i
i
n
n
k
i k
e i
1 e
1
9 w
9 w
9 i
9 i
8 z
8 z
�
�
o
T
m
o
a
m
s
a
z
s
K
z
i
K
l
i
i
l
n
i
k
n
i
k
e
e i
w
1
1
9 w
9
9 i
9 i
8 z
8 z
�
o
T
m
o
a
m
s
a
z
s
K
z
i
K
l
i
i
l
n
i
k
n
i
k
e
e i
w
1
1
9 w
9
9 i
9 i
8 z
8 z
�
T
�
T
m
a
a
s
s
z
z
K
K
i
i
l
l
i
i
n
nk
ki
1 i
1
9 e
9 e
9 w
9 w
8 i
�
i
�
c
T 8 c
To z
omz
�
�
l
T
i
o
l
T
i
o
T
8
o
m
m
a
a
s
s
z
z
K
K
i
i
l
l
i
i
n
n
k
k
i
i
e
e
w
w
i
i
z
z
�
1
9
1
9
9
8
9
T
o
m
m
a
a
s
s
z
z
K
K
i
i
l
l
i
i
n
n
k
k
i
i
e
e
w
w
i
i
z
z
1
1
9
9
9
9
8
8
�
�
m
T n
a
o k
s n
m i
z k
a e
K i
s w
i e
z i
li
Ki
1 w
1 z
9 i
9
9 z
98
8
�
m
T n
a
o k
s n
m i
z k
a e
K i
s w
i e
z i
li
Ki
1 w
1 z
9 i
9
9 z
98
8
�
To
�
To
�
�
T
T
o
o
m
m
a
a
s
s
z
z
K
K
i
i
l
l
i
i
n
n
k
k
i
i
e
ew
wi
1
1
9
9
9 i
9
8 z
8 z
i
l
l
i
�
�
T
T
o
o
m
m
a
a
s
s
z
z
K
K
i
i
l
l
i
i
n
n
k
k
i
i
e
e
w
w
i
i
z
z
1
1
9
9
�
9
9
8
8
�
T
T
o
o
m
m
a
a
s
s
z
z
K
K
i
i
l
l
i
i
n
n
k
k
i
i
e
e
w
w
i
i
z
z
1
1
9
9
�
9
9
8
8
�
T i
T n
o n
o k
m k
m i
a i
a e
s e
s w
z w
z i
Ki
K
1 i
1 8
9 z
99 z
98
2004/2005
Ester malonowy jest łatwo dostępny z kwasu octowego (jak?) i jest użytecznym sub-
stratem w syntezie szeregu związków różnych typów. Dostarcza zawsze fragmentu dwuwęg-
lowego, wyróżnionego na rysunku. Ester jest zatem syntetycznym ekwiwalentem tego frag-
mentu. (1) Pierwszym etapem w jego wprowadzeniu do syntezowanej cząsteczki jest wytwo-
rzenie  dzięki, jak wiemy, znaczącej kwasowości ą wodoru  karboanionu, będącego
formą graniczną enolanu (Rysunek 13). Kwasowość ta jest na tyle duża, że do wytworzenia
anionu wystarcza etylan sodu. (2) W drugim etapie standardowymi reakcjami enolanu są
reakcje alkilowania lub arylowania (Rysunek 14). (3) W trzecim etapie ester hydrolizuje się i
kwas dekarboksyluje.
Ester malonowy zgodnie ze swoim �-dikarbonylowym charakterem ulega łatwo bro-
mowaniu, co wykorzystuje się do funkcjonalizacji jego atomu węgla. Np. (Rysunek 13) działa
się na powstały ester bromomalonowy nukleofilem azotowym. Prowadzi to do ą funkcjona-
lizowanej pochodnej kwasowej, z której dopiero wytwarza się karboanion (etap pierwszy),
który następnie się alkiluje (etap drugi). Na końcu ester hydrolizuje się i kwas dekarboksyluje
(etap trzeci). W ten sposób otrzymuje się ą-aminokwasy.
