Nowiny Lekarskie 2000, 69, 11, 900 – 910
WŁODZIMIERZ SAMBORSKI*, RYSZARD ŻABA**, ZYGMUNT ADAMSKI**
KLINIKA TOCZNIA RUMIENIOWATEGO UKŁADOWEGO
– ROLA APOPTOZY W ETIOPATOGENEZIE CHOROBY
*Z Kliniki Reumatologii i Immunologii Klinicznej
Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Kierownik Kliniki: p.o. dr hab. med. J. K. Łącki
**Z Katedry i Kliniki Dermatologii
Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Kierownik Katedry: prof. dr hab. med. J. Bowszyc
Streszczenie
SŁOWA KLUCZOWE: toczeń rumieniowaty układowy, objawy kliniczne, leczenie, apoptoza
Toczeń rumieniowaty układowy (t.r.u.) jest chorobą autoimmunologiczną charakteryzującą się wytwarzaniem autoprzeciwciał skierowanych przeciw komponentom własnych jąder komórkowych ustroju oraz urozmaiconym obrazem klinicznym. Etiologia choroby jest nieznana. Obser-wacje chorych sugerują, że t.r.u. jest spowodowany genetycznie uwarunkowanymi nieprawidłowościami układu immunologicznego, które mogą być uwalniane przez tzw. „czynniki spu-stowe” pochodzenia egzogennego i endogennego. W trakcie choroby dochodzi do zajęcia różnych układów ustroju (skóra, mięśnie i stawy, nerki, układ nerwowy, przewód pokarmowy, płuca, serce, układ siateczkowo-śródbłonkowy), jak również zaburzeń hematologicznych i immunologicznych. Postępowanie w t.r.u. wymaga zastosowania glikokortykoidów oraz leków immunosupresyjnych, szczególnie w przypadkach o dużej aktywności.
Ostatnie badania wykazały, że w patogenezie choroby ważną rolę odgrywać mogą zaburzenia procesu apoptozy.
CLINICAL FEATURES OF SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS
– THE ROLE OF APOPTOSIS IN THE ETIOPATHOGENESIS
OF THE DISEASE
Summary
KEY WORDS: systemic lupus erythematosus, clinical features, management, apoptosis.
Systemic lupus erythematosus (SLE) is an autoimmune disease characterized by the pro-duction of antibodies to components of the cell nucleus in association with a diverse array of clinical manifestations. The precise ethiology of the disease remains unknown. Clinical studies suggest that SLE is caused by genetically determined immune abnormalities that can be triggered by both exogenous and endogenous factors. A variety of clinical manifestations (skin, musculoskeletal, renal, neuropsychiatric, gastrointestinal, pulmonary, cardiac and reti-culoendothelial) are observed during the cause of SLE as wel as hematologic and immunologic abnormalities. Management requires the use of corticosteroids and immunosupressive drugs, especially during severe phases of the disease.
Recent studies suggest that dysregulation of apoptosis may play an important role in the pathogenesis of SLE.
Klinika tocznia rumieniowatego układowego – rola apoptozy w etiopatogenezie choroby 901
Toczeń rumieniowaty układowy (t.r.u.) jest chorobą autoimmunologiczną charakteryzującą się wytwarzaniem autoprzeciwciał skierowanych przeciw komponentom własnych jąder komórkowych ustroju oraz urozmaiconym obrazem klinicznym. Z powodu dużej różnorodności objawów poszukiwania etiopatogenezy ukierunkowane są na zrozumienie zarówno mechanizmów autoimmunizacji, jak również na przyczyny kli-nicznej heterogenności i zmiennej aktywności choroby [17]. Nazwa choroby pochodzi od jednego z głównych objawów, jakim jest żywo czerwony rumień na twarzy w kształcie motyla, układający się na grzbiecie no-sa i policzkach. Choroba występuje częściej u kobiet (stosunek chorych kobiet do mężczyzn jest jak 9:1). Najczęściej chorują kobiety młode w 3
i 4 dekadzie życia. Opisywane jest rodzinne występowanie t.r.u.
Przyczyna choroby jest nieznana, pod uwagę brana jest triada czynników wiodących do zachorowania:
1) czynnik hormonalny (estrogeny)
2) genetyczny (częstsze występowanie u chorych antygenów zgod-ności tkankowej HLA-B8, DR2, DR3) [10]
3) środowiskowy (nadwrażliwość na promieniowanie słoneczne, nie-które leki, zaostrzenie objawów po infekcjach, czynnikach stresujących np. poród).
