Copyright © 2005 Via Medica ISSN 1734 5251
Patogeneza stwardnienia rozsianego
Mariusz Stasiołek, Marcin Mycko, Krzysztof Selmaj
Katedra i Klinika Neurologii Uniwersytetu Medycznego w A
odzi
STRESZCZENI E
Stwardnienie rozsiane (SM, sclerosis multiplex) jest postępującym
rodzaju przebiegu klinicznego) często prowadzi do
schorzeniem ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Mechanizmy
inwalidztwa. W niniejszym artykule przedstawio-
leżące u podstaw rozsianych zmian demielinizacyjnych charaktery-
no najważniejsze poglądy na temat mechanizmów
stycznych dla tej choroby nie zostały jak dotąd w pełni poznane. Uważa
patogenetycznych SM, wynikające z badań histo-
się, że w podatności na wystąpienie SM duże znaczenie ma skompli-
patologicznych, epidemiologicznych i genetycz-
kowane podłoże genetyczne, najprawdopodobniej różniące się
nych, jak również z badań nad immunopatologią
w poszczególnych populacjach. Za jeden z kluczowych składników
tej choroby, z uwzględnieniem wyników doświad-
procesu patologicznego uznaje się powszechnie układ immunologicz-
czeń na modelach zwierzęcych.
ny, a zwłaszcza takie jego składowe, jak autoreaktywne limfocyty T,
komórki o charakterze regulatorowym oraz cytokiny i chemokiny pro-
Zmiany morfologiczne
zapalne. Rozważa się także zaangażowanie czynników środowisko-
Wykładnikiem morfologicznym toczącego się
wych w tym wirusów i bakterii, jednak dotąd nie udało się zidentyfi-
procesu patologicznego w obrębie mózgu i rdzenia
kować patogenu związanego bezspornie z występowaniem choroby.
kręgowego jest uszkodzenie otoczki mielinowej
Poznanie złożonych mechanizmów chorobowych w SM wymaga dal-
aksonów związane z ogniskiem nacieczenia zapal-
szych szczegółowych badań, jednak uzyskana dotychczas wiedza po-
nego, czyli tak zwana plaka demielinizacyjna. Bio-
zwala na znacznie lepsze zrozumienie patogenezy tego schorzenia.
rÄ…c pod uwagÄ™ dynamikÄ™ zmian chorobowych, pla-
SÅ‚owa kluczowe: stwardnienie rozsiane, patogeneza,
ki demielinizacyjne podzielono na aktywne i nie-
podłoże genetyczne, immunopatologia
aktywne. Ze względu na zróżnicowane zaawanso-
wanie procesu patologicznego, w grupie plak ak-
tywnych wyróżniono dodatkowo plaki aktywne
Wstęp
ostre i aktywne przewlekle. Obraz mikroskopowy
Stwardnienie rozsiane (SM, sclerosis multiplex)
plak aktywnych charakteryzuje siÄ™ obfitym nacie-
jest postępującym demielinizacyjnym schorzeniem
kiem komórkowym, na który składają się liczne
ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Zmianom
monocyty, a także, zlokalizowane głównie wokół
w OUN towarzyszÄ… objawy kliniczne w postaci
naczyń limfocyty T oraz w mniejszej ilości komór-
deficytu neurologicznego o różnym nasileniu, któ-
ki plazmatyczne. Występuje wyraz
nie zaznaczona
rego stała lub skokowa progresja (w zależności od
aktywacja mikrogleju oraz cechy aktywnego uszko-
dzenia osłonek mielinowych (ryc. 1.A). Większość
Adres do korespondencji: dr med. Mariusz Stasiołek
plak aktywnych wykazuje cechy przewlekajÄ…cego
Katedra i Klinika Neurologii Uniwersytetu Medycznego
siÄ™ procesu zapalno-demielinizacyjnego, tworzÄ…c
ul. Kopcińskiego 22, 90 153 A
ódz

tel.: [phone], faks: [phone] aktywne plaki przewlekłe. Charakterystyczny jest
e-mail: [e-mail]
koncentryczny rozkład aktywności procesu pato-
Polski PrzeglÄ…d Neurologiczny 2005, tom 1, 3, 92 98
logicznego w plakach przewlekle aktywnych. O ile
Wydawca: Wydawnictwo Via Medica
www.ppn.viamedica.pl
92
Mariusz Stasiołek i wsp., Patogeneza stwardnienia rozsianego
w rejonie brzeżnym plaki nadal obserwuje się na- twórczych. Motorem remielinizacji we wczesnych
gromadzenie makrofagów, limfocytów T i komó- plakach są przeżywające oligodendrocyty, a w pla-
rek plazmatycznych oraz aktywne niszczenie osło- kach póz
niejszych  obecne w okolicach plaki
nek mielinowych, o tyle rejon centralny pozostaje komórki prekursorowe, które pod wpływem me-
ubogokomórkowy i pozbawiony cech aktywnych diatorów zapalnych rozpoczynają migrację i róż-
zmian zapalnych, ale z wybitnie nasiloną astro- nicowanie do oligodendrocytów, a następnie od-
gliozą. Uważa się, że tego typu zmiany mogą utrzy- twarzanie osłonek mielinowych na zachowanych
mywać się od kilku miesięcy do kilku lat. Po tym aksonach. Niestety, z niepoznanych dotychczas
czasie ogniska zaczynają nabierać charakteru zmian przyczyn remielinizacja w SM jest prawie zawsze
nieaktywnych, w których nie stwierdza się już na- nieprawidłowa i niepełna. Obszary niekompletnej
silonego nacieku zapalnego i aktywnie zachodzÄ…- remielinizacji nazywane sÄ…  plakami cienia (sha-
cego rozpadu mieliny. Obserwuje siÄ™ natomiast dow placks). Jednak ich charakter pozostaje nadal
znaczny zanik oligodendrocytów, całkowitą utratę przedmiotem kontrowersji.