ą
ą
ą
Przykłady alkilowania estru malonowego (Rysunek 14)
Przykłady alkilowania estru malonowego
R
RCH2COOH CHCOOH
COOC2H5
R
Monoalkilowy Dialkilowy
H2C
kwas octowy kwas octowy
COOC2H5
CHONa
2 5
CHOH
2 5
COOC2H5 RX COOC2H5 1) HO/OH
2
� s ili ki z
T e
o z w
ma K n ic
CH RCH R CH2COOH
COOC2H5 COOC2H5 2) "
(CH3)3COK
COOC2H5 R X COOC2H5 1) HO/OH R
2
RC RCR CHCOOH
COOC2H5 COOC2H5 2) " R
C2H5OOC COOC2H5 1) HO/OH CH2COOH
CH2I2
2
CHCH2CH H2C
C2H5OOC COOC2H5 2) " CH2COOH
Br
CH2 COOC2H5 CH2
1) Br(CH2)3Br
H2C C H2C CHCOOH
1) HO/OH
2
2) C2H5ONa
CH2 COOC2H5 CH2
2) "
CH2
COOC2H5
H2C C
CH2
COOC2H5
Rysunek 14
10
�
s
ie
T
z
w i
o m K ili n c z
a
k
z
s
K
z
i
K
l
i
i
l
n
i
k
n
i
k
e
ie
wi
1
1
9
�
�
w
T 9
T 9 i
o 9
o 8 c
m 8 c
ma z
as z
l
�
i
T
n
o
�
m
T k
a i
o i
s n
m e
z k
a w
K i
s i
il
z z
1 e
Ki
9 w
1 8
9 i
99
8 z
�
�
T
T
o
o
m
m
a
a
s
s
z
z
K
K
i
i
l
l
i
i
n
n
k
k
i
ie
ew
1
1
9 w
9
9 i
9 i
8 z
8 z
�
T
o
m
a
s
z
K
i
lin
k
ie
w
ic
z
2004/2005
Najważniejszym zastosowaniem malonianu dietylowego jest synteza jedno i dwupod-
stawionych pochodnych kwasu octowego. Enolan, o którym mowa wyżej, tak jak enolan
acetylooctanu etylu alkiluje się za pomocą halogenku alkilu. Do wprowadzenia alkilu pier-
wszego jako zasady używa się etanolanu sodu, a do wprowadzenia alkilu drugiego trzeba
użyć zasady silniejszej t-butylanu potasu. Znane są też warianty syntezy malonowej z
dihalogenoalkanami jako czynnikami alkilującymi. Stosując dijodometanu, czyli jodek
metylenu otrzymuje się dikarboksylowy kwas glutarowy. Stosując dibromoalkany
homologiczne do jodku, uzyskuje się kwasy cykloalkanowe: cyklopropano- cyklobutano-,
cyklopentano- i cykloheksanokarboksylowy. Wewnątrzcząsteczkowa reakcja alkilowania w
wariancie drugim przebiega wobec etylanu sodu.
Barbiturany (Rysunek 15)
C2H5O
O
Nazwa kwas barbiturowy pochodzi
H2N
od imienia pewnej Barbary
O
O
NH2 OC2H5
2 C2H5ONa
-2 C2H5OH
O OH OH OH
H
4
N N N N
3 5
2 6
1
O O O O HO O HO OH
N NNN
H H
CH3
OO
O
H C2H5 H C2H5
CH(CH2)2CH3 H
NN
N
C2H5 CH2CH CH3 C6H5
O O O O O O
NN
N
HH
H
Weronal Sekonal Fenobarbital; Luminal
(kwas 5,5-dietylobarbiturowy) [kwas 5-allilo-5-(1-metylo- (kwas 5-etylo-5-fenylobarbiturowy)
butylo)barbiturowy]
Rysunek 15
Kwas barbiturowy znamy z wykładu o nomenklaturze. Otrzymuje się go przez kon-
densację estru malonowego z mocznikiem w obecności etylanu sodu. Występuje w wielu
formach tautomerycznych, łącznie z układem aromatycznym. Jest kwasem silniejszym od
kwasu octowego. W medycynie stosuje się sole sodowe jego pochodnych dialkilowych lub
alkilo-arylowych, tzw. barbiturany (przykłady na rysunku) jako środki nasenne, uspokajające,
antyepileptyczne, narkotyczne czy przeciwbólowe. Po raz pierwszy były użyte w medycynie
w r. 1903.