W etiologii brana jest pod uwagę możliwość zakażenia wirusami z grupy retrowirusów.
Choroba zaczyna się w większości przypadków nagle z gorączkami o torze septycznym, bólami i nierzadko obrzękami stawów, i zajęciem narządów wewnętrznych. Niekiedy początek jest skryty, wówczas objawy ogólnego osłabienia, zmniejszenie masy ciała, stany podgorączko-we, czy też leukopenia, trombocytopenia, nadwrażliwość na promienie słoneczne mogą latami wyprzedzać wystąpienie zmian narządowych.
T.r.u. jest chorobą ogólnoustrojową, w przebiegu której dochodzi do zajęcia wszystkich układów, w tym wielu narządów wewnętrznych. O rokowaniu decyduje na ogół stopień zajęcia nerek i centralnego układu nerwowego. Kolejno omówione zostaną charakterystyczne objawy związane ze zmianami w obrębie poszczególnych układów ustroju.
1. Skóra i błony śluzowe (75% chorych) [18]:
– rumień w kształcie motyla
– rumień krążkowy (kończyny, dekolt, twarz)
– wysypki grudkowe, grudkowo-rumieniowe, pęcherzykowe, nasi-
lające się pod wpływem światła słonecznego
– pokrzywka
(może towarzyszyć hipokomplementemii)
– zaczerwienienie opuszek palców podobne do odmrozin
W. Samborski i inni
– ogniska zapalenia skóry, mikrozawałów w obrębie wałów pa-
znokciowych palców rąk
– objaw
Raynauda
– owrzodzenia
błony śluzowej jamy ustnej.
2. Stawy i mięśnie (90% chorych) [8]:
– zapalenie stawów o charakterze wędrującym, lotnym, niedoprowadzającym do destrukcji stawów
– podwichnięcia w stawach śródręczno-palcowych, międzypalicz-
kowych bliższych i międzypaliczkowych dalszych jako objaw za-
jęcia tkanek miękkich okołostawowych, ulnaryzacja (arthropatia Jaccoud)
– martwica aseptyczna (głowa kości udowej, kości tworzące staw kolanowy) – następstwo zapalenia naczyń lub ich zakrzepicy
– zapalenie
mięśni, rzadko podwyższone enzymy mięśniowe (róż-
nicowanie z miopatią posterydową lub po leczeniu środkami
przeciwmalarycznymi).
3. Układ sercowo-naczyniowy (60% chorych) [5]:
– najczęściej zapalenie osierdzia, suche lub wysiękowe
– zapalenie wsierdzia (zmiany na zastawce mitralnej i aortalnej doprowadzające do niedomykalności (Libmana i Sacksa)
– zapalenie
naczyń wieńcowych doprowadzające do zawału mięś-
nia sercowego
– zapalenie
innych
naczyń obwodowych, głównie małych tętnic i tętni-
czek, przede wszystkim na skórze.
4. Układ oddechowy (60% chorych) [5]:
– najczęściej zapalenie opłucnej, suche lub wysiękowe, na ogół
obustronne
– rzadziej
przewlekłe zapalenie miąższu płucnego
– radiologiczne objawy uniesienia przepony (następstwo osłabienia siły mięśniowej).
5. Przewód pokarmowy (22% chorych):
– bóle brzucha jako objaw zapalenia otrzewnej lub przejściowego zapalenia małych naczyń tętniczych
– krwawienie i perforacje w przebiegu przewlekłej glikokortykoidoterapii.
6. Układ siateczkowo-śródbłonkowy (50% chorych):
– powiększenie węzłów chłonnych, najczęściej obwodowych w okresie zaostrzeń choroby (obraz nieswoistego, przewlekłego zapalenia w obrazie histopatologicznym)
Klinika tocznia rumieniowatego układowego – rola apoptozy w etiopatogenezie choroby 903
– powiększenie śledziony, rzadziej wątroby (niekiedy zanik śledziony jako następstwo zawałów).