osłonek mielinowych i znacznie nasiloną astroglio- Ostatnio zaproponowano nową klasyfikację
zę (ryc. 1.B). Istotnym składnikiem zmian patolo- zmian histopatologicznych w SM [1]. Podział ten
gicznych w SM jest również uszkodzenie włókien obejmuje 4 podtypy plak demielinizacyjnych, a jego
osiowych neuronów. Cechy uszkodzenia aksonal- podstawą są różnice w zakresie struktury i umiej-
nego stwierdza się we wszystkich typach plak de- scowienia plaki, ekspresji białek mielinowych oraz
mielinizacyjnych, począwszy od wczesnych eta- rodzaju uszkodzenia osłonki mielinowej. Typy I
pów ognisk aktywnych. Część ognisk demieliniza- i II plaki charakteryzują się dobrze odgraniczony-
cyjnych wykazuje także znamiona procesów od- mi obszarami aktywnej demielinizacji skoncentro-
wanymi wokół małych naczyń żylnych, inten-
sywną infiltracją przez makrofagi oraz dużym stop-
niem uszkodzenia oligodendrocytów w obszarze
A
aktywnej demielinizacji. Jednak w obszarach nie-
aktywnych obserwuje siÄ™ odnowÄ™ oligodendrocy-
tów i toczący się proces remielinizacji. Zarówno
w typie I, jak i II dochodzi do zmniejszenia gęsto-
ści aksonów, a ponadto obecne są oznaki ich ostre-
go uszkodzenia. Natomiast jedynie dla typu II cha-
rakterystyczne są złogi aktywnych komponentów
dopełniacza i immunoglobulin. Plaka typu III ce-
chuje się brakiem ścisłego związku z małym na-
czyniem żylnym oraz mniej zaznaczonym odgra-
niczeniem od zdrowej tkanki. Obserwowane w tym
typie zmiany ekspresji białek mielinowych oraz
w morfologii oligodendrocytów sugerują zachodzą-
B
cy proces apoptozy, przypominajÄ…cy demieliniza-
cję na podłożu infekcji wirusowej lub zmian nie-
dokrwiennych. Za podłożem niedokrwiennym
przemawiają dodatkowo obserwowane w obrębie
plaki typu III cechy zaawansowanych zmian za-
palnych endotelium drobnych naczyń. Typ IV de-
mielinizacji, pod względem morfologii i umiejsco-
wienia zmian oraz ze względu na obecność licz-
nych makrofagów, przypomina zmiany typu I i II,
jednak w tym typie uszkodzenia utrata oligoden-
drocytów wydaje się być nieodwracalna. W obsza-
rach nieaktywnych nie obserwuje siÄ™ ani odnowy
Rycina 1. Obraz uzyskany pod mikroskopem świetlnym przedsta-
oligodendrocytów, ani procesu remielinizacji. Po-
wiajÄ…cy zmiany patologiczne w SM: A. Wczesne, zapalne stadium
 plaka aktywna ostra, widoczne liczne komórki zapalne, zlokali- dział na 4 typy patologiczne ma odpowiadać róż-
zowane głównie wokół drobnych naczyń; B. Stadium póz
ne  pla-
nym mechanizmom immunologicznym, doprowa-
ka nieaktywna, brak komórek zapalnych, liczne aksony pozbawione
dzajÄ…cym do uszkodzenia tkanki w przebiegu SM.
mieliny
www.ppn.viamedica.pl
93
Polski PrzeglÄ…d Neurologiczny, 2005, tom 1, nr 3
Podłoże genetyczne gle jednak wykryte zależności dotyczą wyselekcjo-
Oprócz zróżnicowania obrazu histopatologicz- nowanych populacji i na obecnym etapie badań
nego stwardnienie rozsiane cechuje się również trudno je uznać za związane z podatnością na SM
heterogennym układem zmian stwierdzanych w sposób niezależny od genetycznego tła popula-
w badaniu rezonansem magnetycznym oraz zróż- cyjnego.