11
2004/2005
Inne reakcje związków z aktywnym wodorem
Związki z aktywnym wodorem: definicja, przykłady, alkilowanie
Ester acetylooctowy i malonowy z powodu kwasowości wodorów metylenowych są
zaliczane do związków z aktywnym wodorem, których są typowymi reprezentantami. Gene-
ralnie, związki z aktywnym wodorem  to związki posiadające dwie grupy elektronoak-
G CH2 G
O O O O
gdzie G i G = CR CH COR CNR2
O O O O
C N NO2 S R S R S OR S NR2
O O O
� �
T i T k
o z o i
m 1 m e
a 9 a w
s 9 s i
z 8 z z
Ki Ki
l 1
i 9
n 9
k 8
i l
e i
w n
� �
T w T i
o i o z
m z m 1
a 1 a 9
s 9 s 9
z 9 z 8
Ki8 Ki
l i
i n
n k
k i
i e
e w
l
O
O
N C CH2 COC2H5
N C CH COC2H5
(CH3)2CH
1) (CH3)2CH I
B
C2H5ONa/C2H5OH
-H
2) H
� � � s k � �
T i T i T k z i T i T i
o z o z o i Ki o z o z
m 1 m 1 m e 1 e m 1 m 1
a 9 a 9 a w 9 w a 9 a 9
s 9 s 9 s i 9 i s 9 s 9
z 8 z 8 z z 8 c z 8 z 8
Ki Ki Ki � z Ki Ki
l l 1 l l
i i 9 i i
n n 9 n n
k k 8 T k k
i i l o l i i
e e i m i e e
w w n a n w w
O OO
� s k
T i z i
o z Ki
m 1 1 e
a 9 9 w
s 9 9 i
z 8 8 c
Ki � z
l
i
n
k T
i o l
e m i
w a n
N C H COC2H5 N C CH COC2H5 N C CH COC2H5
Anion stabilizowany rezonansem
Rysunek 16
ceptorowe związane z jednym atomem węgla, G CH2 G' (Rysunek 16). Grupy te mogą
być bardzo różne, lecz muszą mieć taką budowę, aby mogły partycypować w stabilizacji
rezonansowej karboanionu, który powstaje ze związku pod wpływem zasady. Rysunek
pokazuje przykład cyjanooctanu etylu jako związku z aktywnym wodorem Wodór ten zostaje
wymieniony na alkil.
Kondensacja Knoevenagela
Kondensacja Knoevenagela wiązanie C C
O O
(CH5)2NH
2
Cl CHO + CH3CCH2COC2H5 CHOH, "
2 5
O O
O O
OH
COC2H5 -H2O COC2H5
� a K ili ie w z
T
o s n
m z k ic
Cl CH CH Cl CH C
CCH3 CCH3
(86%)
O O
Rysunek 17
12
s
z
1
9
9
8
s
z
K
i
�
l
T
i
o
n
m
k
a
i
s
e
z
w
K
i
i
z
l
1
i i
9
nk
�
1 e
T 9
9 w
o 8
9 i
ma
8 z
�
T
K
o
i
m
l
a
i
s
n
z i
k
K n
i
i k
e
l i
w
1 e
�
9 w
T i
9 i
o z
8 z
ma
s
z
K
�
i
T
l
o
i
m
n
a
k
s
i
z
e
K
w
i
i
l
z
i
1
n
9
ki
�
1 e
T 9
9 w
o 8
9 i
ma
8 z
�
T
o
m
a
a
s
s
z
z
K
K
i
i
l
l
i
i
n
n
k
k
i
i
e
e
w
w
ic
i
1
z
9
1
9
9
�
9
T 8
8
omz
m
a
s
z
K
i
l
�
i
T
n
o
k
m
i
a i
e
s n
wi
z k
1
K i
9
il
9
1 e
8
9 w
�
c
9 i
To z
8 z
m
a
s
z
m
a
s
z
m
a
s
z
K
K
i
i
l
l
i
i
n
n
k
k
i
i
K
i
i
n
l
k
i
i
9
K
9
i
8
l
K
K
i
i
l
l
i
i
n
n
k
k
i
i
�
e
T e
wi
o w
1
m i
9
a z
9
s 9
8
z 9
�
c
1 8
To z
T
o
m
a
s
l
z
1 i
K
9 n
i
98
l
�
i
T k
n
o i
k
m e
i
a w
e c
s i
wi
z z
1
9
9
8
�
z
Ki
�
wi
T k
1
o i
9
m e
9
a w
8
s i
�
c
z z
To z
1 n
e
�
e
T e
wi
o w
1
m i
