Znaczenie komórek Langerhansa w układzie immunologicznym skóry 173
ARTYKUA
REDAKCYJNY
Znaczenie komórek Langerhansa w układzie
immunologicznym skóry
DOROTA CHOMICZEWSKA1, EWA TRZNADEL-BUDy
KO1, ANNA KACZOROWSKA1, HELENA ROTSZTEJN2,3
Uniwersytet Medyczny w A
odzi: 1Klinika Dermatologii i Dermatologii Dziecięcej Wydziału Wojskowo-Lekarskiego, kierownik: prof. dr hab.
med. A. Kaszuba, 2Katedra Kosmetologii, Zakład Chemii Surowców Kosmetycznych, kierownik: dr hab. farm. E. Budzisz; 3Instytut  Centrum
Zdrowia Matki Polki w A
odzi, Poradnia Dermatologiczna Przychodni Specjalistycznej, kierownik: prof. dr hab. med. P. Oszukowski
Znaczenie komórek Langerhansa w układzie The role of Langerhans cells in the skin immune system
immunologicznym skóry
Chomiczewska D.1, Trznadel-Budz
ko E.1, Kaczorowska A.1, Chomiczewska D.1, Trznadel-Budz
ko E.1, Kaczorowska A.1,
Rotsztejn H.2,3 Rotsztejn H.2,3
1
Uniwersytet Medyczny w A
odzi: 1Klinika Dermatologii i Dermatologii Medical University of Lodz, Poland: Clinic of Adult and Pediatric
2
Dziecięcej Wydziału Wojskowo-Lekarskiego; Katedra Kosmetolo- Dermatology, Military and Medical Faculty; 2Chair of Cosmetology;
3 " 3
gii, Zakład Chemii Surowców Kosmetycznych; Instytut Centrum Polish Mothers Memorial Hospital Research Institute Lodz, Poland,
Zdrowia Matki Polki w A
odzi, Poradnia Dermatologiczna Przychod- Dermatology Outpatient Clinic
ni Specjalistycznej
Komórki Langerhansa (KL) stanowią populację komórek dendrytycz- Langerhans cells (LC) are members of the dendritic cells family, re-
nych występujących w dolnych warstwach naskórka oraz nabłon- siding in the basal and suprabasal layers of the epidermis and in the
kach przewodu pokarmowego, dróg oddechowych i moczowo-płcio- epithelia of the respiratory, digestive and urogenital tracts. They spe-
wych. Należą one do profesjonalnych komórek prezentujących an- cialize in antigen presentation and belong to the skin immune sys-
tygen APC i wchodzą w skład układu immunologicznego skóry SIS. tem (SIS). LC acquire antigens in peripheral tissues, transport them
WychwytujÄ… antygeny w tkankach obwodowych, transportujÄ… je do to regional lymph nodes, present to naive T cells and initiate adapti-
regionalnych węzłów chłonnych i prezentują limfocytom T, wywołu- ve immune response. LC have strong immunogenic properties but
jÄ…c swoistÄ… odpowiedz
immunologiczną. Komórki Langerhansa mają they may also act as mediators of tolerance, for example to comen-
silne właściwości immunogenne, ale mogą być również mediatora- sal bacteria. They are involved in antimicrobial immunity, skin immu-
mi tolerancji immunologicznej, np. w stosunku do flory fizjologicznej. nosurveillance, induction phase of the contact hypersensitivity and
UczestniczÄ… w mechanizmach obrony przed drobnoustrojami, w in the pathogenesis of chronic inflammatory diseases of the skin or
nadzorze immunologicznym skóry, w fazie indukcji alergii kontakto- mucosa. We present the current knowledge of Langerhans cells role
wej oraz w patogenezie przewlekłych zapalnych chorób skóry i bło- in the skin immune system.
ny śluzowej.
Celem pracy jest przedstawienie roli komórek Langerhansa w ukła-
dzie immunologicznym skóry w świetle współczesnej wiedzy.
Słowa kluczowe: Komórki Langerhansa, odpowiedz
immunologicz- Key words: Langerhans cells, immune response, immune system
na, układ immunologiczny
Pol. Merk. Lek., 2009, XXVI, 153, 173 Pol. Merk. Lek., 2009, XXVI, 153, 173
Skóra jest organem, który ze względu na ciągłą ekspozycję Efektem prezentacji jest powstanie limfocytów efektoro-
na antygeny i czynniki zewnętrzne wymaga sprawnej obrony wych, które migrują do tkanek docelowych i wywierają swo-
immunologicznej. Rolę tę pełni układ odpornościowy skóry  istą odpowiedz
immunologiczną. Komórki dendrytyczne
SIS (ang. skin immune system). Szczególne miejsce zajmu- mają silne właściwości immunogenne, w pewnych warun-
ją w nim komórki Langerhansa (KL) [26]. Po raz pierwszy kach jednak prezentacja antygenów może prowadzić do
zostały opisane w roku 1868 przez Paula Langerhansa jako indukcji stanu tolerancji w układzie odpornościowym [23].
śródnaskórkowe neurony [22]. W roku 1976 na podstawie Wśród komórek dendrytycznych wyróżnia się dwie subpo-
badań alergii kontaktowej przypisano im funkcje immunolo- pulacje: komórki mieloidalne i limfoidalne (plazmacyto-
giczne i zaliczono do leukocytów [37]. idalne) [16].
Komórki Langerhansa należą do mieloidalnych KD narzą-
dów nielimfatycznych. Poza naskórkiem występują w niewiel-
KOMÓRKI LANGERHANSA A KOMÓRKI kiej liczbie w skórze właściwej oraz w nabłonkach wyścieła-
DENDRYTYCZNE jących przewód pokarmowy i drogi moczowo-płciowe [16].