nicowanym przebiegiem klinicznym. W około 90% Poznanie pełnej sekwencji ludzkiego DNA oraz
przypadków choroba przebiega w postaci zaostrzeń najnowsze zdobycze w zakresie technik laboratoryj-
i remisji [(RR, relapsing-remitting) RR SM]. Jednak
nych umożliwiają obecnie wprowadzenie badań
u większości pacjentów z RR SM w póz
niejszym opierających się na analizie całego genomu. Stward-
etapie choroba przybiera postać postępującą. W 10 nienie rozsiane stało się pierwszą chorobą, którą
 15% przypadków objawy mają charakter postę- poddano analizie właśnie takiego typu. W projekcie
pujący już od początku zachorowania. Wydaje się, Genetic Analysis of Multiple Sclerosis in Europeans
że cechą wspólną różnych postaci SM jest zaanga- (GAMES) przeprowadzono analizę 6000 wska-
żowanie układu immunologicznego w proces pa- z
ników mikrosatelitarnych w materiale uzyskanym
togenetyczny, natomiast zróżnicowanie przebiegu łącznie od blisko 10 000 osób z różnych krajów
klinicznego oraz obrazu histopatologicznego wy- europejskich. W polskiej części badania przeanali-
nika, przynajmniej w części, z różnic podłoża ge- zowano materiał genetyczny uzyskany od 787 osób
netycznego zarówno w zakresie układu odporno- (pacjentów z SM i osób zdrowych), w tym między
ściowego, jak i składowych OUN. innymi od rodziców pacjentów z SM. Uzyskane
Przypuszcza się, że istnieje swoisty układ gene- wyniki pozwoliły na charakteryzację 5 loci o naj-
tyczny odpowiedzialny za wystąpienie podatności większym związku z podatnością na wystąpienie
na SM. W badaniach nad rodzinnymi przypadkami SM w populacji polskiej. Loci te znajdujÄ… siÄ™ w re-
SM wykazano, że ryzyko wystąpienia choroby
gionach 2p16, 3p13, 6p21, 7p22 i 15q26. Z wyjÄ…t-
u krewnych pierwszego stopnia i u dwuzygotycz- kiem locus zlokalizowanego w obrębie chromoso-
nych bliz
niaków jest 15 25 razy większe niż w po- mu 6., związanego z genami HLA klasy II, ujaw-
pulacji ogólnej. U bliz
niąt jednojajowych ryzyko wy- nione regiony nie były wcześniej łączone z podat-
stąpienia jest 190 razy większe, choć wciąż mimo nością na SM, a znajdujące się w ich obrębie geny
identycznego genotypu wynosi jedynie 20 35%. kodujÄ… czÄ…steczki o potencjalnym znaczeniu w pa-
Klasyczne metody badań genetycznych przydat- togenezie SM, jak na przykład gen CARD 11 zwią-
ne do badań nad zaburzeniami o charakterze mo- zany z procesem apoptozy [2].
noallelicznym nie wystarczają do dalszej charak- Innym nowatorskim podejściem do problemu
terystyki tła genetycznego SM. Dotychczasowe ba- podłoża genetycznego SM są badania całościowe-
dania pozwoliły na ustalenie jednego locus geno- go profilu transkrypcyjnego genów. Wykorzystuje
wego związanego w sposób rzeczywisty z SM. Jest się w nich genowe mikromacierze umożliwiające
to region kodujący główny układ zgodności tkan- jednoczesną analizę transkryptów wszystkich ludz-
kowej klasy II (układ HLA klasy II). Za podstawo- kich genów. Tego typu badania prowadzi się obec-
wy allel podatności na występowanie SM uważa nie na materiale uzyskiwanym z krwi obwodowej
siÄ™ HLA DR1501. Jednak zwiÄ…zek ten jest wyraz
nie i OUN pacjentów z SM. Ujawniły one do tej pory
uzależniony od badanej populacji i nie stwierdza
związek z procesem chorobowym wielu genów
się go na przykład w populacjach śródziemnomor- zaangażowanych między innymi w aktywację
skich ani w tak zwanym azjatyckim typie SM, i ekspansję limfocytów T oraz apoptozę [3].
w którym dla odmiany opisano współistnienie po- Uważa się, że nowe metody analizy genetycznej
datności na SM z allelem odpowiednio HLA DR 4 SM nie tylko przyspieszą poznanie mechanizmów
i HLA DP5. Istnieją również populacje, w których patogenetycznych, ale również umożliwią opraco-
nie udało się wykazać związku podatności na SM
wanie lepszych metod diagnostycznych oraz po-
z żadnym z badanych alleli HLA klasy II. Zatem, mogą w przewidywaniu naturalnego przebiegu
mimo dobrego udokumentowania roli tego locus choroby i odpowiedzi na potencjalnÄ… terapiÄ™ [4].