9
a z
9
s 9
8
z 9
�
c
1 8
To z
T
a
s
z
K
i
l
i
m
a
s
z
z
o
K
m
i
a
l
s
i
z
n
K
k
i
i
l
e
i
w
n
i
k
z
i
1
ew
�
1
T 9
9
o 9
9 i
m 8
8 c
as
�
z
l
n
K
K
i
i
l
l
i
i
n
n
k
k
i
i
�
k
T i
i
o n
e
m k
w
a i
i
s e
1
z w
9
Ki
9
1 i
�
9 z
T 8
98
omz
�
e
T e
wi
o w
1
m i
9
a z
9
s 9
8
z 9
�
c
1 8
To z
e
w
i
z
�
T
o
m
a
s
z
K
i
l
i
n
ki
1
9
9
8
s
z
K
i
l
i
n
k
i
e
w
i
z
1
9
9
8
�
T
o
ma
2004/2005
Związki z aktywnym wodorem kondensują się z aldehydami a ponadto z ketonami,
które nie mają przeszkód sterycznych. Reakcja jest analogiczna do kondensacji aldolowej, ale
w wielu przypadkach może wystarczać kataliza słabą zasadą, np. aminą. Przykład podaje
Rysunek 17. Jak widać, w ten sposób wytwarza się wiązanie podwójne na atomie węgla
izolującym układy �-karbonylowe.
Addycja Michaela
Addycja Michaela - trzy typowe przykłady
H3C H
CH3 O O
� a z iliK k w z
T m s n ie ic
o
1. CH3C CHCOC2H5 + H2C(COOC2H5)2 CH3C CHCOC2H5
CH(COOC2H5)2
H
� � a i e e e
T z T 1 s n w w w
o 1 o 9 1 k 1 1 1
m 9 m 9 9 i i 9 9 9
a 9 a 8 9 e c 9 i 9 i 9 i
s 8 s z 8 w z 8 z 8 z 8 z
z K m m m
K i a a a
i l s s s
l i z z z
i n K K K
n k i i i
k i z l l l
i e � i i i
e w T K n n n
w i o i k k k
i z m l i i i
� � �
T T T
o o o
CH3 O CH3 O H3C O
� �
T T
o o
m m
a a
s s
z z
K K
i i
l l
i i
n n
k k
i i
e e
w w
1 1
9 9
9 i 9 i
8 z 8 z
� K ili ie w z
T
o s n i
ma z k c
CH3C CH COC2H5 CH3C CH COC2H5 CH3C H COC2H5
� �
T z T z
o 1 o 1
m 9 m 9
a 9 a 9
s 8 s 8
z z
K K
i i
l l
i i
n n
k k
i i
e e
w w
i i
CH(COOC2H5)2 CH(COOC2H5)2
H(COOC2H5)2
O O O O O
2.
HC C COC2H5 + CH3C CH2 COC2H5 CH3C CH CH CH COC2H5
COOC2H5
H
3.
CH2 CH C N + H2C(COOC2H5)2 (C2H5OCO)2CH CH2 CH C N
Rysunek 18
Nukleofilową addycję do aktywowanego wiązania podwójnego węgiel węgiel w
układzie skoniugowanym nazywamy addycją sprzężoną. Najczęściej skoniugowanym
układami nienasyconym w tej reakcji są ą,�-nienasycone układy karbonylowe. Jeżeli rea-
gentem jest nukleofilowy anion enolanowy, reakcję nazywamy addycją Michaela. Rysunek
18 podaje trzy przykłady typowych addycji Michaela, prowadzonych wobec etylanu sodu. W
jednym z nich ester malonowy reaguje z estrem kwasu ą,�-nienasyconego. W drugim 
ester acetylooctowy przyłącza się do wiązania potrójnego estru etylowego kwasu propyno-
wego. Trzeci przykład pokazuje addycję estru malonowego do nienasyconego nitrylu, a więc
układu podobnego do nienasyconego ketonu. Przykładem addycji sprzężonej jest synteza
chinoliny Skraupa (ćwiczenia laboratoryjne: związki heterocykliczne).