Do cech wyróżniających KL spośród innych KD należy:
Komórki Langerhansa są komórkami dendrytycznymi (KD)  zależność od transformującego czynnika wzrostu  TGF-
naskórka. Komórki dendrytyczne stanowią profesjonalne ko-  (ang. transforming growth factor ), cytokiny niezbęd-
mórki prezentujące antygen  APC (ang. antigen presenting nej do różnicowania komórek o fenotypie KL,
cells) [26]. Ich wspólna definicja obejmuje:  zdolność do wielomiesięcznego przeżycia w naskórku,
 zdolność do wychwytu i przetwarzania antygenów w tkan-  rozwój z wolno krążących miejscowych prekursorów [44].
kach obwodowych, W przeciwieństwie do naskórka, gdzie KL są jednorodną
 transport do  narządów limfatycznych, i dominującą populacją KD, w skórze właściwej zidentyfiko-
 prezentację  naiwnym limfocytom T. wano kilka podtypów KD:
174 D. Chomiczewska i wsp.
 skórne komórki dendrytyczne zwane też śródmiąższowy-  komórki dendrytyczne krwi obwodowej o fenotypie CD1a+/
mi - DDC (ang. dermal/interstitial dendritic cells) wykazu- CD11c+ [24],
jące ekspresję antygenu CD11b+,  komórki dendrytyczne rezydujące w skórze, wykazujące
 tzw. zapalne komórki dendrytyczne  IDECs (ang. inflam- ekspresję CD14+, langeryny i CCR6 [24].
matory dendritic epithelial cells), Hematopoetyczne czynniki wzrostu, takie jak: GM-CSF,
 plazmacytoidalne komórki dendrytyczne  pDC (ang. pla- IL-13, TNF- stymulują rozwój różnych podtypów komórek
smacytoid dendritic cells), dendrytycznych, ale obecność TGF- 1 w środowisku cyto-
 komórki dendrytyczne wytwarzające TNF- i iNOS  Tip- kin jest znacząca dla różnicowania w kierunku KL [36]. W
DC [23, 35, 44]. rekrutacji krążących prekursorów KL do naskórka istotną rolę
odgrywajÄ… chemokiny MIP3- oraz MCP [28, 36]. W odpo-
wiedzi na ich wzmożone wydzielanie przez keratynocyty do-
KOMÓRKI LANGERHANSA  OGÓLNA chodzi do adhezji prekursorów KL do śródbłonka naczyń żyl-
CHARAKTERYSTYKA W STANIE RÓWNOWAGI nych skóry, a następnie migracji przez ścianę naczyń do skóry
i przez granicę skórno-naskórkową do naskórka [40].
Komórki Langerhansa stanowią 2-8% wszystkich komó-
rek naskórka [26, 44]. Występują w warstwie podstawnej i
kolczystej. W stanie równowagi są to komórki niedojrzałe. FENOTYP KOMÓREK LANGERHANSA
Pozostają w kontakcie z keratynocytami za pośrednictwem
kadheryn E i wykazują dużą zdolność do endocytozy [19, Fenotyp KL odzwierciedla ich szpikowe (mieloidalne) pocho-
20, 26]. Ich zadaniem jest monitorowanie środowiska na- dzenie i funkcję komórek prezentujących antygen [44]. CD1a
skórka i rozpoznanie niebezpiecznych sygnałów poprzez i langeryna (CD207) są uważane za specyficzne markery
wiązanie różnych cząstek z receptorami powierzchniowy- odróżniające KL od innych podtypów komórek dendrytycz-
mi oraz ich wychwyt drogÄ… endocytozy i fagocytozy lub nych. Charakterystyczna jest wysoka ekspresja antygenu
bez udziału receptorów drogą makropinocytozy [23, 31, CD1a przy niskiej lub umiarkowanej ekspresji jego izoform 
36, 40, 44]. CD1b i CD1c [29]. Langeryna jest receptorem z rodziny lek-
Komórki Langerhansa mają wypustki cytoplazmatyczne, tyn typu C, jej ekspresja zmniejsza się wraz z procesem doj-
które ulegają skracaniu i wydłużaniu w przestrzeniach mię- rzewania KL [9]. Ponadto KL wykazują ekspresję cząsteczek
dzykomórkowych. Do opisu tego ruchu Nishibu i wsp. wpro- MHC klasy II, receptorów wysokiego i niskiego powinowac-
wadzili termin dSEARCH (ang. dendrite surveillance exten- twa dla IgE, receptora dla IgG [26,44] oraz receptorów Toll-
sion and retraction cycling habitude). W warunkach równo- podobnych: TLR1, TLR2, TLR3, TLR6, TLR10 [23].
wagi dotyczy on 5-10% KL i służy sondowaniu środowiska
pod kątem występowania antygenów [31]. Zależnie od okoli-
cy anatomicznej gęstość KL wynosi 200-1000 komórek/mm2 ROZPOZNANIE I WYCHWYT ANTYGENÓW
[44]. W naskórku ucha myszy jedna KL pozostaje w kontak- PRZEZ KOMÓRKI LANGERHANSA
cie z 53 keratynocytami [20]. Całkowita liczba KL w organi-
zmie ludzkim wynosi okoÅ‚o 2 × 109 [35]. DziÄ™ki receptorom powierzchniowym KL majÄ… zdolność roz-
W preparatach histologicznych KL widoczne są jako ko- poznawania i wychwytu antygenów [44]:
mórki jasne, o płatowym jądrze, barwiące się solami złota i Rozpoznanie patogenów za pośrednictwem lektyn typu C.