7. Nerki (90% chorych) [3]:
– objawy
kłębkowego zapalenia nerek pod postacią białkomoczu,
obecności w osadzie moczu krwinek białych, czerwonych, wa-
łeczków ziarnistych i szklistych (osad teleskopowy), nadciśnienia tętniczego, nerczycy (50% chorych).
Na podstawie badania biopsji nerki można ocenić histopatologiczny typ toczniowego zapalenia nerek. Komitet Światowej Organizacji Zdro-wia podał następującą klasyfikację zmian zapalnych:
Klasa I. Obraz prawidłowy lub zmiany minimalne.
Klasa II. Zmiany ograniczone do mezangium (IIa i IIb).
Klasa III. Ogniskowe, rozplemowe zapalenie kłębuszków nerkowych.
Klasa IV. Rozlane, rozplemowe zapalenie kłębuszków nerkowych.
Klasa V. Błoniaste zapalenie kłębuszków nerkowych.
Klasa VI. Postępujące zapalenie kłębuszków ze stwardnieniem.
Wynik badania biopsji ma znaczenie prognostyczne. Zmiany typu II i III mogą ustąpić po leczeniu samymi sterydami, zmiany typu IV doprowadzają do niewydolności nerek pomimo leczenia skojarzonego glikokortykoidami i cytostatykami, typ V zmian doprowadza do zespołu ner-czycowego [12].
8. Ośrodkowy układ nerwowy, zaburzenia psychiczne (75% chorych) [14]:
– zmiany pierwotne, zależne od uszkodzenia tkanki nerwowej na tle immunologicznym
– zmiany wtórne, zależne od współistnienia infekcji, zaburzeń metabolicznych, urazów i czynników jatrogennych.
Objawy zajęcia układu nerwowego mogą pojawić się jako pierwszy objaw lub w jego późnym przebiegu. W rozpoznaniu pomocne może być badanie płynu mózgowo-rdzeniowego z objawami zwiększonej pleocy-tozy, podwyższonego stężenia białka, obecności przeciwciał przeciwją-
drowych, przeciw nDNA i Sm. Objawy neuropsychiatryczne w t.r.u. są czynnikiem poważnie obciążającym rokowanie. Ich podział oparty na objawach klinicznych przedstawiono w tabeli 1.
W. Samborski i inni
Tabela. 1. Objawy neuropsychiatryczne w t.r.u.
Objawy neuropsychiatryczne w t.r.u.
Objawy uogólnione:
Zaburzenia ruchowe:
Uszkodzenie mózgu na tle organicznym
Pląsawica
Psychozy
Ataksja móżdżkowa
Zaburzenia afektu
Atetoza
Zespół parkinsoidalny
Objawy ogniskowe:
Inne:
Drgawki
Aseptyczne zapalenie opon mózgowych
Udary mózgu
Pseudo-SM
Poprzeczne zapalenie rdzenia
Pseudoguzy mózgu
Neuropatia nerwów czaszkowych
Polineuropatia obwodowa:
Mononeuritis multiplex
Polineuropatia czuciowo-ruchowa:
Zespół Guillaina i Barrégo
Badania laboratoryjne
W przebiegu t.r.u., a szczególnie w okresie zaostrzeń, ważnym ele-mentem diagnostyki są objawy obserwowane w wyniku badań laborato-ryjnych. W ustaleniu rozpoznania należy uwzględnić:
– różne typy niedokrwistości: normochromiczną (wyraz procesu zapal-nego, niewydolności nerek), pokrwotoczną, hemolityczną (obecność w surowicy ciepłych aglutynin klasy IgG lub zimnych klasy IgM, retikulo-cytoza, hiperbilirubinemia, dodatnie odczyny Coombsa);
– leukopenię < 4G/L, limfopenię < 1,5 G/L i trombocytopenię < 100G/L
(obserwowana niekiedy leukocytoza jest efektem działania sterydów lub wynikiem infekcji);
– przyspieszenie OB;
– hiperglobulinemię alfa-2 i gamma, w przypadku uszkodzenia nerek hipoalbuminemię;
– zmiany w moczu;
– badania immunologiczne:
a) przeciwciała przeciwjądrowe o homogennym lub brzeżnym typie świecenia (90% chorych):
– przeciw nDNA uważane za miernik aktywności choroby, znikają pod wpływem leczenia, przypadki z zajęciem nerek
– przeciw rozpuszczalnym antygenom jądrowym (ENA), plamisty
