WPŁYW PARAMETRÓW REOLOGICZNYCH NA DOSTĘPNOŚĆ

FARMACEUTYCZNĄ KETOPROFENU Z PRODUKTÓW

HYDROśELOWYCH WYTWORZONYCH NA BAZIE CARBOPOLU

Marian Mikołaj Zgoda, Justyna Kołodziejska

Zakład Technologii Postaci Leku, Katedra Farmacji Stosowanej

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Streszczenie

Zbadano parametry reologiczne rynkowych produktów hydrożelowych o działaniu

przeciwzapalnym, których receptura została opracowana na bazie Carbopolu.

Szybkość utraty lotnych składowych z preparatów farmaceutycznych oszacowano

metodą grawimetryczną, zaś ich parametry lepkościowe (lepkość strukturalną, granicę

płynięcia, wielkość pola pętli histerezy) wyznaczono przy użyciu reometru cyfrowego

typu stożek-płytka. W warunkach in vitro przeprowadzono badania kinetyki

uwalniania zawartego w hydrożelach środka leczniczego (ketoprofenu) przez

standardową membranę typu Viscing do kompartmentu zewnętrznego. Celem pracy

było ustalenie związku między parametrami reologicznymi uzależnionymi od

receptury badanych hydrożeli a dostępnością farmaceutyczną ketoprofenu.

Preparaty farmaceutyczne o działaniu przeciwzapalnym wytworzone na bazie

Carbopolu to płyny nienewtonowskie rozrzedzane ścinaniem. Ze względu na

zawartość etanolu w ich recepturze, po aplikacji na skórę, procesowi utraty lotnych

składowych z powierzchniowej warstwy preparatów będzie towarzyszyć wzrost

lepkości strukturalnej i zmniejszy się dostępność farmaceutyczna ketoprofenu.

Hydrożel Ketoprom zawierający w swym składzie glikol propylenowy charakteryzuje

się wyższymi wartościami lepkości, pola pętli histerezy i granicy płynięcia, niż

preparat Fastum. Z parametrami reologicznymi badanych hydrożeli mają związek

nieznaczne różnice między wyznaczonymi eksperymentalnie w warunkach in vitro

wielkościami pól powierzchni pod krzywymi uwalniania ketoprofenu, co

przewidziano na podstawie równania Einsteina-Smoluchowskiego. Przenikanie

ketoprofenu z badanych produktów farmaceutycznych opracowanych na bazie

1

Carbopolu do kompartmentu zewnętrznego przebiega zgodnie z kinetyką „0” rzędu i

jest kontrolowane dyfuzyjnie.

Słowa kluczowe: Carbopol, ketoprofen, Fastum, Ketoprom, lotne składowe, lepkość,

dostępność farmaceutyczna

WPROWADZENIE

Kwas poliakrylowy (karboksypolimetylen, polimer karboksywinylowy, karbomer),

znany pod nazwą handlową Carbopol jest uniwersalną substancją pomocniczą,

stosowaną w nowoczesnej preparatyce farmaceutycznej. O kierunkach zastosowania

poszczególnych produktów handlowych objętych nazwą Carbopol decydują ich

właściwości fizykochemiczne, kształtowane przez średnią masę cząsteczkową

uzależnioną od ilości łańcuchów bocznych w strukturze kwasu poliakrylowego [1].

Carbopole wykorzystywane są do zagęszczania roztworów, do stabilizowania

zawiesin i emulsji, do produkcji tabletek i kapsułek. Ze względu na właściwości

bioadhezyjne

mogą

mieć

zastosowanie

w

opracowaniu

donosowych,

podpoliczkowych, domacicznych i doodbytniczych postaci leku [2-4]. W ostatnich

latach

szczególnie

popularnym

kierunkiem

zastosowania

Carbopoli,

jest

wprowadzanie ich do receptury preparatów farmaceutycznych w formie hydrożelu o

wodnej lub wodno-etanolowej dyspersji [4-6].

Przedmiotem badań w niniejszej pracy jest ocena parametrów reologicznych

(lepkość

i

kinetyka

utraty

lotnych

składowych),

rynkowych

produktów

hydrożelowych o działaniu przeciwzapalnym, których receptura została opracowana

na bazie Karbomeru 940 (Carbopol 940 lub Carbopol 980). Celem pracy było

ustalenie związku między właściwościami fizykochemicznymi wynikającymi ze

składu recepturowego badanych preparatów, a dostępnością farmaceutyczną środka

leczniczego o działaniu przeciwzapalnym (ketoprofenu).