innych metali ciężkich [26]. Cechą charakterystyczną tych
komórek jest obecność w cytoplazmie ziarnistości Birbecka Lektyny typu C są receptorami rozpoznającymi wzorce 
 BG (ang. Birbeck granules), wewnątrzkomórkowych struk- PRR, (ang. pattern recognition receptors) wiążącymi se-
tur błonowych, o kształcie przypominającym rakiety teniso- kwencje wodorowęglanowe pochodzenia drobnoustrojo-
we lub pręty zakończone pęcherzykami [44]. Są one struktu- wego [9]. Należy do nich langeryna (CD207), która wraz z
ralnie i funkcjonalnie powiązane z powierzchniowym recep- CD1a bierze udział w prezentacji antygenów niepeptydo-
torem  langeryną. Wprowadzenie cDNA langeryny (czyli wych, tj. lipidowych lub glikolipidowych, np. antygenów
DNA uzyskanego poprzez odwrotnÄ… transkrypcjÄ™ na matry- Mycobacterium leprae i Mycobacterium tuberculosis [29].
cy mRNA) do fibroblastów powoduje tworzenie w nich struk- Poza tym jest receptorem dla wirusa HIV, wiążąc się z
tur przypominających ziarnistości Birbecka [43], zaś wyłą- gp120 [8]. Ludzkie KL wykazują ponadto ekspresję dek-
czenie genu langeryny prowadzi do niewykształcenia tych tyny 1 i DEC-205 (CD205), rosnącą wraz z procesem doj-
organelli w KL [18, 43]. Prawdopodobnie pełnią one rolę we- rzewania komórek. Receptory te uczestniczą w rozpozna-
wnątrzkomórkowych przedziałów endosomalnych, w których waniu takich patogenów jak wirus dengi, Leishmania czy
antygeny wiążą się z cząsteczkami uczestniczącymi w pre- Schistosoma [9]. KL mają zdolność wychwytu Leishma-
zentacji lub ulegają degradacji [8, 29]. nia in vitro i do pewnego stopnia in vivo, mogą też ulegać
zakażeniu wirusem dengi, jednak ich rola w tych zakaże-
niach nie jest pewna [36].
POCHODZENIE KOMÓREK LANGERHANSA
Rozpoznanie patogenów za pośrednictwem receptorów
Komórki Langerhansa wywodzą się ze wspólnej dla komó- Toll-podobnych  TLR (ang. toll-like receptors).
rek dendrytycznych, monocytów, makrofagów i granulocytów
komórki progenitorowej CD34+ [5]. Inkubacja komórek CD34+ W ludzkich KL stwierdzono obecność mRNA dla recepto-
pochodzących ze szpiku, krwi pępowinowej lub obwodowej rów TLR1, TLR2, TLR3, TLR5, TLR6 i TLR10. In vitro KL
z GM-CSF i TNF- pozwala na uzyskanie populacji komórek ulegają pobudzeniu w odpowiedzi na peptydoglikan i kwas
o fenotypie KL, tj. wykazujÄ…cych ekspresjÄ™ antygenu CD1a, lipotejchojowy  produkty pochodzÄ…ce z bakterii Gram-
HLA-DR oraz zawierających ziarnistości Birbecka [3]. dodatnich wiążące się z TLR2 i TLR6 oraz w odpowiedzi
W warunkach równowagi KL utrzymują się w naskórku na wirusowy dsDNA wiążący się z TLR3 [11, 44]. Nie wy-
przez miesiÄ…ce i lata, ulegajÄ…c miejscowej odnowie, bez po- kazano odpowiedzi na ligandy TLR7/8 ani lipopolisacha-
trzeby rekrutacji krwiopochodnych prekursorów. Natomiast ryd pochodzący z bakterii Gram-ujemnych działający za
w warunkach zapalenia dochodzi do przesunięcia KL z na- pośrednictwem receptora TLR4.
skórka do narządów limfatycznych i zastąpienia ich prekur- Stymulacja receptorów TLR2 i TLR3 powoduje wzmożo-
sorami pochodzącymi z krwi obwodowej i szpiku [28]. ne wydzielanie prozapalnych cytokin IL-6 i IL-8. Równocze-
Bezpośrednimi prekursorami KL mogą być: śnie jednak w odpowiedzi na peptydoglikan wytwarzana jest
 monocyty krwi obwodowej o fenotypie CD14+ [13, 44], IL-10, która przeciwdziała rozwojowi immunizacji w stosun-
Znaczenie komórek Langerhansa w układzie immunologicznym skóry 175
ku do bakterii Gram-dodatnich stanowiących florę fizjolo- komórki welonowate docierają do węzłów chłonnych, gdzie
giczną [11]. Natomiast wynikiem stymulacji receptora TLR3 przekształcają się w komórki dendrytyczne splatające się.
na KL jest wytwarzanie IFN typu I oraz rozwój odpowiedzi Migracja ta stanowi sprawny mechanizm przenoszenia anty-
antywirusowej in vitro [34]. Wykazano, że w mechanizmie genu ze skóry do komórek Th umiejscowionych w węzłach
tolerancji w stosunku do flory fizjologicznej ważną rolę od- chłonnych [26].