w tle genetycznym SM, efekt HLA klasy II jest nie-
wielki i zależy od innych czynników genetycznych. Czynniki środowiskowe
Dalsze badania znacznie rozszerzyły listę  podej- Obserwacje na temat występowania SM u bliz
-
rzanych loci i przyniosły wiele sugestii dotyczą- niąt, z jednej strony, w sposób jednoznaczny po-
cych ich znaczenia funkcjonalnego. Należą do nich twierdzają istnienie tła genetycznego, z drugiej jed-
geny MBP, ApoE, ICAM1, PTPRC, MHC2TA. Cią- nak  implikują zaangażowanie w patogenezę SM
www.ppn.viamedica.pl
94
Mariusz Stasiołek i wsp., Patogeneza stwardnienia rozsianego
dodatkowych niegenetycznych czynników ze- Również początkowe doniesienia na temat obe-
wnętrznych. Badania nad występowaniem SM cności wewnątrzkomórkowej bakterii Chlamydia
u dzieci adoptowanych przez rodzinę obciążoną tym pneumoniae w tkance mózgu oraz w płynie móz-
schorzeniem wykluczyły raczej wpływ środowiska gowo-rdzeniowym chorych z SM nie znalazły po-
rodzinnego na zwiększenie ryzyka choroby. Istnieją twierdzenia w dalszych badaniach. Brak bez-
natomiast dane na temat roli hormonów płciowych spornych dowodów na obecność latentnej infekcji
w patogenezie SM. Kobiety zapadają na to schorze- w mózgach chorych na SM nie wyklucza udziału
nie około 2 razy częściej. Charakterystyczne jest wy- czynnika zakaz
nego we wczesnych etapach po-
ciszenie aktywności choroby w czasie ciąży oraz wstawania odpowiedzi immunologicznej przeciw-
przyspieszenie progresji po jej zakończeniu i nasi- ko antygenowi/antygenom ulegającym ekspresji
lenie objawów w trakcie menstruacji. W badaniach w OUN. Bierze się pod uwagę dwa podstawowe
prowadzonych zarówno wśród pacjentów z SM, jak mechanizmy, na drodze których czynnik infekcyj-
i w doświadczeniach na modelu zwierzęcym wyka- ny może potencjalnie brać udział w inicjacji pro-
zano korelację między stężeniami estrogenów, pro- cesu patologicznego w SM. Pierwszy to mimikra
gesteronu i testosteronu a przebiegiem klinicznym, molekularna, czyli zjawisko aktywacji limfocytów
co jednak wymaga przeprowadzenia dalszych badań. specyficznych dla własnych antygenów przez po-
Specyficzny rozkład geograficzny zapadalności dobne do nich pod względem sekwencji i/lub struk-
na SM wskazuje, że znaczenie ma wpływ czynni- tury produkty pochodzące z patogenów. Drugim
ków środowiska zewnętrznego na podatność na możliwym mechanizmem jest aktywacja autoreak-
wystąpienie choroby. Stwierdzono, że do 15. roku tywnych limfocytów T przez niespecyficzny proces
życia migracja między regionami o różnej często- toczący się w ich sąsiedztwie, tak zwany bystander
ści SM powoduje zmianę ryzyka wystąpienia tej activation. Aktywacja ta może być wynikiem dzia-
choroby. Osoby migrujÄ…ce po przekroczeniu tego Å‚ania wytwarzanych w trakcie odpowiedzi na infek-
progu wiekowego utrzymują ryzyko charaktery- cję cytokin, superantygenów oraz ligandów recep-
styczne dla miejsca, z którego pochodzą. Ta obser- torów rozpoznających produkty patogenów,
wacja sugeruje, że największy wpływ czynników w tym zwłaszcza receptorów z rodziny Toll. Innym
zewnętrznych występuje przed okresem dojrzewa- wytłumaczeniem zjawiska bystander activation
nia. Do tej pory nie udało się sprecyzować, jakie może być uwolnienie przez proces obronny auto-
składniki środowiska mogą przyczyniać się do antygenów, które w normalnej sytuacji pozostają
wystąpienia SM. Ze względu na największą czę- niedostępne dla układu odpornościowego.
stość choroby w krajach zlokalizowanych na du- Ostatnio wykazano również, że jedno z białek
żych szerokościach geograficznych, zwykle uprze- kodowanych przez stanowiące około 8% genomu
mysłowionych i o dużym poziomie rozwoju eko- endogenne ludzkie retrowirusy (HERV, human
nomicznego, zakłada się, że na różnice w ryzyku endogenous retroviruses) ulega zwiększonej ekspre-
zachorowania na SM mogą wpływać odpowiednio: sji w aktywnych plakach. Białko to, nazywane syn-
czynniki klimatyczne i znacznie ograniczona lub cytyną, powoduje zwiększone wydzielanie aktyw-
opóz
niona ekspozycja na powszechne patogeny nych rodników tlenowych, które uszkadzają oligo-
dziecięce. Wyzwalanie zmian prowadzących do dendrocyty [5].