2

MATERIAŁ I METODY

Odczynniki

Preparaty będące przedmiotem badań:

- preparat Fastum, nr serii 44418, dw.10. 2009, (Fastum-1),

- preparat Fastum, nr serii 51007, dw. 12. 2009, (Fastum-2),

- preparat Fastum, nr serii 51009, dw.12. 2009, (Fastum-3),

- preparat Ketoprom, nr serii 4004, dw. 04. 2007, (Ketoprom-1),

- preparat Ketoprom, nr serii 4005, dw. 04 2007, (Ketoprom-2),

- preparat Ketoprom, nr serii 4006, dw.04. 2007, (Ketoprom-3).

Aparatura:

- reometr cyfrowy typu stożek-płytka DV-III-Brookfield, wersja 3,0 wraz z

programem komputerowym „Rheocalc for Windows”;

- termostat łaźniowy PGW E1, prod. Medingen;

- spektrofotometr Nicolet Evolution 300, wersja 1,0, prod. Spectro-Lab;

- waga techniczna, prod. Zakład Mechaniki Precyzyjnej „Radwag”.

Wyznaczanie parametrów lepkościowych badanych hydrożeli [7,8]

Badania lepkościowe hydrożeli przeprowadzono w temp. 37°C przy użyciu reometru

cyfrowego typu stożek-płytka firmy Brookfield, DV-III, wersja 3,0 połączonego z

termostatem łaźniowym PGW E-1 firmy Medingen.

Badanie szybkości utraty lotnych składowych z hydrożeli zawierających

ketoprofen

Oznaczenie szybkości utraty lotnych składowych przeprowadzono z powierzchni

płytek szklanych (płytki Petriego) o średnicy 55 mm, które pokryto jednolitą warstwą

hydrożeli. Płytki umieszczono w cieplarce o temp. 37±0,10C z grawitacyjnym

obiegiem powietrza i co 30 min. oznaczano masę próbki.

3

Badanie kinetyki uwalniania środka leczniczego (ketoprofenu) z hydrożeli przez

membranę dializacyjną do modelowego płynu biorczego [9]

Szybkość dyfuzji ketoprofenu z hydrożelowych preparatów badano techniką

stosowaną do transdermalnych systemów terapeutycznych (TTS) zgodnie z

wymaganiami Farmakopei Europejskiej, USP XXIV i Farmakopei Brytyjskiej [9].

Sposób wykonania oznaczenia

Do niszy pojemnika dializacyjnego o objętości V=πr2h=19,625cm3 (2r=5,0cm,

h=1,0cm) i powierzchni wymiany Pw=πr2=19,625cm2, wprowadzono za pomocą

dozownika badany preparat tak, aby wypełnić niszę w całej objętości. Następnie

powierzchnię preparatu przykryto odpowiednio przygotowaną membraną dializacyjną

(Viscing Dialysis Tybing C/150 o grubości ściany 0,1 mm i deklarowanej średnicy

porów 25Ǻ). Całość uszczelniono pokrywą przez dokręcenie do wyczuwalnego oporu

nakrętek. Tak przygotowany pojemnik dializacyjny wprowadzono do naczynia

zawierającego 1000cm3 wody destylowanej. Roztwór nad pojemnikiem mieszano

mieszadłem mechanicznym, o szybkości obrotów nie większej niż 35-40 obrotów na

minutę.

Szybkość procesu wymiany masy, badano poprzez ilościowe oznaczenie ilości

dyfundującego ketoprofenu do płynu biorczego w jednakowych odstępach czasu

metodą spektrofotometryczną. Równanie aproksymacyjne przy p=0,05 i r ≥ 0,9965:

A=0,6411c + 4,2789·10-2, którym opisano zależność między absorbancją (A) a

stężeniem (c) środka leczniczego, przekształcone do postaci: c=A-4,2789·10-2/0,6411

umożliwiło oznaczenie ilości dyfundującego ketoprofenu przez granicę faz w funkcji

czasu t (min).

WYNIKI I ICH OMÓWIENIE

Krzywe płynięcia (zależność naprężenia stycznego od szybkości ścinania) preparatów

Fastum i Ketoprom wyznaczone w temp. 370 C przedstawiono na rycinie 1.

Pomiary lepkościowe wykazały, że badane hydrożele zawierające ketoprofen

są układami nienewtonowskimi, których krzywe płynięcia nie są liniami prostymi i

nie przechodzą przez początek układu współrzędnych (ryc. 1). Naprężenie styczne

4

tych układów rośnie wolniej niż liniowo, wraz ze zwiększaniem się szybkości

ścinania (płyny rozrzedzane ścinaniem) [10,11].