grywa niska ekspresja TLR na KL i związana z tym słaba Wizualizacja mobilizacji KL u myszy w odpowiedzi na inie-
odpowiedz
KL na produkty bakteryjne, w przeciwieństwie kcję TNF- lub aplikację haptenu ujawniła nasilenie dSE-
do silnej aktywacji DDC przez te same ligandy [45]. ARCH oraz bocznego ruchu tych komórek [31]. Wydłużone
pseudopodia KL podczas wędrówki przyczepiają się do ke-
Rozpoznanie i wiązanie antygenów za pośrednictwem re- ratynocytów lub wiązek kolagenu w skórze, a nastepnie ich
ceptorów dla immunoglobulin. Obecność receptora wyso- skurcz powoduje przemieszczenie komórki. Wejście do świa-
kiego powinowactwa Fc RI na KL spełnia istotną rolę w tła naczyń limfatycznych jest możliwe drogą transmigracji
patomechanizmie atopowego zapalenia skóry (AZS). Ko- przez przestrzenie międzykomórkowe śródbłonka lub przez
mórki Langerhansa są odpowiedzialne za indukcję odpo- szczeliny (ang. gaps) w śródbłonku [40]. Wraz z limfą KL
wiedzi typu Th2 w początkowej fazie AZS, charakteryzują- docierają do węzłów chłonnych, gdzie lokalizują się w we-
cej się wzmożonym wydzielaniem IL-4, IL-5 i IL-13 [32]. wnętrznej strefie przykorowej (grasiczozależnej, z przewagą
limfocytów T) [20, 26]. Po aplikacji haptenu na skórę stwier-
Internalizacja drobnoustrojów i innych makromolekuł ob- dzano w regionalnych węzłach 10-krotny wzrost komórek
cego pochodzenia następuje poprzez fagocytozę i endo- wykazujących ekspresję langeryny [31]. Kissenpfennig i wsp.
cytozę z udziałem różnych receptorów lub makropinocy- wykazali, że KL docierają do węzłów chłonnych wolniej niż
tozy bez udziału receptorów. Zdolności KL do pochłania- DDC (KL średnio 4 dni, DDC  2 dni), być może ze względu
nia różnych cząstek zostały potwierdzone eksperymen- na konieczność utraty połączeń z keratynocytami przez KL.
talnie z użyciem owalbuminy, lateksu oraz cząstek pocho- Ponadto te dwa podtypy KD zasiedlają różne regiony wę-
dzenia drobnoustrojowego [44]. złów chłonnych [19, 20].
Internalizacja autoantygenów  ciałek apoptotycznych i
elementów pochodzących z własnych uszkodzonych i ob- ROLA CYTOKIN W DOJRZEWANIU I MOBILIZACJI
umarłych komórek została potwierdzona doświadczcalnie KOMÓREK LANGERHANSA
[31, 44].
Znaczącym sygnałem niezbędnym do zapoczątkowania mo-
bilizacji KL z naskórka jest obecność TNF- wytwarzanego
DOJRZEWANIE, MOBILIZACJA I MIGRACJA przez keratynocyty oraz IL-1 wytwarzanej konstytutywnie i
KOMÓREK LANGERHANSA DO NARZ
DÓW pod wpływem bodz
ców zapalnych przez same KL. Śródskór-
LIMFATYCZNYCH ne podanie TNF- powoduje szybkie (od 30 minut do 2 go-
dzin) zmniejszenie gęstości KL w naskórku, np. o 24% [7,
Do czynników wywołujących mobilizację i migrację KL do 15, 30]. Interleukina 1 stanowi drugi niezależny sygnał, działa
węzłów chłonnych należy kontakt z obcym antygenem, obec- autokrynnie na KL, równocześnie stymuluje keratynocyty do
ność alergenów, czynników drażniących, naświetlanie UVB, wytwarzania TNF- [7]. Ekspozycja na alergeny kontaktowe
uraz mechaniczny. Indukowane przez te czynniki zmiany w powoduje zwiększenie syntezy IL-1 przez KL, a po śród-
środowisku cytokin sprawiają, że KL ulegają funkcjonalnej skórnym podaniu IL-1 obserwowano nasilenie syntezy
przemianie z komórki rozpoznającej i pochłaniającej anty- mRNA dla prozapalnych cytokin w KL i powiększenie eks-
gen w dojrzałą KD o silnych właściwościach immunostymu- presji cząsteczek MHC klasy II [10].
lujących [6]. Proces dojrzewania obejmuje wiele skoordyno- Według Cumberbatch i wsp. każdy bodziec uszkadzający,
wanych przemian, takich jak: o ile spowoduje dostateczne wzmożenie wytwarzania TNF- ,
 obniżenie ekspresji kadheryn E i cząsteczek adhezyjnych, może wywołać mobilizację KL [6]. Kolejność zdarzeń jest
utrata połączeń z keratynocytami oraz nawiązanie inte- następująca: alergen pobudza KL do wytwarzania IL-1 , któ-
rakcji ze strukturami błony podstawnej i macierzy poza- ra indukuje syntezę TNF- przez keratynocyty, zaś TNF-
komórkowej tkanki łącznej [6], wiążąc się z TNF-R2 na KL jest sygnałem do wędrówki tych
 wzrost syntezy metaloproteinaz (MMP-9, MMP-2), odpo- komórek z naskórka do węzłów chłonnych. Mobilizacja doty-
wiedzialnych za degradację cząsteczek adhezyjnych oraz czy zwykle 20-30% wszystkich KL w miejscu działania bodz
-
trawienie białek błony podstawnej i macierzy pozakomór- ca patologicznego. Stymulacja receptora CCR7 przez che-
kowej [6, 40], mokiny CCL19 lub CCL21 jest niezbędna dla wejścia KL do
 wzrost ekspresji receptora chemokinowego CCR7, dla naczyń chłonnych skóry, a następnie zasiedlania przez nie
którego ligandami są wytwarzane w węzłach chemokiny odpowiednich regionów węzłów chłonnych [15].