typ świecenia
– przeciw RNP (40%) charakterystyczne dla mieszanej choroby
tkanki łącznej, w toczniu w przypadkach z zapaleniem mięśni, błon surowiczych i objawem Raynauda
Klinika tocznia rumieniowatego układowego – rola apoptozy w etiopatogenezie choroby 905
– przeciw Sm (20-30%), najbardziej specyficzne dla tocznia, przypadki z objawami neuropsychiatrycznymi
– przeciw SSA/Ro i SSB/La (30%)
– przeciwciała dające fałszywie dodatnie testy kiłowe to przeciwciała przeciwkardiolipinowe (20-40%);
b) komórki LE (80% chorych),
c) Lupus Band Test – złogi immunoglobulin i dopełniacza na granicy skórno-naskórkowej (obecnie rzadziej wykonywany),
d) kompleksy immunologiczne w surowicy i zmniejszenie stężenia składników C3 i C4 dopełniacza. W okresie remisji, pod wpływem leczenia kompleksy znikają, a stężenie dopełniacza normalizuje się, e) czynnik reumatoidalny w klasie IgM (odczyn lateksowy i Waalera-Rosego), dodatnie u 30% chorych,
f) prawidłowe stężenie CRP (zwiększone stężenie może być wykład-nikiem dodatkowej infekcji). W początkowej fazie choroby t.r.u. może przysparzać wielu trudności diagnostycznych.
W celu ustalenia rozpoznania pomocne mogą być kryteria diagnostyczne opracowane przez Amerykańskie Towarzystwo Reumatologiczne (ARA). Wersję zmodyfikowaną w 1982 przedstawia tabela 2.
Tabela 2. Kryteria klasyfikacyjne ARA dla t.r.u. (modyfikacja z 1982 roku) 1. Rumień twarzy w kształcie motyla.
2. Rumień krążkowy.
3. Nadwrażliwość na światło.
4. Owrzodzenie jamy ustnej.
5. Zapalenie lub ból stawów – dotyczące co najmniej dwóch stawów, bez nadżerek w obrazie rtg.
6. Zapalenie błon surowiczych – opłucnej lub osierdzia, stwierdzone w wywiadzie lub w chwili badania.
7. Zmiany w nerkach – utrzymująca się proteinuria powyżej 0.5 g/dobę i/lub obecność wałeczków nerkowych w moczu.
8. Zaburzenia neuropsychiatryczne – napady drgawek lub psychoza (po wykluczeniu przyczyn polekowych, metabolicznych, mocznicy).
9. Zaburzenia hematologiczne – anemia hemolityczna z retykulocytozą lub limfope-nia (poniżej 1500 w 1 mm3), lub leukopenia (poniżej 4000 w 1 mm3), lub trombocytopenia (poniżej 100.000 w 1 mm3).
10. Zaburzenia immunologiczne – obecność komórek LE lub przeciwciał do nDNA, lub przeciwciał do Sm, lub fałszywie dodatnie serologiczne testy kiłowe przy ujemnym teście na immobilizację kretków.
11. Przeciwciała przeciwjądrowe – w mianie uznanym za nieprawidłowe, badane me-todą immunofluorescencyjną.
W. Samborski i inni
Do rozpoznania pewnego tocznia układowego konieczne jest stwier-dzenie przynajmniej czterech kryteriów diagnostycznych w chwili badania lub w wywiadzie (na przykład rumień w kształcie motyla, zajęcie nerek, dodatnie miano przeciwciał przeciwjądrowych i udokumentowane przebycie wysiękowego zapalenia opłucnej). U 5% chorych nie wykrywa się przeciwciał przeciwjądrowych (ANA negative SLE). Nie można rozpoznać t.r.u., jeżeli chory nie spełnia żadnego z kryteriów immunologicznych (kryterium 10 lub 11).
Różnorodność obrazu klinicznego choroby, a także profil immunologiczny towarzyszący różnym jej postaciom stały się w ostatnich latach powo-dem do wprowadzenia pojęcia podgrup klinicznych t.r.u. Podstawą podziału jest różne podłoże immunogenetyczne, warunkujące inny przebieg kliniczny choroby w poszczególnych podgrupach i inne rokowanie [13].