Wszystkie badane preparaty to płyny plastycznolepkie, posiadające

wyznaczoną eksperymentalnie granicę płynięcia. Wykazują one tendencję do

płynięcia po przekroczeniu pewnego granicznego naprężenia ścinającego, a przy

naprężeniach niższych zachowują się jak sprężyste ciała stałe. Granicę płynięcia

wyznaczono przez opisanie zależności naprężenia stycznego od szybkości ścinania w

postaci krzywej płynięcia matematycznym modelem Cassona (przy użyciu programu

komputerowego Rheocalc for Windows). Jest to model reologiczny, zalecany do opisu

krzywych płynięcia nieliniowych płynów plastycznolepkich [12].

Model Cassona opisany jest przez następujący wzór:

τ = τ + ηγ ,

0

gdzie:

τ –naprężenie styczne, τ0 -granica płynięcia, η –lepkość plastyczna, γ –szybkość

ścinania.

Parametry tego modelu dla hydrożeli Fastum zestawiono w tabeli 2, zaś dla

hydrożeli Ketoprom - w tabeli 3.

W przypadku hydrożeli Ketoprom wartość granicznego naprężenia

ścinającego, przy którym preparat zaczyna płynąć, są nieznacznie wyższe (62,4-63,9

N/m), niż dla hydrożeli Fastum (50,2-61,3 N/m). Świadczy to o sztywniejszej

strukturze Ketopromu, co wiąże się z zawartością glikolu propylenowego w jego

recepturze (poprzeczne usieciowanie hydrożelowych struktur Carbopolu). Z drugiej

jednak strony niższe wartości granicy płynięcia hydrożeli Fastum, ułatwiają

rozpływanie się preparatu na zmienionej chorobowo tkance. śel nie utrzymuje się

długo na powierzchni jego aplikacji i użycie niewielkiej siły ścinania powoduje

przekroczenie wartości granicznej i płynięcie preparatu [8,12].

Interpretacja parametrów lepkościowych w temp.37°C, prowadzi do

przewidywania dostępności farmaceutycznej środka leczniczego (ketoprofenu) z

badanych postaci hydrożeli. Dużą dostępność farmaceutyczną środka leczniczego

tłumaczy się w pewnym stopniu niską lepkością układów w temp. 37°C, z

zachowaniem pętli histerezy o niewielkim polu powierzchni [13,14].

5

Na podstawie pomiarów lepkościowych przeprowadzonych w temp. 37°C,

wyliczono teoretyczną wartość współczynnika dyfuzji ketoprofenu z badanych żeli do

kompartmentu zewnętrznego. Wykorzystano do tego celu równanie Einsteina-

Smoluchowskiego przedstawione w postaci:

kT

D = π ,

6 rη

gdzie:

D – współczynnik dyfuzji, k – stała Boltzmana, T – temperatura w stopniach Kelwina,

r – promień obserwowany cząsteczki ketoprofenu, η – lepkość [15].

Lepkość wyznaczoną przy trzech dowolnie wybranych szybkościach ścinania

oraz wyliczone wartości współczynników dyfuzji ketoprofenu dla żeli Fastum,

zestawiono w tabeli 4, zaś dla żeli Ketoprom - w tabeli 5.

Przy szybkości ścinania 0,4 1/s lepkość hydrożeli Fastum mieści się w

granicach 147112-186375 mPa·s i jest niższa, niż lepkość hydrożeli Ketoprom:

190351-212716 mPa·s. W związku z tym, wyliczone teoretycznie współczynniki

dyfuzji ketoprofenu z hydrożeli Fastum są wyższe, niż z hydrożeli Ketoprom. Przy

szybkości ścinania 0,4 1/s dla Fastum wynoszą one: 6,1580 – 7,8015· 10-22 m2/s, zaś

dla Ketopromu: 5,3954-6,0293 · 10-22 m2/s. Podobne zależności zaobserwowano także

przy innych szybkościach ścinania. Przy bardzo podobnych składach recepturowych

badanych hydrożeli, co wiąże się szczególnie z zastosowaniem Carbopoli o

zbliżonych parametrach fizykochemicznych; niewielkie różnice w wartościach

lepkości spowodowane są prawdopodobnie zastosowaniem w glikolu propylenowego

w recepturze Ketopromu.

Powyższe

znajduje

również

potwierdzenie

w

wynikach

badania

lepkościowego, określanego jako test pętli histerezy. Jest to tradycyjny test

jakościowy na występowanie tiksotropii [14]. Przeprowadza się go stale zwiększając

szybkość ścinania do pewnej wartości maksymalnej i natychmiast ją zmniejszając. Z

powodu niszczenia struktury preparatu, które następuje w trakcie eksperymentu,

uzyskuje się specyficzne krzywe płynięcia z tradycyjną pętlą histerezy. Przykładową

pętlę histerezy uzyskaną dla preparatu Ketoprom -1 przedstawiono na rycinie 2.