CCL19 i CCL21, odpowiedzialne za migrację komórek W celu przeciwdziałania nadmiernej mobilizacji KL w od-
układu immunologicznego do węzłów chłonnych [6, 26], powiedzi na bodz
ce zapalne istniejÄ… przeciwne mechani-
 wzrost ekspresji cząsteczek MHC klasy II i cząsteczek zmy regulacyjne, z udziałem IL-10, TGF- 1 i laktoferyny.
kostymulujących CD80, CD86, CD40, istotnych dla inte- Zależne od IL-10 opóz
nienie migracji KL z naskórka może
rakcji między KL a limfocytem T. przyczyniać się do efektywniejszej internalizacji antygenów
 pojawienie się innych markerów dojrzewania, takich jak: i wpływać na jakość odpowiedzi immunologicznej. TGF- 1
CD83, CD208 [6, 39, 40], ma zdolność hamowania ekspresji CCR7 na KD, za to nasi-
 wzrost rozmiaru KL, wydłużenie wypustek dendrytycz- la ekspresję kadheryn E. Laktoferyna może być inhibitorem
nych [31]. zależnej od alergenu migracji KL i kumulacji w węzłach
W procesie aktywacji i migracji KL tracą ziarnistości Bir- chłonnych [6].
becka oraz obniżają ekspresję CD1a i langeryny, stają się Wyniki eksperymentów z mysimi KL wskazują, że interfe-
więc trudne do odróżnienia od migrujących DDC [23]. Po roz- rony typu I działają jako inhibitory dojrzewania i aktywacji KL,
luz
nieniu połączeń z keratynocytami KL wydłużają wypustki poprzez zahamowanie wytwarzania prozapalnych cytokin,
dendrytyczne i  prześlizgują się między komórkami naskór- takich jak IL-12, oraz obniżenie ekspresji cząstek kostymulu-
ka w kierunku błony podstawnej [31, 40]. Tradycyjnie uważa jących [12]. W hamowanie odpowiedzi zapalnej i promocję
się, że po związaniu antygenów KL w skórze zmieniają mor- tolerancji immunologicznej mogą być również zaangażowa-
fologię i stają się komórkami  nieokreślonymi , następnie prze- ne czynniki hormonalne i neuropetydy  proopiomelanokor-
chodzą do naczyń limfatycznych doprowadzających i jako tyna (POMC) i CGRP [23].
176 D. Chomiczewska i wsp.
PREZENTACJA ANTYGENÓW PRZEZ KOMÓRKI Tolerogenne właściwości KL ujawniają się w stanie rów-
LANGERHANSA nowagi. Niedojrzałe obwodowe KD (w tym również KL) krą-
żą między tkankami i narządami limfatycznymi, wychwytują i
Interakcja między komórką prezentującą antygen a komórką transportują antygeny własne (np. ciałka apoptotyczne z ob-
efektorową  limfocytem (synapsa immunologiczna) jest istot- umarłych komórek) i nieszkodliwe obce proteiny z naskórka
na dla rozwoju odpowiedzi immunologicznej. Szczególnie do węzłów chłonnych. Prezentacja tych antygenów nie wy-
ważną rolę przypisuje się interakcji receptora CD40 na KL z wołuje jednak odpowiedzi immunologicznej [38, 47]. Supre-
jego ligandem CD40L (CD154) na limfocytach T, dostarcza- sja odpowiedzi odbywa się poprzez delecję limfocytów T lub
jącej silnego sygnału do różnicowania i pobudzenia limfocy- stymulację limfocytów T regulatorowych (Treg) [38]. Ponadto
tów [2, 26]. KL regulują nasilenie odpowiedzi immunologicznej za pośred-
Antygeny syntetyzowane wewnątrzkomórkowo (endo- nictwem enzymu 2,3-dioksygenazy indoleaminy (IDO),
genne) prezentowane są limfocytom T CD8+ z udziałem czą- uczestniczącego w katabolizmie tryptofanu. Enzym ten ha-
steczek MHC klasy I [2]. Antygeny peptydowe pochłonięte muje proliferację limfocytów T in vitro oraz in vivo, prawdo-
przez KL (egzogenne) są prezentowane z udziałem cząste- podobnie wskutek cytotoksycznego działania metabolitów
czek MHC klasy II, a efektem jest wzbudzenie swoistej od- tryptofanu [46].
powiedzi komórkowej lub humoralnej za pośrednictwem po- Wspomniane wyżej, wytwarzane w skórze POMC i CGRP
mocniczych limfocytów T CD4+ [2, 11, 23]. Antygeny egzo- również wywierają działanie immunosupresyjne. -MSH bę-
genne mogą być również rozpoznane przez limfocyty cyto- dący pochodną POMC hamuje wytwarzanie prozapalnych
toksyczne T CD8+ po uprzedniej prezentacji z udziałem cytokin i nasila sekrecję IL-10. CGRP wpływa hamująco na
cząsteczek MHC klasy II. Proces ten określa się mianem prezentację antygenów przez KL [23]. Mechanizmy te są istot-
prezentacji krzyżowej. Pełni ona ważną rolę w eliminacji ne dla utrzymania kontroli nad potencjalną autoreaktywno-
nieprawidłowych komórek  zakażonych przez wirusy lub ścią organizmu oraz dla hamowania reakcji w stosunku do
nowotworowych [23, 41]. nieszkodliwych obcych antygenów, w tym flory fizjologicznej,
Eksperymentalnie wykazano (z użyciem białka owoal- aczkolwiek dalsze badania są niezbędne dla lepszego po-
buminy), że KL mogą w ten sposób prezentować pochło- znania roli KL i innych KD w utrzymaniu tolerancji obwodo-
nięte antygeny (np. materiał z rozpadłych keratynocytów), wej [2].
w procesie tym uczestniczy nośnik  TAP (ang. transpor- Argumentem przemawiającym za immunoregulacyjnymi
ter associated with antigen processing), a końcowym efek- właściwościami KL jest wzmożone w porównaniu z kontrolą
tem prezentacji jest pobudzenie wytwarzania IFN- i in- nasilenie objawów alergii kontaktowej u myszy pozbawionych
dukcja cytotoksycznych limfocytów T CD8+ [41]. Jak już KL w eksperymencie Kaplana i wsp.[17].