Podgrupy kliniczne tocznia układowego
1. Toczeń z zajęciem nerek – jedna z dwóch najcięższych postaci choroby, typ morfologiczny zmian w nerkach warunkuje rodzaj i inten-sywność leczenia, co decyduje o rokowaniu.
2. Toczeń z zajęciem centralnego układu nerwowego – zaburzenia neuropsychiatryczne mogą występować w formie izolowanej lub mogą towarzyszyć innym objawom choroby. Postać t.r.u. o wyjątkowo nieko-rzystnym rokowaniu, wymaga wczesnej i agresywnej terapii z zastoso-waniem glikokortykoidów i leków immunosupresyjnych.
3. Toczeń noworodków – związany z przechodzeniem przez łożysko przeciwciał anty-SSA w klasie IgG. Następstwami choroby może być blok przedsionkowo-komorowy, najczęściej I stopnia i możliwość trwałe-go uszkodzenia układu bodźco-przewodzącego w okresie płodowym.
4. Toczeń ludzi starych – występuje po 50. roku życia, ma łagodniej-szy przebieg, w obrazie klinicznym dominują zmiany skórne i zapalenie błon surowiczych, często w surowicy stwierdza się obecność czynnika reumatoidalnego w klasie IgM.
5. Podostry toczeń skórny (subacute cutaneus lupus erythematosus
– SCLE) – wysypka grudkowa i łuszcząca się lub rumień krążkowy.
Rzadko dochodzi do zajęcia narządów wewnętrznych, choć opisywane są takie przypadki w przebiegu wieloletniego SCLE. U 2/3 stwierdza się obecność przeciwciał anty-SSA i antygenu HLA-DR3.
6. Toczeń indukowany lekami – w obrazie klinicznym dominują zmiany skórne, bóle stawów oraz zapalenie błon surowiczych. Rzadko zajęte są nerki i układ nerwowy. W badaniach serologicznych zwraca uwagę obecność przeciwciał przeciw nDNA i prawidłowe stężenie dopełniacza.
Objawy choroby ustępują po odstawieniu leku indukującego i zastoso-
Klinika tocznia rumieniowatego układowego – rola apoptozy w etiopatogenezie choroby 907
waniu glikokortykoidów. Najczęściej stosowane leki indukujące objawy tocznia przedstawia tabela 3.
Tabela 3. Najczęściej stosowane leki indukujące objawy tocznia (wg Solingera) Działanie indukujące
Udowodnione
Prawdopodobne
Możliwe
Hydralyzyna
Kaptopryl
Sole złota
Prokainamid
D-penicylina
Estrogeny
Izoniazyd
Chinidyna
Salazosulfapirydyna
Chlorpromazyna
Sulfonamidy
Allopurynol
Metyldopa
Nitrofurantoina
Streptomycyna
Acebutolol
Tetracykliny
Metylotiouracyl
Gryzeofulwina
Fenylbutazon
Doustne środki antykoncep-
cyjne
7. Toczeń z zespołem antyfosfolipidowym – t.r.u. z objawami zespołu antyfosfolipidowego (zakrzepica naczyń, nawracające poronienia, mało-płytkowość). U chorych z zespołem antyfosfolipidowym stwierdza się w surowicy obecność przeciwciał przeciwkardiolipinowych w klasie IgG i IgM w średnim i wysokim mianie oraz dodatnie testy na obecność anty-koagulanta toczniowego. Obecność tych przeciwciał jest odpowiedzialna za obserwowane u chorych na t.r.u. fałszywie dodatnie odczyny kiłowe.
Leczenie
Ze względu na różnorodność obrazu klinicznego powinno być plano-wane indywidualnie. Przypadki chorych z objawami zespołu antyfosfolipidowego wymagają postępowania profilaktycznego zapobiegającego incydentom zakrzepowym. U chorych z objawami ograniczonymi do zmian skórnych i dolegliwości mięśniowo-stawowych zaleca się poda-wanie arechiny i niesteroidowych leków przeciwzapalnych (diklofenak, indometacyna).