Dla wszystkich badanych hydrożeli odnotowano tiksotropię dodatnią. W

warunkach izotermicznego przepływu płynu, który uprzednio znajdował się dłuższy

6

czas w spoczynku, przy stałej szybkości ścinania naprężenie styczne maleje dla tych układów odwracalnie z upływem czasu.

Krzywą wstępującą i zstępującą pętli histerezy opisano równaniami

korelacyjnymi i metodą całkowania obliczono pola powierzchni pod tymi krzywymi

oraz pole powierzchni zakreślone przez pętlę histerezy wyrażone w jednostkach

umownych [j.u.]. Wyniki uzyskane dla preparatów Fastum wszystkich badanych serii

zestawiono w tabeli 6, zaś dla preparatów Ketoprom wszystkich badanych serii – w

tabeli 7.

Pętle histerezy wyznaczone w temp. 37oC dla preparatów Fastum charakteryzują

się mniejszymi polami powierzchni, niż pętle histerezy uzyskane dla preparatów

Ketoprom. Wartości pól powierzchni zakreślonych przez pętle histerezy preparatów

Fastum mieszczą się granicach: 2,1412 – 4,6510 j.u., zaś preparatów Ketoprom w

przedziale: 4,3213 – 7,2896 j.u.

Kinetykę szybkości utraty lotnych składowych przez hydrożele Fastum

przedstawiono na rycinie 3, zaś przez hydrożele Ketoprom – na rycinie 4.

Przebieg powyższych zależności opisano równaniami korelacyjnymi, które

umożliwiły wykorzystanie metody całkowania do wyliczenia wyrażonych w

jednostkach umownych (j.u.) pól powierzchni pod krzywymi szybkości utraty lotnych

składowych przez badane hydrożele. Rezultaty obliczeń zestawiono w tabelach 8 i 9.

Z powyższego zestawienia wynika, że hydrożele Fastum i Ketoprom w trakcie

ekspozycji efektywnie tracą lotne składowe (P(j.u.)/m0=13,38-19,66), co związane jest

z zawartością etanolu w recepturze [15]. Po podaniu na skórę, procesowi utraty

lotnych składowych z powierzchniowej warstwy aplikowanego preparatu, będzie

towarzyszyć wzrost lepkości strukturalnej hydrożelu (D=kT/6πrη). Tym samym w

czasie ekspozycji zmniejszy się szybkość dyfuzji (przenikania) ketoprofenu do

kompartmentu zewnętrznego, czyli obniży się dostępność farmaceutyczna środka

leczniczego.

Wyniki przeprowadzonych w warunkach in vitro badań szybkości uwalniania

środka leczniczego z badanych hydrożeli do płynu biorczego przedstawiono na

rycinie 5, jako zależność pomiędzy ilością uwolnionego ketoprofenu (mg) a czasem

uwalniania (min.) oraz na rycinie 6, jako zależność pomiędzy ilością uwolnionego

ketoprofenu (mg), a pierwiastkiem kwadratowym czasu uwalniania t 1/2 (min. 1/2).

7

Prostoliniowa zależność pomiędzy ilością uwolnionej substancji (M) a

pierwiastkiem kwadratowym czasu uwalniania (t1/2), wynikająca z równania Higuchi:

M = K ⋅ t świadczy o tym, że uwalnianie ketoprofenu z badanych hydrożeli jest kontrolowane dyfuzyjnie [16]. Proste przedstawione na rycinie 6 przecinają oś

pierwiastka kwadratowego czasu w pewnej odległości od początku układu

współrzędnych, co wskazuje na istnienie czasu opóźnionego uwalniania t0

uzależnionego od składników recepturowych i właściwości fizykochemicznych

badanych hydrożeli [17].

Przebieg zależności pomiędzy ilością uwolnionego ketoprofenu (mg), a

czasem uwalniania t (min.) oraz między ilością uwolnionego ketoprofenu (mg), a

pierwiastkiem kwadratowym czasu uwalniania t 1/2 (min 1/2) opisano równaniami

korelacyjnymi, które umożliwiły wykorzystanie metody całkowania do wyliczenia

wyrażonych w jednostkach umownych (j.u.) pól powierzchni pod krzywymi

uwalniania. Rezultaty obliczeń zestawiono w tabeli 10.

Z zestawionych w tabeli 10 równań aproksymacyjnych wynika, że proces

przenikania ketoprofenu z badanych produktów farmaceutycznych (Fastum,

Ketoprom) przez standardową membranę typu Viscing do kompartmentu

zewnętrznego, przebiega zgodnie z kinetyką „0” rzędu. O powyższym przesądzają

wysokie współczynniki korelacji r uzyskane dla równania typu: y=ax+b przy p= 0,05.