Reakcja Mannicha (Rysunek 19)
Do bardzo aktywnego wiązania nienasyconego mogą się przyłączać związki, które z
definicji nie mają aktywnego wodoru, lecz są jedynie zwykłymi układami karbonylowymi
zdolnymi do tworzenia enolu. Takim bardzo aktywnym wiązaniem podwójnym dysponuje
kation iminiowy, powstający w reakcji aminy 1o lub 2�
� z formaldehydem. Do kationu tego
�
�
może się przyłączać aceton i tworzy się tzw. zasada Mannicha. Reakcje Mannicha
przebiegają według wielu różnych mechanizmów w zależności od użytych reagentów i
zastosowanych warunków. Rysunek podaje mechanizm reakcji katalizowanej protonami.
Amina 2� daje z formaldehydem hemiaminal, z którego wydziela się cząsteczka wody i
tworzy jon iminiowy. Do jonu przyłącza się forma enolowa acetonu i regeneruje się proton.
13
�
s
T
z
o z
K
m K
i
as
l
i
i
l
n
i
k
n
ie
k
1
i
9
e
9
wi
a
s
s
z
z
�
K
T K
i
o i
l
ma
i
l
n
i
ki
n
1
k
9
i
9 e
ew
8 w
1
a
s
s
z
z
�
K
T K
i
o i
l
ma
i
l
n
i
ki
n
1
k
9
i
9 e
ew
8 w
1
a
s
s
z
z
�
K
T K
i
o i
l
ma
i
l
n
i
ki
n
1
k
9
i
9 e
ew
8 w
1
�
w
1
T 8 i
9
o c
9 c
ma z
8 z
�
i
9 i
T c
9 c
omz
8 z
�
i
9 i
T c
9 c
omz
8 z
�
i
9 i
T c
9 c
omz
8 z
z
w
ic
ie
in
k
z
K
il
a
s
m
T
o
�
2004/2005
Reakcja Mannicha - reakcja pozornie trójcząsteczkowa
O O O
HCl
CH3 C CH3 + H C H + (C2H5)2NH CH3 C CH2 CH2 N(C2H5)2
-H2O
etap 1
H H H
H H -HOH
:
R2NH C O R2N C O H R2N C O H R2N CH2
H
HH
etap 2 hemiaminal kation iminiowy
H
: :
H O H O H O O
-H
CH3 C CH2 CH3 C CH2 CH3 C CH2 CH2 NR2
H
enol zasada Mannicha
:O H CH2 R2N
H Rysunek 19
Enaminy i ich reakcje
Kompendium. Zwykłe układy karbonylowe są aktywowane do łatwego generowania
karboanionów przez przeprowadzenie ich w enaminy. O enaminach mówiliśmy w wykładach
o aldehydach i ketonach. W wyniku reakcji addycji aminy do grupy karbonylowej tworzy się
hemiaminal (Rysunek 20). Jeżeli była to amina pierwszorzędowa, eliminuje się cząsteczka
wody z dwóch geminalnych grup funkcyjnych i tworzy się imina, która pozostaje w równo-
wadze tautomerycznej z enaminą. Równowaga jest przesunięta w kierunku iminy. Jeżeli ze
związkiem karbonylowym reagowała amina drugorzędowa, w eliminacji cząsteczki wody z
Enaminy
Reakcja C O z aminą 1
Tautomeria iminowo - enaminowa
hemiaminal
ą
C C N R
H O H
H
To s n e z
m i c
� a z iliK k wi
To s ilin i ic
� z K k e z
ma w
C C N R C C N R
HH
enamina imina
Reakcja C O z aminą 2
R R R
� a z ili ki z � a z ili k w z
To s K n wi T m s K n ie ic
m e c o
C C O + HN C C N C C N
R R R
HH OH
enamina
hemiaminal
Aminy drugorzędowe
O
pirolidyna morfolina
N
N
H
H
Rysunek 20
14
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
c
z
�
T
o
w
i
m
a
lin
k
ie
s
z
K
ili
K
i
n
k
ie
m
a
s
z
w
i
c
z
T
o
�
2004/2005
hemiaminalu nie może brać udziału grupa aminowa, gdyż nie dysponuje już atomem wodoru.