opisano, antygeny lipidowe własne i obce prezentowane
są z udziałem cząsteczki CD1a limfocytom T CD4+ i T
CD8+ [23, 29, 33]. IMMUNOGENNE FUNKCJE NIEDOJRZAA
YCH
W węzłach chłonnych może dochodzić do transferu anty- I DOJRZAA
YCH KOMÓREK LANGERHANSA
genów między migrującymi KD (w tym KL), a KD rezydujący- W STANIE RÓWNOWAGI I ZAPALENIA  RÓŻNE
mi w węzłach. Komórki Langerhansa transportują antygeny HIPOTEZY
do narządów limfatycznych, gdzie albo bezpośrednio prezen-
tują je limfocytom T albo przekazują innym KD. Efektem trans- Zależności pomiędzy stopniem dojrzałości, migracją oraz wła-
feru antygenów może być zarówno indukcja tolerancji, jak i ściwościami immunogennymi KL wymagają dalszych studiów,
swoistej odpowiedzi immunologicznej [4, 23]. Taką drogę pre- z odniesieniem do stanu równowagi i zapalenia. W stanie rów-
zentacji dla antygenów wirusa opryszczki zwykłej w infekcji nowagi KL stale transportują autoantygeny do węzłów chłon-
skórnej i śluzówkowej proponuje Allan i wsp., a komórkami nych. Według Yoshino i wsp. regulacja tego procesu jest od-
prezentującymi antygen i odpowiedzialnymi za pobudzenie mienna niż w stanie aktywnego zapalenia i nie zależy od sty-
limfocytów cytotoksycznych są KD CD8 + osiadłe w węzłach mulacji receptora CCR7 przez chemokinę CCL21 [47].
chłonnych , nie KL [1]. Istnieją różne hipotezy dotyczące związku między proce-
Wykazano, że KL jako komórki prezentujące antygen sem dojrzewania i migracją KL. Według Geissmanna i wsp.
wywołują przede wszystkim odpowiedz
immunologiczną typu procesy te zachodzą niezależnie. Świadczy o tym migracja i
komórkowego, podczas gdy inne podtypy KD  raczej odpo- gromadzenie się niedojrzałych KL w węzłach chłonnych pod-
wiedz
typu humoralnego. Komórki Langerhansa stymulują czas przewlekłego zapalenia skóry. Te niedojrzałe fenotypo-
rozwój cytotoksycznych limfocytów T CD8+ oraz pomocni- wo komórki mają słabe właściwości immunostymulujące i mogą
czych T CD4+, zarówno o profilu Th1, jak i Th2 oraz stymulują odpowiadać za utrzymanie przewlekłego stanu zapalnego [13].
powstanie swoistych limfocytów T pamięci, natomiast nie są Również Steinman i Nussenzweig sugerują, że migracja w
zdolne do wywołania transformacji limfocytów B w komórki stanie równowagi dotyczy niedojrzałych lub tylko częściowo
plazmatyczne syntetyzujące IgM [42]. dojrzałych KL [38]. Stoitzner i wsp. dochodzą jednak do wnio-
sku, że migracja jest ściśle powiązana z procesem dojrzewa-
nia. Według nich KL wędrujące do węzłów chłonnych w stanie
WYNIK ODPOWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ: równowagi wykazują już ekspresję markerów dojrzewania,
IMMUNIZACJA CZY TOLERANCJA takich jak: 2A1, czÄ…steczek kostymulujÄ…cych CD86 i CD40 oraz
czÄ…steczek MHC klasy II, a w odpowiedzi na bodziec zapalny
Immunogenne właściwości KL wykazano w wielu badaniach ich ekspresja zwiększa się [21, 39].
in vitro oraz mniej licznych in vivo [2, 35]. Komórki te mogą Zgodnie z tradycyjnym paradygmatem dojrzałe KL i KD
być jednak również mediatorami tolerancji na prezentowane mają silne właściwości immunostymulujące, a niedojrzałe nie
antygeny oraz wywierać funkcje regulacyjne w układzie od- powinny wzbudzać odpowiedzi na antygeny. Jednak Klein-
pornościowym skóry. Mechanizmy decydujące o rozwoju dienst i wsp. dowodzą, że częściowo dojrzałe KD mogą być
odpowiedzi immunologicznej w kierunku immunizacji lub to- mediatorami zarówno tolerancji za pośrednictwem limfocy-
lerancji nie zostały dotychczas jednoznacznie wyjaśnione. tów Treg, jak i immunizacji za pośrednictwem limfocytów T
Istotne znaczenie majÄ…: CD8+ [21]. Z kolei w eksperymencie Mayerovej i wsp. obser-
 stan dojrzałości KL (wyrażający się ekspresją cząsteczek wowano aktywację limfocytów T CD8+ i nasiloną odpowiedz

MHC, kostymulujÄ…cych i adhezyjnych), immunologicznÄ… na autoantygeny prezentowane w stanie
 rodzaj i pochodzenie prezentowanych antygenów, równowagi [27]. Według Lundquista i wsp. dojrzałe KD mogą
 obecność lub brak bodz
ców zapalnych (cytokin, chemo- stymulować limfocyty T o właściwościach supresyjnych, przy-
kin, obumarłych komórek) w środowisku naskórka [2]. pominających funkcjonalnie limfocyty Treg [25].
Znaczenie komórek Langerhansa w układzie immunologicznym skóry 177
20. Kissenpfennig A., Malissen B.: Langerhans cells  revisiting the para-
PODSUMOWANIE
digm using genetically engineered mice. Trends Immunol., 2006, 27, 3,
132-139.