Wyliczone wartości pól powierzchni pod krzywymi uwalniania ketoprofenu

(j.u.), wskazują na niewielkie różnice w jego dostępności farmaceutycznej z badanych

hydrożeli. Pole powierzchni pod krzywą uwalniania ketoprofenu z preparatu Fastum

(zależność w funkcji czasu uwalniania) wynosi 6544,86 j.u. i nieznacznie przewyższa

wartość uzyskaną dla hydrożelu Ketoprom ( 6291,76 j.u.), charakteryzującego się

wyższą lepkością.

WNIOSKI

1. Badane preparaty farmaceutyczne o działaniu przeciwzapalnym wytworzone

na bazie Carbopolu, to płyny nienewtonowskie rozrzedzane ścinaniem, dla

których naprężenie styczne rośnie wolniej niż liniowo wraz ze zwiększaniem

się szybkości ścinania. Hydrożel Ketoprom charakteryzuje się wyższymi

wartościami lepkości, pola pętli histerezy i granicy płynięcia, niż preparat

8

Fastum, co wynika z zawartości glikolu propylenowego w recepturze

Ketopromu.

2. Badane hydrożele w trakcie ekspozycji efektywnie tracą lotne składowe

(P(j.u.)/m0=13,38-19,66), co związane jest z zawartością etanolu w ich

recepturze. Po podaniu na skórę, procesowi utraty lotnych składowych z

powierzchniowej warstwy aplikowanego preparatu będzie towarzyszyć wzrost

lepkości strukturalnej hydrożelu (D=kT/6πrη) i zmniejszy się dostępność

farmaceutyczna ketoprofenu.

3. Przenikanie ketoprofenu z badanych produktów farmaceutycznych (Fastum,

Ketoprom) przez standardową membranę typu Viscing do kompartmentu

zewnętrznego, przebiega zgodnie z kinetyką „0” rzędu. Przebieg zależności

między ilością uwolnionego ketoprofenu, a pierwiastkiem kwadratowym

czasu uwalniania (ryc.6), wskazuje na dyfuzyjne kontrolowanie procesu.

4. Wyliczone przy wykorzystaniu równania Einsteina-Smoluchowskiego

teoretyczne współczynniki dyfuzji ketoprofenu, znalazły potwierdzenie w

przeprowadzonych w warunkach in vitro badaniach kinetyki przenikania

środka leczniczego przez membranę typu Viscing do kompartmentu

zewnętrznego. Nieznaczne różnice między wyznaczonymi eksperymentalnie

wielkościami pól powierzchni pod krzywymi uwalniania ketoprofenu z

preparatów Fastum i Ketoprom, mają związek z parametrami reologicznymi

badanych hydrożeli (lepkość strukturalna, granica płynięcia, pole pętli

histerezy, szybkość utraty lotnych składowych).

LITERATURA

[1] Rybacki E., Stożek T.: Substancje pomocnicze w technologii postaci leku. PZWL

Warszawa (1980), 156-158.

[2] Bremecker K. D., Seidel K., Böhner A.: Polyacrylatgele-Einsatz „neuartiger“

Basen in der Rezeptur. Deutche Apotheker Zeitung, (1990), 8, 401-405.

[3] Musiał W., Kubis A .A.: Wybrane interakcje naturalnych i syntetycznych

polimerów anionowych z substancjami leczniczymi. Polimery w Medycynie

(2005), 1, 39-46.

[4] Samczewska G., Zgoda M. M: Wpływ parametrów reologicznych modelowych

preparatów stosowanych w opiece paliatywnej na szybkość dyfuzji chlorowodorku

9

morfiny w warunkach in vitro do kompartmentu zewnętrznego. Farmacja Polska

(2004), 10, 450-455.

[5] Ramirez A., Fresno J., Jimenez M.M, Selles E.: Rheological study of Carbopol®

UltrezTM10 hydroalcoholic gels, II: Thermal and mechanical properties as a

function of pH and polymer concentration. Pharmazie (1999), 54, 7, 531-534.

[6] Paulsson M., Edsman K.: Controlled drug release from gels using surfactant

aggregates: I. Effect of lipophilic interactions for a series of uncharged substances.

Journal of Pharmaceutical Sciences (2001), 9, 1216-1225.

[7] Kołodziejska J.: Parametry reologiczne past do zębów a dostępność

farmaceutyczna jonu fluorkowego. Bromat. Chem. Toksykol., (2004), 1, 77-83.

[8] Kołodziejska J.: Możliwości zastosowania niejonowych surfaktantów należących

do klas Rofamów, Rokopoli i Rokanoli w recepturze stomatologicznych żeli

przeciwzapalnych. Polimery w Medycynie, (2005), 3, 49-66.