Eliminacja cząsteczki wody następuje z udziałem atomu wodoru z sąsiedniego atomu węgla i
tworzy się wyłącznie enamina. Jako aminy drugorzędowej używa się najczęściej pirolidyny i
morfoliny. Np. cykloheksanon reaguje z pirolidyną (Rysunek 21) i daje N-(1-cyklohekseny-
lo)pirolidynę. Znaczenie enamin polega na tym, że mają nukleofilowy, anionowy atom węgla,
Znaczenie enamin
O NN N
H
H - H2O
N-(1-cykloheksenylo)pirolidyna
Rysunek 21
co czyni je użytecznymi reagentami w syntezie organicznej, ponieważ mogą być acylowane i
alkilowane, a ponadto mogą przyłączać się do ą,�-nienasyconego wiązania układów karbo-
nylowych lub podobnych w reakcji addycji podobnej do reakcji addycji Michaela. W ten
sposób można uzyskać między innymi � � ł-ketoestry.
�- czyli 1,3-i �- czyli 1,5-diketony oraz ł
� � ł
� � ł
Reakcje enamin nazywają się reakcjami enaminowymi Storka
Acylowanie enamin. Enamina reaguje swoim centrum karboanionowym z chlorkiem
lub bezwodnikiem kwasowym i tworzy kation iminiowy, który po hydrolizie daje �-diketon
(Rysunek 22). W enaminie obok centrum karboanionowego jest jeszcze drugie centrum
Acylowanie enamin �-diketony
Cl
N
HO
2
NN � s K k w z
N � s K k wi o m K ili wi z o a z ilin ie ic O
T m i c � s k
o a z ilin e z T z ie c T m
a n
H2Cl
O +
O
OO
Cl
�-diketon
Cl
Cl
Cl
NN
N
N ma ili k ic z
� i
T z e
o s K n w
+ +
O
O
N-acylowana C-acylowana
enamina enamina
Rysunek 22
nukleofilowe: atom azotu, i powstaje N-acylowana amina.. Szczęśliwie jednak, to acylowanie
azotu prowadzi do związku aktywnego, który sam ma właściwości acylujące. Acylowanie
enamin przebiega zatem z dużą wydajnością i bez reakcji ubocznych.
Alkilowanie enamin. Na skutek ambidentnej natury enamin ich alkilowanie daje obok
produktu C-alkilowania także produkt uboczny N-alkilowania, w dużej ilości (Rysunek 23).
Ten drugi podczas ogrzewania częściowo izomeryzuje do produktu C-alkilowania.
15
2004/2005
produkt C-alkilowany
Alkilowanie enamin
produkt N-alkilowany
X
N
(a)
CH2
R
Produkt N-alkilowany
(a)
N
� s ilin i z
To z K k e w
ma ic
"
+ RCH2 X
(b)
X
N
HO
(b) NO
2
� s k
T z ie
o m K ili w ic z H2X
a n
+
R = CH2 CH, C6H5
R R
CH2 CH2
Produkt C-alkilowany
Rysunek 23
Addycja enamin do aktywowanego wiązania podwójnego C==C. Addycja ta jest odpowied
nikiem addycji Michaela anionów enolanowych. Prowadzi do �-diketonów i ł-podstawionych
ketonów (Rysunek 24).
ł-diketony
Addycja enaminy do C C
ł-podstawione ketony
N N N
O Ki Ki
� �
T i T i
o z o z
m 1 m 1
a 9 a 9
s 9 s 9
z 8 z 8
l l
i i
n n
k k
i i
e e
w w
H CH3 CH2 CH3
CH2 CH C CH3 CH2 C
CH2 C
OO
O
H2O
CH2 CH3 +
N
CH2 C
H
O
C2H5O
N N
H2O
N O
� s k
T m z ie ic
o a K ilin w z H
+
C2H5OH
C2H5OH
+
CH2 CH C N
CH2 CH2
"
CH2 CN CH2 CN
ł-podstawiony keton
Rysunek 24
Wniosek ogólny z dwóch wykładów?
KARBOANION POT
G

JEST i BASTA !!!
16
�
z s K ie w z
T m
ilin i
o a k
c