rozwoju demielinizacji w OUN przypisuje siÄ™ tak-
że infekcji nieznanym czynnikiem zakaz
nym. Immunologia
W badaniach nad potencjalnymi czynnikami in- Bez względu na rodzaj czynnika inicjującego pier-
wotne zmiany w stwardnieniu rozsianym, obserwa-
fekcyjnymi w SM skoncentrowano siÄ™ przede
wszystkim na patogenach wykazujących neurotro- cje patomorfologiczne sugerują, że przedmiotem re-
pizm i zdolnych do wywoływania przewlekłych akcji immunologicznej w SM jest oligodendrocyt
infekcji. Cechy takie posiadają wirusy z grupy Her-  komórka odpowiedzialna za wytwarzanie osłon-
pes. Szczególną uwagę zwrócono na kilku jej przed- ki mielinowej wokół aksonu. Z tego względu do
stawicieli: HHV-6, EBV, HSV-1, HSV-3. Do tej pory grupy potencjalnych autoantygenów prowokują-
nie udało się jednak w sposób bezsporny udowod- cych niekontrolowany rozwój odpowiedzi immu-
nić ich związku przyczynowego z SM. Odnosi się nologicznej zakwalifikowano przede wszystkim
to także do badań nad patogenami z grupy retrowi- składniki osłonki mielinowej. Niektóre z białek
rusów (MSRV, multiple sclerosis associated retro- mieliny są obecne w ziarnistościach naciekających
virus; retrowirus związany ze stwardnieniem roz- ognisko chorobowe makrofagów i aktywowanego
sianym), koronawirusów czy wirusa polyoma JC. mikrogleju. Spośród nich szczególnie dużą immu-
www.ppn.viamedica.pl
95
Polski PrzeglÄ…d Neurologiczny, 2005, tom 1, nr 3
nogenność wykazują: białko zasadowe mieliny gażowane w proces patologiczny. Jednak, specy-
(MBP, myelin basic protein), białko proteolipido- ficzne dla różnorodnych antygenów mielinowych
we mieliny (PLP, myelin proteolipid protein), gli- i oligodendrocytarnych limfocyty CD4+ sÄ… obec-
koproteina związana z mieliną (MAG, myelin as- ne we krwi obwodowej zarówno pacjentów z SM,
sociated glycoprotein), glikoproteina mieliny i oli- jak i osób zdrowych. Zjawisko to tłumaczy się róż-
godendrocytów (MOG, myelin oligodendrocyte gli- nicami funkcjonalnymi autorektywnych limfocy-
coprotein), ab-krystalina. Zastosowanie tych białek tów CD4+ oraz zaburzeniami mechanizmów tole-
(zwłaszcza MBP, PLP i MOG) do immunizacji zwie- rancji obwodowej. Uważa się, że w SM dochodzi
rząt laboratoryjnych doprowadziło do powstania do zaburzenia równowagi między dwoma rodzaja-
autoimmunologicznego zapalenia mózgu i rdzenia mi reakcji immunologicznej: typem Th1  medio-
kręgowego (EAE, experimental autoimmune ence- wanym przez limfocyty T pomocnicze (Th) typu 1
phalomyelitis)  choroby wykazujÄ…cej znaczne po- i wydzielane przez nie cytokiny: interleukinÄ™ 2 (IL-2,
dobieństwo do stwardnienia rozsianego pod wzglę- interleukin 2), interferon g (IFN-g, interferon g), LT-a
dem zmian patologicznych w ośrodkowym układzie oraz typem Th2  mediowanym przez limfocyty
nerwowym i objawów klinicznych (tab. 1). Th2 i wydzielane przez nie cytokiny: IL-4, IL-5, IL-13.
Mimo pewnych ograniczeń wynikających z róż- Wykazano, że w SM specyficzne dla antygenów
nic gatunkowych oraz ze sposobu wywoływania, mieliny limfocyty T CD4+ wykazują wyraz
nie
EAE uznaje się za jeden z najlepszych modeli zwie- większe przesunięcie profilu reakcji w kierunku
rzęcych SM. Dostępna wiedza na temat mechani- Th1 niż u osób zdrowych. Dodatkowo udało się
zmów demielinizacji na podłożu autoimmunologicz- zaobserwować pozytywną zależność między cięż-
nym pochodzi w znacznej mierze z badań nad EAE, kością przebiegu klinicznego SM a profilem Th1
a obserwacje doświadczalne w wielu wypadkach odpowiedzi autoreaktywnych limfocytów T CD4+.