[9] Zgoda M. M., Ogiński M.: Przydatność wybranych membran dializacyjnych do

oceny w warunkach in vitro procesu wymiany masy na granicy faz z preparatu typu

hydrożel. Polish Journal of Cosmetology, (1999), 3, 197-208.

[10] Górecki M., Zalewska A.: Reologia farmaceutyczna w analizowaniu układów

nienewtonowskich. Farmacja Polska, (2001), 9, 417-419.

[11] Górecki M., Zalewska A.: Reometryczna analiza farmaceutycznych układów

rozproszonych. Farmacja Polska, 15, (2000) 748-753.

[12] Milao D., Knorst M.T., Richter W., Gutteres S. S.: Hydrophilic gel containing

nanocapsules of diclofenac: development, stability study and physico-chemical

characterization. Pharmazie (2003), 5, 58, 325-329.

[13] Kodym A., Pyka U.: Badania porównawcze przydatności podłoża

polietylenowego polietylenowego glikolowego do maści z indometacyną. Cz. II.

Trwałość oraz dostępność farmaceutyczna indometacyny z maści - badania

reologiczne. Farmacja Polska (1985), 9, 530-534.

[14] Dolz M., Herraez M., Gonzalez F., Diez O., Delegido J., Hernandez M.J.: Flow

behaviour of Carbopol- 940® hydrogels. The influence of concentration and

agitation time. Pharmazie (1998), 53 (2), 126-130.

[15] Zgoda M. M.: Wpływ równowagi kwasowo-zasadowej (pH, a H+) śliny

spoczynkowej na hydrotropową solubilizację i dostępność biologiczną wybranych

niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Polish Journal of Cosmetology (2003),

1, 56-68.

10

[16] Bodek K. H.: Badania porównawcze kinetyki uwalniania diklofenaku z

hydrożelu mikrokrystalicznego chitozanu i hydrofilowej maści farmakopealnej.

Farmacja Polska, (2000), 15, 753- 762.

[17] Czarnecki W., Wiktorowicz M.: Wpływ właściwości reologicznych maści na

uwalnianie chloramfenikolu. Farmacja Polska, (1994), 10, 409-415.

Adres autorów:

Katedra Farmacji Stosowanej

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

ul. Muszyńskiego 1, 90-151 Łódź

tel./fax [phone]

e-mail: [e-mail]

11

Tabela 1. Skład recepturowy badanych preparatów farmaceutycznych

Table 1. Prescription composition of the tested pharmaceutical preparations

Środek leczniczy i substancje pomocnicze

Therapeutic agent and adjuvant substances

Fastum

Ketoprom

Ketoprofen

+

+

Karbopol 940

+

-

Karbopol 980, 980 NF

-

+

Glikol propylenowy (PEG)

-

+

Trójetanoloamina (TEA)

+

+

Etanol

+

+

Olejek lawendowy – Lavender oil

+

-

Olejek z kwiatu pomarańczy gorzkiej

+

-

Bitter orange flower oil

+

+

Woda destylowana – Distilled water

Tabela 2. Parametry modelu Cassona wyznaczone w temp. 370C dla hydrożeli Fastum

Table 2. Casson`s model parameters determined at 370C hydrogels Fastum

Poziom ufności

Nazwa hydrożelu

Lepkość plastyczna

Granica płynięcia

dopasowania

Name of hydrogel

Plastic viscosity

Yield stress

Confidence of fit

(mPa·s)

(N/m2)

(%)

Fastum-1

952,9

50,2

98,8

Fastum-2

1803

61,3

97,9

Fastum-3

1214

51,7

99,0

12

Tabela 3. Parametry modelu Cassona wyznaczone w temp. 370C dla hydrożeli

Ketoprom

Table 3. Casson`s model parameters determined at 370C hydrogels Ketoprom

Poziom ufności

Nazwa hydrożelu

Lepkość plastyczna

Granica płynięcia

dopasowania

Name of hydrogel

Plastic viscosity

Yield stress

Confidence of fit

(mPa·s)

(N/m2)

(%)

Ketoprom-1

2356

63,4

96,0

Ketoprom-2

2707

63,9

95,9

Ketoprom-3

1329

62,4

98,5

Tabela 4. Parametry lepkościowe wyznaczone przy szybkościach ścinania 0,4 oraz 0,6

1/s oraz wyliczone wartości współczynników dyfuzji ketoprofenu dla hydrożeli

Fastum

Table 4. Viscosity parameters determined at shear rates 0,4 and 0,6 l/s and the values

of ketoprofen diffusion coefficients calculated for Fastum hydrogels

Nazwa

Szybkość ścinania

Szybkość ścinania

hydrożelu

Shear rate

Shear rate

Name of

0,4 1/s

0,6 1/s

hydrogel

Lepkość

Współczynnik dyfuzji

Lepkość

Współczynnik dyfuzji

Viscosity

ketoprofenu x 10-22

Viscosity

ketoprofenu x 10-22(m2/s)