Większość chorych wymaga glikokortykoidoterapii:
– prednizon 1 mg/kg wagi ciała – dawka modyfikowana w zależności od aktywności choroby;
– metylprednizolon, dożylnie przez 3 dni w dawkach 500-1000 mg/dziennie (leczenie pulsacyjne). Zalecane w przypadkach z zajęciem nerek, prowadzi się w odstępach miesięcznych do pół roku, w przerwach między pulsami redukcja dawek prednizonu;
Leki immunosupresyjne – kojarzone z glikokortykoidami, zwłaszcza w przypadkach nefropati toczniowej i zajęcia układu nerwowego:
W. Samborski i inni
– cyklofosfamid w pulsach co miesiąc, wlewy dożylne 600-1000 mg dziennie lub 5 x 200 mg przez 5 dni do 7-8 kuracji i leczenie podtrzy-mujące w odstępach 3-miesięcznych (można skojarzyć z plazmaferezą);
– azatiopryna – doustnie 100-150 mg dziennie;
– wlewy dożylne immunoglobulin (przez 1-2 dni 30 g, preparat Sando-globulin);
– cyklosporyna – ostrożnie w przypadkach z niewydolnością nerek (preparat Sandimmun-Neoral).
Rola apoptozy w etiopatogenezie choroby
W ustroju kręgowców homeostaza podlega regulacji uwarunkowanej śmiercią komórki i jej proliferacją. W ciągu całego życia przemiany prowadzące do programowanej śmierci komórki są regulowane przez proces zwany apoptozą.
Apoptozy nie można mylić z martwicą, do której dochodzi pod wpływem działania czynników przypadkowych (uraz, zakażenie itp.). Cykl życiowy komórki (proliferacja, różnicowanie, apoptoza) są kontrolowane przez cząsteczki, wśród których do najważniejszych należą u człowieka protoonkogeny (jun, fos, myc, bcl-2). W apoptozie ważną rolę odgrywają także cytotoksyczne limfocyty T oraz komórki NK (Natural Kiler) zabija-jące komórki docelowe. W chorobach autoimmunologicznych dochodzi do dysregulacji apoptozy polegającej, np. na zmniejszeniu liczby komó-
rek podlegających programowanej śmierci. Wykazano, że istnieją tzw.
czynniki śmierci w postaci receptorów na powierzchni komórki. Wykryto je przy pomocy przeciwciał monoklonalnych, a do najbardziej znanych należy białko powierzchniowe określane jako Fas (CD95), zaliczane ostatnio do tej samej grupy białek, co TNF.
W przypadku t.r.u. na dzień 15.11.2000 r. w internecie (system Pub-Med) można znaleźć 202 publikacje uzasadniające rolę apoptozy w etiopatogenezie choroby.
T.r.u. jest uważany przez wielu badaczy nie za jedną chorobę, lecz grupę jednostek chorobowych o nieznanej etiologii. Ostatnio wykazano, że za powstanie tego spektrum typów tocznia układowego odpowiedzialne mogą być nieprawidłowości dotyczące cyklu umierania komórek, polegające na zmianach w generowaniu i rozszczepianiu antygenów. Ponadto u chorych na t.r.u. obserwowano zlepianie i koncentrację autoantygenów wewnątrz i na powierzchni komórki, modyfikację struktury antygenów i inne nieprawidłowości komórek apoptotycznych [2]. Al.-Maini i wsp. stwierdzili, że u chorych na t.r.u. wzrost stężenia receptorów Fas w surowicy koreluje z zaję-
ciem narządów wewnętrznych, na przykład z zaburzeniami funkcji nerek czy wzrostem aktywności aminotransferaz [1]. Według Trendelenburga i wsp., dysregulacja apoptozy może odgrywać główną rolę w patogenezie
Klinika tocznia rumieniowatego układowego – rola apoptozy w etiopatogenezie choroby 909
tocznia układowego. Zmieniona gęstość komórek apoptotycznych lub nieodpowiednie nasilenie apoptozy może prowadzić do patologicznej akumulacji materiału komórkowego powodującego wtórną odpowiedź
autoimmunologiczną. Centralną rolę w defekcie apoptozy miałby natomiast odgrywać składnik C1q dopełniacza [20]. Schmidt-Acevedo i wsp.
sugerują z kolei, że obserwowane w toczniu zjawisko LE nie jest niczym innym, jak efektem fagocytozy materiału apoptotycznego przez granulo-cyty. Apoptoza jest indukowana poprzez wewnątrzkomórkową penetra-cję przeciwciał skierowanych przeciw DNA jądra komórkowego, które podlega depolimeryzacji przy współudziale składnika C3b dopełniacza.