potwierdzano w badaniach pacjentów z SM. Przesunięcie równowagi immunologicznej w kie-
Powstawanie ognisk patologicznych w EAE wią- runku Th2 uważa się za korzystne w SM i jest jed-
że się z limfocytami CD4+ specyficznymi dla za- nym z mechanizmów dostępnej obecnie terapii
stosowanego do immunizacji peptydu. Komórki te immunomodulującej. Drugą postulowaną różnicą
po uprzedniej restymulacji odpowiednim pepty- funkcjonalną autoreaktywnych limfocytów T
dem są w stanie  przenieść chorobę do naiwnego, CD4+ jest występowanie w SM puli komórek
czyli nie poddanego immunizacji zwierzęcia, wy- o wysokim powinowactwie do antygenów mieli-
wołując tak zwane transfer EAE. U człowieka lim- nowych, natomiast u osób zdrowych jedynie ko-
focyty CD4+ są istotnym składnikiem nacieków mórki o niskim powinowactwie unikają delecji
zapalnych obecnych w OUN u pacjentów ze w grasicy. Zwraca się również uwagę na różnice
stwardnieniem rozsianym. Są one także obecne w zakresie wrażliwości na kostymulację oraz po-
w płynie mózgowo-rdzeniowym chorych. Również datności na apoptozę.
podłoże genetyczne podatności na wystąpienie SM Oprócz nieprawidłowości dotyczących bezpo-
związane z antygenami MHC klasy II, wskazuje na średnio autoreaktywnego limfocyta CD4+ bierze
rozpoznające antygen w kontekście MHC klasy II się również pod uwagę obecność w SM zaburzeń
limfocyty CD4+, jako komórki potencjalnie zaan- mechanizmów tolerancji obwodowej. W badaniach
Tabela 1. Porównanie objawów klinicznych oraz immunopatologicznych w stwardnieniu rozsianym (SM, sclerosis
multiplex) i autoimmunologicznym zapaleniu mózgu i rdzenia kręgowego (EAE, experimental autoimmune ence-
phalomyelitis)
Objawy kliniczne Rzuty i remisje Porażenie ruchowe Ataksja Zaburzenia widzenia
SM + + + +
EAE + + + +
Limfocyty T CD4+ i CD8+ Przeciwciała Złogi składników
Patologia specyficzne dla Ag mieliny anty-Ag mieliny dopełniacza Demielinizacja
SM + + + +
EAE + + + +
www.ppn.viamedica.pl
96
Mariusz Stasiołek i wsp., Patogeneza stwardnienia rozsianego
z ostatnich lat wykazano istnienie w SM zaburzeń Komórki te charakteryzują się zdolnością do rozpo-
czynnościowych kilku populacji komórek o cha- znawania pewnych antygenów niezależnie od MHC
rakterze regulacyjnym. Należą do nich komórki NK oraz bez udziału komórek prezentujących antygen.
CD95+, komórki NKT oraz limfocyty T regulato- Wykazano, że limfocyty T gd gromadzą się w ogni-
rowe (Tregs) charakteryzujÄ…ce siÄ™ wysokÄ… ekspresjÄ… skach demielinizacji w SM i EAE. Ich cytotoksycz-
receptora IL2 (CD25) oraz czynnika transkrypcyj- ne działanie w stosunku do oligodendrocytów wią-
nego Foxp3. Bardzo interesujące są również donie- że się między innymi z reakcją na białka szoku ciepl-
sienia na temat roli komórek dendrytycznych (DC, nego [10]. Inny proponowany na podstawie badań nad
dendritic cell) w EAE i SM. W ostatnich latach udo- EAE mechanizm zaangażowania limfocytów T gd
wodniono, że jednym z najważniejszych czynni- w patogenezę SM to modulacja odpowiedzi limfo-
ków decydujących o typie rozwijającej się odpo- cytów T ab na antygeny mielinowe.
wiedzi immunologicznej jest interakcja limfocyt T Poza komórkową odpowiedzią immunologiczną,
 komórka dendrytyczna. W badaniach funkcjonal- postuluje się również udział odpowiedzi humoral-
nych wykazano, że DC są nie tylko doskonałymi nej w patogenezie SM. Limfocyty B, komórki pla-
aktywatorami encefalitogennych limfocytów T uży- zmatyczne i immunoglobuliny są typowym skład-
wanych do wywoływania transfer EAE, ale również nikiem ognisk demielinizacji u pacjentów z SM.