(mPa·s)

(m2/s)

(mPa·s)

Diffusion coefficient

Diffussion coefficient

of ketoprofen

of ketoprofen

Fastum-1

147112

7,8015

103045

11,1378

Fastum-2

186375

6,1580

130545

8,7915

Fastum-3

154567

7,4252

108677

10,5606

13

Tabela 5. Parametry lepkościowe wyznaczone przy szybkościach ścinania

0,4, 0,6, 0,8 1/s oraz wyliczone wartości współczynników dyfuzji ketoprofenu dla

hydrożeli Ketoprom

Table 5. Viscosity parameters determined at shear rates 0,4 and 0,6 l/s and the values

of ketoprofen diffusion coefficients calculated for ketoprom hydrogels

Nazwa

Szybkość ścinania 0,4 1/s

Szybkość ścinania 0,6 1/s

hydrożelu

Lepkość

Współczynnik dyfuzji

Lepkość

Współczynnik dyfuzji

Name of

Viscosity

ketoprofenu x 10-22

Viscosity

ketoprofenu x 10-22 (m2/s)

hydrogel

(mPa·s)

(m2/s)

(mPa·s)

Diffusion coefficient of

Diffusion coefficient of

ketoprofen

ketoprofen

Ketoprom-1

207249

5,5377

146781

7,8191

Ketoprom-2

212716

5,3954

150425

7,6296

Ketoprom-3

190351

6,0293

134190

8,5527

Tabela 6. Pola powierzchni zakreślone przez pętle histerezy preparatów Fastum

Table 6. The areas drawn by hysteresis loop of Fastum hydrogels

Pole powierzchni pod

Pole powierzchni pod

Pole pętli histerezy

Nazwa hydrożelu

krzywą wstępującą

krzywą zstępującą

Hysteresis pool area

Name of hydrogel

Area under ascending

Area under descending

(j.u.)

curve (j.u.)

curve (j.u.)

Fastum-1

133,43

136,55

3,12

Fastum-2

150,96

155,61

4,65

Fastum-3

152,35

154,49

2,14

14

Tabela 7. Pola powierzchni zakreślone przez pętle histerezy preparatów Ketoprom

Table 7. The areas drawn by hysteresis loop of Ketoprom hydrogels

Pole powierzchni pod

Pole powierzchni pod

Nazwa hydrożelu

krzywą wstępującą

krzywą zstępującą

Pole pętli histerezy

Name of hydrogel

Area under ascending

Area under descending

Hysteresis pool area

curve (j.u.)

curve (j.u.)

(j.u.)

Ketoprom-1

191,20

198,49

7,29

Ketoprom-2

180,29

184,61

4,32

Ketoprom-3

169,79

174,71

4,92

Tabela 8. Równania korelacyjne typu y = ax + b opisujące przebieg zależności między

utratą lotnych składowych z preparatów Fastum a czasem ekspozycji

Table 8. Correlation equation of the type y=ax + b describing the course of the

dependence between Fastum volatile components loss and the time of exposure

Nazwa

Współczynniki równania

hydrożelu

Odważka (g)

korelacyjnego

Współczynnik

Name of

Weightet

Correlation equation

korelacji

hydrogel

amount (g)

coefficient

Correlation

P(j.u.)

P(j.u.)/m0

Pśr(j.u.)/m0

m0

coefficient

a

b

r

Fastum-1

5,863

0,0247

2,3309·10-3

0,9973

110,47

18,84

Fastum-2

6,341

0,0343

2,0478·10-3

0,9982

99,62

15,71

15,98

Fastum-3

6,920

0,0224

1,9356·10-3

0,9991

92,62

13,38

15

Tabela 9. Równania korelacyjne typu y=ax+b opisujące przebieg zależności między

utratą lotnych składowych z preparatów Ketoprom a czasem ekspozycji

Table 9. Correlation equation of the type y = ax + b describing the course of the

dependence between Ketoprom volatile components loss and the time of exposure

Nazwa

Współczynniki

hydrożelu

Odważka (g)

równania korelacyjnego

Współczynnik

Name of

Weighted

Correlation equation

korelacji

hydrogel

amount (g)

coefficient

Correlation

P(j.u.)

P(j.u.)/m0

Pśr(j.u.)/m0

m0

coefficient

a

b

r

Ketoprom-1

5,401

0,0456

1,9911·10-3

0,9965

100,96

18,69

Ketoprom-2

5,230

0,0343

2,1062·10-3

0.9968

102,82

19,66

18,73

Ketoprom-3

5,322

0,0052

2,100 ·10-3

0,9983

94,99

17,84

16

Tabela. 10. Równania korelacyjne opisujące proces wymiany masy na granicy faz

wraz z wyliczonymi polami pod krzywymi uwalniania ketoprofenu do płynu

biorczego P (j.u.)