W wyniku tej reakcji powstaje tzw. ciało apoptotyczne (apoptotic body) podlegające fagocytozie [16]. Hieronymus T. i wsp., nawiązując do podziału t.r.u. na podgrupy kliniczne, zaobserwował, że chloropromazyna może wywołać wystąpienie objawów choroby, indukując apoptozę w ludzkich limfoblastach poprzez specyficzną aktywację wewnątrzkomórkowej kaskady sygnałów uruchamiających proces prowadzący do
śmierci komórki. Ten mechanizm może prowadzić do niezsynchronizo-wanego napływu produktów apoptozy indukujących autoimmunizację skierowaną przeciw komponentom antygenowym [9]. Obserwowana u części chorych dysfunkcja wątroby może być natomiast konsekwencją procesu apoptozy indukowanego przez zwiększenie rozpuszczalnego ligandu Fas w surowicy [15].
Przedstawione powyżej hipotezy poparte odpowiednimi wynikami ba-dań oraz ciekawe spostrzeżenia innych autorów (Bave U., Caricchio R., Courtney P.A., Huggins M.L.) wskazują nowe kierunki poszukiwań dotyczących wyjaśnienia mechanizmu powstawania t.r.u. [4, 6, 7, 11]. Teorie te, jak również ostatnie ustalenia genetyków molekularnych, że ponad 100 genów odpowiedzialnych jest za zjawiska obserwowane w toczniu układowym [19], stawiają nas wciąż daleko od dokładnego zrozumienia etiopatogenezy tej choroby i zarazem jej skutecznego leczenia.
Piśmiennictwo
1. Al-Maini M.H., Mountz J.D., Al-Mohri H.A. i wsp.: Lupus 2000, 9 (2), 132-139. – 2. An-drade F., Casciola-Rosen L., Rosen A.: Rheumatol. Dis. Clin. North Am., 2000, 26 (2), 215-227. – 3. Austin H.A., Muenz L.R., Joyce K.M. i wsp.: Kidney Int., 1984, 25, 689-695. – 4.
Bave U., Alm G.V., Ronnblom L.: J Immunol., 2000, 165 (6), 3519-3526. – 5. Carette S.: Rheumatol. Dis. Clin. North Am., 1988, 14, 135-147. – 6. Caricchio R., Cohen P.L.: Cell Immunol., 1999, 25, 198 (1), 54-60. – 7. Courtney P.A., Crockard A.D., Williamson K. i wsp.: Lupus, 1999, 8 (7), 508-513. – 8. Cronin M.E.: Rheumatol. Dis. Clin. North Am., 1988, 14, 99-116. – 9. Hieronymus T., Grotsch P., Blank N. i wsp.: Arthritis Rheum 2000, 43 (9), 1994-2004. – 10. Howard P.F., Hochberg M.C., Bias W.B. i wsp.: Am. J. Med., 1986, 81, 187-193.
W. Samborski i inni
11. Huggins M.L., Todd I., Cavers M.A. i wsp.: Clin. Exp. Immunol., 1999, 118 (2), 322-328. – 12. Jędryka-Góral A.W.: Reumatologia kliniczna. CMKP Warszawa, 1995, 75-88.
– 13. Jędryka-Góral A.: Reumatologia 1991, 29, 148-154. – 14. Mc Cune W.J., Golbus J.: Rheumatol. Dis. Clin. North Am., 1988, 14, 149-167. – 15.Mukai M., Bohgaki T., Notoya A.
i wsp.: Lupus 2000, 9 (1), 74-77. – 16. Schmidt-Acevedo S., Perez-Romano B., Ruiz-Arguelles A.: J. Autoimmun., 2000, 15 (1), 15-20. – 17. Schumacher H.R.: Primer on the Rheumatic Diseases. 10th Edition 1993, Atlanta, Georgia 30309, 100-116. – 18. Southeimer R.D., Gilliam J.N.: W: Systemic Lupus Erythematosus ed. 2. 1992, Livingstone, New York: 657-681. – 19. Sullivan K.E.: Rheumatol. Dis. Clin. North Am., 2000, 26 (2), 229-256. – 20.
Trendelenburg M., Schifferli J.A.: Z. Rheumatol., 2000, 59 (3),172-175.