Badania z ostatnich lat przyniosły liczne nowe dane na temat
21. Kleindienst P., Wiethe C., Lutz M.B. i wsp.: Simultaneous induction of
KL, komórek dendrytycznych oraz funkcjonowania układu od- CD4 T cell tolerance and CD8 T cell immunity by semimature dendritic
pornościowego skóry, niekiedy skłaniając do rewizji tradycyj- cells. J. Immunol., 2005, 174, 3941-3947.
22. Langerhans P.: Über die Nerven der menschilen Haut. Virchows Arch.
nych poglądów i przyjętych paradygmatów. Wiele wskazuje
Path. Anat. 1868, 44, 325-337.
na to, że KL poza właściwościami immunogennymi spełniają
23. Larregina A., Falo L.: Changing paradigms in cutaneous immunology:
ważną rolę w regulacji odpowiedzi immunologicznej. Niekie- adapting with dendritic cells. J. Invest. Dermatol., 2005, 124, 1-12.
dy wyniki badań prowadziły do sprzecznych wniosków, czę- 24. Larregina A.T., Morelli A.E., Spencer L.A. i wsp.: Dermal-resident CD14+ cells
differentiate into Langerhans cells. Nat. Immunol., 2001, 2, 12, 1151-1158.
sto nasuwały trudności interpretacyjne. W świetle współcze-
25. Lundqvist A., Palmborg A., Pavlenko M i wsp.: Mature dendritic cells in-
snej wiedzy należy widzieć KL w kontekście wzajemnych od-
duce tumor-specific type 1 regulatory T cells. J. Immunother., 2005, 28,
działywań z innymi komórkami układu immunologicznego.
3, 229-235.
Szczególną uwagę należy zwrócić na interakcje z keratyno- 26. Majewski S.: Układ odpornościowy skóry. W: Gołąb J., Jakóbisiak M.,
Lasek W., Stokłosa T.: Immunologia. Wydawnictwo Naukowe PWN. War-
cytami i limfocytami oraz na przynależność KL do licznej i
szawa, 2007, 277-285.
zróżnicowanej rodziny komórek dendrytycznych.
27. Mayerova D., Parke E.A., Bursch L.S. i wsp.: Langerhans cells activate
naive self-antigen-specific CD8 T cells in the steady state. Immunity, 2004,
21, 391-400.
28. Merad M., Manz M.G., Karsunky H. i wsp.: Langerhans cells renew in the
PIÅšMIENNICTWO
skin throughout life under steady-state conditions. Nat. Immunol., 2002,
3, 12, 1135-1141.
1. Allan R.S., Smith Ch.M., Beiz G.T. i wsp.: Epidermal viral immunity indu- 29. Mizumoto N., Takashima A.: CD1a and langerin: acting as more than
ced by CD8?[sup+] dendritic cells but not by Langerhans cells. Science, Langerhans cell markers. J. Clin. Invest., 2004, 113, 5, 658-660.
2003, 301, 5641, 1925-1928. 30. Nishibu A., Ward B.R., Boes M. i wsp.: Roles for IL-1 and TNF- in dyna-
2. Berger C.L., Vasquez J.G., Shofner J. i wsp.: Langerhans cells: media- mic behavioral responses of Langerhans cells to topical hapten applica-
tors of immunity and tolerance. Int. J. Biochem. Cell. Biol., 2006, 38, 10, tion. J. Dermatol. Sci., 2007, 45, 1, 23-30.
1632-1636. 31. Nishibu A., Ward B.R., Jester J.V. i wsp.: Behavioral responses of epider-
3. Canque B., Camus S., Dalloul A. i wsp.: Characterization of dendritic cell mal Langerhans cells in situ to local pathological stimuli. J. Invest. Der-
differentiation pathways from cord blood CD34+CD7+CD45RA+ hema- matol., 2006, 126, 787-796.
topoietic progenitor cells. Blood 2000, 96, 12, 3748-3756. 32. Novak N., Bieber T.: The role of dendritic cell subtypes in the patho-
4. Carbone F.R., Belz G.T., Heath W.R.: Transfer of antigen between migra- physiology of atopic dermatitis. J. Am. Acad. Dermatol., 2005, 53,
ting and lymph node-resident DCs in peripheral T-cell tolerance and im- 171-176.
munity. Trends Immunol., 2004, 25, 12, 655-658. 33. Pena-Cruz V., Ito S., Dascher Ch.S. i wsp.: Epidermal Langerhans cells
5. Caux C., Dezutter-Dambuyant C., Schmitt D. i wsp.: GM-CSF and TNF- efficiently mediate CD1a-dependent presentation of microbial lipid anti-
cooperate in the generation of dendritic Langerhans cells. Nature 1992, gens to T cells. J. Invest. Dermatol., 2003, 121, 3, 517-521.
360, 258-261. 34. Renn C.N., Sanchez D.J., Ochoa M.T. i wsp.: TLR activation of Langer-
6. Cumberbatch M., Dearman R.J., Griffiths C.E.M., Kimber I.: Epidermal hans cell-like dendritic cells triggers an antiviral immune response. J.
Langerhans cell migration and sensitisation to chemical allergens. AP- Immunol. 2006, 177, 298-305.
MIS 2003, 111, 7-8, 797-804. 35. Romani N., Ebner S., Tripp Ch.H. i wsp.: Epidermal Langerhans cells - chan-
7. Cumberbatch M., Dearman R.J., Kimber I.: Langerhans cells require si- ging views on their function in vivo. Immunol. Lett., 2006, 106, 2, 119-125.
gnals from both tumor necrosis factor- and interleukin-1 for migration. 36. Romani N., Holzmann S., Tripp Ch.H. i wsp.: Langerhans cells  dendri-
Immunology 1997, 92, 388-395. tic cells of epidermis. APMIS 2003, 111, 725-740.