Table 10. Correlation equations describing the process of mass exchange on phases

boundary together with calculated areas under ketoprofen release curves to dialysis

fluid P (c. u.)

Zależność

Typ równania

Współczynniki

funkcji

korelacyjnego

równania

Współczynnik

Nazwa

Dependence

The type of

korelacyjnego

korelacji

hydrożelu

of the

correlation

Correlation equation

Correlation

P (j.u..)

Name

of

function

equation

coefficient

coefficient

hydrogel

r

a

b

ct=f(t)

y=ax+b

0,1252

13,1371

0,9858

6544,86

log y=ax+b

0,0021

1,1679

0,9448

Fastum

ct=f(t1/2)

y=ax+b

2,5317

2,0087

0,9987

308,11

log y=ax+b

0,0442

0,9668

0,9850

ct=f(t)

y=ax+b

0,1202

12,6379

0,9746

6291,76

log y=ax+b

0,0023

1,1296

0,9238

Ketoprom

ct=f(t1/2)

y=ax+b

2,3701

2,1842

0,9940

291,97

log y=ax+b

0,0474

0,9150

0,9633

17

Ryc. 1. Krzywe płynięcia preparatów farmaceutycznych

zawierających ketoprofen

Fig. 1. Flow curves of pharmaceutical preparation containing

ketoprofen

140

)

2

120

/m

)

2

Fastum-1

(N

100

e

/m

n

Fastum-2

z

(N

c

s

80

Fastum-3

ty

s

s

tre

60

Ketoprom-1

ien

r s

e

a

Ketoprom-2

ż

e

40

rę

h

Ketoprom-3

p

s

a

20

n

0

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

szybkość ścinania (1/s)

shear rate (1/s)

Ryc. 2. Pętla histerezy uzyskana w temp 370C dla preparatu

Ketoprom-1

Fig. 2. Hysteresis loop obtained at 370C for Ketoprom-1

preparation

140

)

120

2

/m

)

2

100

(Ne

/m

n

krzywa wstępująca

z

(N

c

s

80

ascending curve

ty

s

s

tre

krzywa zstępująca

60

ien

r s

descending curve

e

a

ż

eh 40

rę

s

pan

20

0

0

0,5

1

1,5

2

2,5

szybkość ścinania (1/s)

shear rate (1/s)

18

Ryc. 3. Szybkość utraty lotnych składowych przez hydrożele Fastum

Fig. 3. The rate of volatile components loss by Fastum hygrogels.

0,8

0,7

0,6

0

0,5

Fastum-1

/m t 0,4

Fastum-2

-m 0

m 0,3

Fastum-3

0,2

0,1

0

0

50

100

150

200

250

300

350

t (min.)

Ryc.4. Szybkość utraty lotnych składowych przez hydrożele

Ketoprom

Fig. 4. The rate of volatile components loss by Ketoprom

hygrogels.

0,7

0,6

0,5

0

0,4

/m

Ketoprom-1

t

-m

Ketoprom-2

0

0,3

m

Ketoprom-3

0,2

0,1

0

0

50

100

150

200

250

300

350

t (min.)

19

Ryc. 5. Szybkość procesu uwalniania ketoprofenu z hydrożelowych

produktów farmaceutycznych*

Fig. 5. The rate of ketoprofen release process from pharmaceutical

hygrogel products*

45

n

u

fe

40

n

ro

fe

p

to

35

rop

e

to

k

30

e

de

k

)

s

)

Fastum

o

g

a

g 25

ge

le

Ketoprom

n

(m t re t (m 20

io

c

e

c

lno

15

f th

w

o

u

10

ćś

tityna

5

ilo

uq

0

0

50

100

150

200

250

t (min.)

*uśrednione wyniki z trzech pomiarów

*mean values from three measurements

Ryc. 6. Ilość uwolnionego ketoprofenu z hydrożelowych produktów

farmaceutycznych w funkcji t1/2 *

Fig. 6. The rate of ketoprofen release process from pharmaceutical hydrogel

products in function t1/2*

n

45

u

fe

n

ro

40

fe

p

ro

toe

35

p

to

k

e

d

30

k

)

es

o

g

)

a

g 25

g

Fastum

e

le

n

(m t

(m

re

t

20

c

Ketoprom

io

c

e

ln

15

o

f th

w

o

10

ućś

tity

5

n

ilo

au

0

q

0

5

10

15

20

t1/2 (min.1/2)

*uśrednione wyniki z trzech pomiarów

*mean values from three measurements

20

21