same są zdolne do przenoszenia choroby. Na dru- Charakterystyczny w tej chorobie wzrost stężenia
gim biegunie skomplikowanego układu regulacyj- immunoglobulin w płynie mózgowo-rdzeniowym
nego znajdujÄ… siÄ™ doniesienia o roli protekcyjnej, bez towarzyszÄ…cego wzrostu tego parametru w su-
jaką komórki dendrytyczne mogą pełnić w EAE rowicy również świadczy o produkcji wewnątrz
w zależności od sposobu podania i warunków doj- OUN. Ponieważ immunoglobuliny te wykazują
rzewania in vitro. Ze względu na niewielką dostęp- w większości przypadków charakter oligoklonal-
ność ludzkich DC badania nad specyfiką tych ko- ny, wydaje się, że pochodzą one z niewielkiej ilo-
mórek w stwardnieniu rozsianym prowadzono ści specyficznych dla konkretnych antygenów lim-
przede wszystkim na DC uzyskiwanych w hodow- focytów B ulegających ekspansji klonalnej. Nieste-
li z monocytów. Wiadomo jednak, że komórki te ty, do tej pory nie udało się sprecyzować natury
znajdują się w płynie mózgowo-rdzeniowym cho- tych antygenów. Sugeruje się, że mogą do nich
rych z SM. Wykazano również, że mieloidalne DC należeć zarówno produkty białkowe, w tym zwią-
krwi obwodowej pacjentów z SM wykazują zwięk- zane z mieliną, oligodendrocytami (MBP, PLP,
szoną ekspresję powierzchniową prozapalnej che- MOG, MAG) i neuronami, jak również lipidy, kwa-
mokiny CCR5 oraz metaloproteinaz [6 8]. sy nukleinowe, a także antygeny bakteryjne i wi-
Wymienione zaburzenia regulacyjne mogą rów- rusowe [11]. Dyskusyjne pozostaje, czy wspomnia-
nież wpływać na kolejną populację komórek ukła- ne elementy odpowiedzi humoralnej są integralnym
du odpornościowego, którą określa się jako praw- elementem procesu patologicznego, czy też ulegają
dopodobny składnik ramienia efektorowego proce- przypadkowej aktywacji wskutek toczącego się pro-
su patologicznego w SM  limfocyt CD8+. Rola lim- cesu zapalnego. Potencjalnie, limfocyty B mogą peł-
focytów CD8+ w SM nie została do tej pory tak in- nić rolę komórek prezentujących antygen, a zara-
tensywnie zbadana jak w przypadku limfocytów zem dostarczających sygnałów kostymulujących au-
CD4+, ale wiadomo, że znajdują się one w aktyw- toreaktywnym limfocytom T. Również produkowa-
nych plakach nawet w większej ilości niż limfocyty ne w OUN przeciwciała mogą przyczyniać się do
CD4+. Specyficzne dla antygenów mieliny limfo- rozwoju procesu chorobowego poprzez opsonizację
cyty CD8+ obecne są również w płynie mózgowo- i/lub aktywację składników dopełniacza.
-rdzeniowym i we krwi obwodowej chorych z SM. Cytokiny i chemokiny są kluczowymi składni-
Ponadto, ze względu na fakt, że komórki nerwowe kami każdego rodzaju reakcji immunologicznej.
i glejowe (z wyjątkiem mikrogleju) wykazują selek- Charakteryzuje je bardzo duże zróżnicowanie, sze-
tywnie ekspresję MHC klasy I, wydaje się, że limfo- roka i zależna od środowiska reakcji funkcja oraz
cyty CD8+ rozpoznające antygen w kontekście MHC I skomplikowany wzorzec ekspresji receptorów, czę-
mają w tej sytuacji większe predyspozycje do bezpo- sto o zróżnicowanym powinowactwie i specyficz-
średniego ataku. Również badania nad EAE wska- ności. Końcowy efekt działania poszczególnych
zują, że limfocyty CD8+ mogą być w odpowiednich mediatorów zapalenia powinien być rozpatrywa-
warunkach komórkami przenoszącymi chorobę [9]. ny jako wykładnik funkcji innych, biorących udział
Inną populacją limfocytów T o prawdopodobnym w odpowiedzi immunologicznej niekomórkowych
znaczeniu patogenetycznym w SM są limfocyty T gd. i komórkowych składników układu immunologicz-
www.ppn.viamedica.pl
97
Polski PrzeglÄ…d Neurologiczny, 2005, tom 1, nr 3
nego. W związku z tym badania nad rolą cytokin medycznym pozostaje SM. W rozwikłanie pato-
i chemokin w SM są często trudne do interpretacji. genezy tej choroby zaangażowano wyrafinowane
W części przeprowadzonych badań u pacjentów metody badawcze z różnorodnych dziedzin na-
z SM stwierdzano podwyższone stężenia cytokin uki  począwszy od epidemiologii poprzez pato-
prozapalnych we krwi obwodowej [czynnik martwi- logię i wirusologię, aż po najnowsze zdobycze ge-
cy nowotworów a (TNFa, tumor necrosis factor a), netyki i immunologii. W wyniku tych szeroko za-
IFNg, IL-12] oraz w płynie mózgowo-rdzeniowym krojonych działań nie udało się, jak dotąd, poznać
i tkance nerwowej OUN (IL-12, IL-17). Jednak wy- etiologii SM ani też szczegółowo określić całości
niki te często nie znajdowały potwierdzenia w pra- procesu patologicznego, uzyskano jednak olbrzy-
cach prowadzonych z udziałem innych grup pa- mią wiedzę, która powoli znajduje zastosowanie
cjentów. W przypadku cytokin przeciwzapalnych/ w projektowaniu coraz skuteczniejszych metod le-
/regulatorowych, takich jak IL-4, IL-10 czy trans- czenia.