8. De Witte L., Nabatov A., Pion M. i wsp.: Langerin is natural barrier to HIV- 37. Silverberg I., Baer R.L., Rosenthal S.A.: The role of Langerhans cells in
1 transmission by Langerhans cells. Nat. Med., 2007, 13, 3, 367-371. allergic contact hypersensitivity. A review of findings in man and guinea
9. Ebner S., Ehammer Z., Holzmann S. i wsp.: Expression of C-type lectin pigs. J. Invest. Dermatol., 20076, 66, 210-217.
receptors by subsets of dendritic cells in human skin. Int. Immunol., 2004, 38. Steinman R.M., Hawiger D., Nussenzweig M.C.: Tolerogenic dendritic
16, 6, 877-887. cells. Annu. Rev. Immunol., 2003, 21, 685-711.
10. Enk A.H., Angeloni V.L., Udey M.C. i wsp.: An essential role for Langer- 39. Stoitzner P., Holzmann S., McLellan A.D. i wsp.: Visualization and cha-
hans cell-derived IL-1 in the initiation of primary immune responses in racterization of migratory Langerhans cells in murine skin and lymph no-
skin. J. Immunol., 20093, 150, 9, 3698-3704. des by antibodies against langerin/CD207. J. Invest. Dermatol., 2003,
11. Flacher V., Bouschbacher M., Verronese E. i wsp.: Human Langerhans 120, 266-274.
cells express a specific TLR profile and differentially respond to viruses 40. Stoitzner P., Pfaller K., Stössel H. i wsp.: A close-up view of migrating
and Gram-positive bacteria. J. Immunol., 2006, 177, 7959-7967. Langerhans cells in the skin. J. Invest. Dermatol., 2002, 118, 117-125.
12. Fujita H., Asahina A., Tada Y. i wsp.: Type I interferons inhibit maturation 41. Stoitzner P., Tripp C.H., Eberhart A. i wsp.: Langerhans cells cross-pre-
and activation of mouse Langerhans cells. J. Invest. Dermatol., 2005, sent antigen derived from skin. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103, 20,
125, 126-133. 7783-7788.
13. Geissmann F., Dieu-Nosjean M.C., Dezutter C. i wsp..: Accumulation of 42. Ueno H., Klechevsky E., Morita R. i wsp.: Dendritic cell subsets in health
immature Langerhans cells in human lymph nodes draining chronically and disease. Immunol. Rev., 2007, 219, 118-142.
inflamed skin. J. Exp. Med., 2002, 196, 4, 417-430. 43. Valladeau J., Ravel O., Dezutter-Dambuyant C. i wsp.: Langerin, a novel
14. Geissmann F., Prost C., Monnet J.-P. i wsp.: Transforming growth factor C-type lectin specific to Langerhans cells, is an endocytic receptor that
ß1, in the presence of granulocyte/macrophage colony-stimulating factor induces the formation of Birbeck granules. Immunity 2000, 12, 71-81.
and interleukin 4, induces differentiation of human peripheral blood mono- 44. Valladeau J., Saeland S.: Cutaneous dendritic cells. Semin. Immunol.,
cytes into dendritic Langerhans cells. J. Exp. Med., 1998, 187, 6, 961-966. 2005, 17, 273-283.
15. Griffiths C.E.M., Dearman R.J., Cumberbatch M. i wsp.: Cytokines and Lan- 45. Van Der Aar A.M.G., Sylva-Steenland R.M.R., Bos J.D. i wsp.: Cutting
gerhans cell mobilisation in mouse and man. Cytokine, 2005, 32, 67-70. edge: loss of TLR2, TLR4, and TLR5 on Langerhans cells abolishes bac-
16. Jakóbisiak M., Gołąb J.: Prezentacja antygenów limfocytom T. W: Gołąb terial recognition. J. Immunol., 2007, 178, 1986-1990.
J., Jakóbisiak M., Lasek W., Stokłosa T.: Immunologia. Wydawnictwo 46. Von Bubnoff D., Bausinger H., Matz H. i wsp.: Human epidermal Langer-
Naukowe PWN. Warszawa, 2007, 205-222. hans cells express the immunoregulatory enzyme indoleamine 2,3-dio-
17. Kaplan D.H., Jenison M.C., Saeland S. i wsp.: Epidermal Langerhans xygenase. J. Invest. Dermatol., 2004, 123, 298-304.
cell-deficient mice develop enhanced contact hypersensitivity. Immunity, 47. Yoshino M., Yamazaki H., Nakano H. i wsp.: Dinstinct antigen trafficking
2005, 23, 611-620. from skin in the steady and active states. Int. Immunol., 2003, 15, 6, 773-
18. Kissenpfennig A., Ait-Yahia S., Clair-Moninot V. i wsp.: Disruption of the 779.
langerin/CD207 gene abolishes Birbeck granules without a marked loss
of Langerhans cell function. Mol. Cell Biol., 2005, 25, 1, 88-99. Otrzymano 7 paz
dziernika 2008 r.
19. Kissenpfennig A., Henri S., Dubois B. i wsp.: Dynamics and Function of Adres: Dorota Chomiczewska, Uniwersytet Medyczny w A
odzi, Klinika Der-
Langerhans cells in vivo: dermal dendritic cells colonize lymph nodes matologii i Dermatologii Dziecięcej Wydziału Wojskowo-Lekarskiego, 91-347
areas distinct from slower migrating Langerhans cells. Immunity, 2005, A
ódz
, ul. Kniaziewicza 1/5, 042 251 61 92, e-mail: dorota.chomiczew-
22, 643-654. [e-mail]