formujÄ…cy czynnik wzrostu (TGF-b, transforming
growth factor b), również nie uzyskano spójnych
PI ÅšMI ENNI CTWO
wyników co do ekspresji u pacjentów z SM. Naj-
1. Lassmann H. Mechanisms of demyelination and tissue destruction in mul-
prawdopodobniej zróżnicowany poziom równowa-
tiple sclerosis. Clin. Neurol. Neurosurg. 2002;104, 168 171.
gi między cytokinami zapalnymi, przeciwzapalny-
2. Bielecki B., Mycko M.P., Tronczynska E. i wsp. A whole genome screen
for association in Polish multiple sclerosis patients. J. Neuroimmunol. 2003;
mi i regulatorowymi należy tłumaczyć różnymi
143: 107 111.
etapami procesów patologicznych i naprawczych
3. Achiron A., Gurevich M., Friedman N. i wsp. Blood transcriptional signatu-
res of multiple sclerosis: unique gene expression of disease activity. Ann.
w poszczególnych grupach pacjentów [12].
Neurol. 2004; 55: 410 417.
W grupie chemokin szczególną uwagę zwróco-
4. Ibrahim S.M., Gold R. Genomics, proteomics, metabolomics: what is in
no na wzrost stężenia CXCL10 i równoległy spa- a word for multiple sclerosis? Curr. Opin. Neurol. 2005; 18: 231 235.
5. Antony J.M., van Marle G., Opii W. i wsp. Human endogenous retrovirus
dek CCL2 w płynie mózgowo-rdzeniowym w trak-
glycoprotein-mediated induction of redox reactants causes oligodendro-
cie rzutu SM. Zaobserwowano również zwiększo- cyte death and demyelination. Nat. Neurosci. 2004; 7: 1088 1095.
6. Takahashi K., Aranami T., Endoh M., i wsp. The regulatory role of natural
ne stężenie CCL5 w płynie mózgowo-rdzeniowym
killer cells in multiple sclerosis. Brain 2004; 127: 1917 1927.
pacjentów z SM. W przypadku receptorów chemo- 7. Demoulins T., Gachelin G., Bequet D. i wsp. A biased Valpha24+
T-cell repertoire leads to circulating NKT-cell defects in a multiple
kinowych najbardziej wiarygodne wydajÄ… siÄ™ wy-
sclerosis patient at the onset of his disease. Immunol. Lett. 2003;
niki dotyczące wzmożonej ekspresji CCR5. Recep- 90: 223 228.
8. Viglietta V., Baecher-Allan C., Weiner H.L., i wsp. Loss of functional sup-
tor ten uważa się za charakterystyczny dla komó-
pression by CD4+CD25+ regulatory T cells in patients with multiple scle-
rek o profilu Th1, a jego wzmożoną ekspresję wy- rosis. J. Exp. Med. 2004; 199: 971 979.
9. Crawford M.P., Yan S.X., Ortega S.B. i wsp. High prevalence of autoreac-
kryto u pacjentów z SM zarówno we krwi obwodo-
tive, neuroantigen-specific CD8+ T cells in multiple sclerosis revealed by
wej, jak i w płynie mózgowo-rdzeniowym oraz na- novel flow cytometric assay. Blood 2004; 103: 4222 4231.
10. Selmaj K., Brosnan C.F., Raine C.S. Colocalization of lymphocytes be-
ciekach zapalnych OUN. Poza tym z naciekami
aring gamma delta T-cell receptor and heat shock protein hsp65+ oligo-
zapalnymi w ogniskach demielinizacji wiąże się dendrocytes in multiple sclerosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991; 88:
6452 6456.
również obecność na różnych typach komórek re-
11. Genain C.P., Cannella B., Hauser S.L., i wsp. Identification of autoantibo-
ceptorów CCR1, CCR2, CCR3 oraz CXCR3 [13]. dies associated with myelin damage in multiple sclerosis. Nat. Med. 1999;
5: 170 175.
12. Selmaj K., Raine C.S., Cannella B. i wsp. Identification of lymphotoxin and
Podsumowanie
tumor necrosis factor in multiple sclerosis lesions. J. Clin. Invest. 1991;
87: 949 954.
Zebrane w niniejszym artykule informacje uka-
13. Sospedra M., Martin R. Immunology of multiple sclerosis. Annu Rev. Im-
zujÄ…, jak bardzo skomplikowanym problemem
munol. 2005, 23, 683 747.
www.ppn.viamedica.pl
98