BIOMEDYCZNE PODSTAWY
ROZWOJU CZA
OWIEKA
Wykład dla studentów I roku
na kierunku Pedagogika
Dr Andrzej Kędziorski
Katedra Fizjologii Zwierząt i Ekotoksykologii
WYKA
AD 4
Teoria limitowanego ukierunkowania rozwoju
Czynniki wpływające na rozwój pre- i postnatalny:
Determinanty
podstawy genetyki molekularnej i mendlowskiej
genetyczna determinacja cech rozwojowych
dziedziczenie cech somatycznych i psychicznych
oddziaływania pomiędzy genami w rozwoju
zmienność genetyczna i jej rodzaje
dziedziczenie epigenetyczne
genetyczne zaburzenia rozwoju człowieka
poradnictwo genetyczne
Przebieg rozwoju opisują:
Szlak rozwoju  krzywa rozwoju indywidualnego
Kanał rozwoju  ograniczony zestaw szlaków
rozwoju
Tor rozwoju  szlak wyznaczony linią przeciętną
(np. dla kohorty lub populacji)
Wzór rozwoju  następstwo okresów o ró\
nym
tempie (ew. i kierunku) rozwoju
Pytanie: Co wyznacza szlaki rozwoju:
geny?
środowisko?
zarówno geny jak i środowisko?
Wolański  Rozwój biologiczny człowieka. PWN 2006
Szlaki rozwoju wyznaczone są:
przez geny
większa stabilność realizacji toru rozwoju u osób homozygotycznych
ni\
heterozygotycznych
nielosowy (wybiórczy) dobór mał\
eński
- cechami podobnymi (dobór pozytywny, w tym dobór krewniaczy)
skutkiem jest homozja i większa korelacja dodatnia między
rodzicami a dziećmi
- cechami odmiennymi (dobór negatywny)
skutkiem jest heterozja i ujemna korelacja między rodzicami
a potomstwem
cechy wybierane: głównie uroda, cechy charakteru, wiek
tendencja równania do średniej
kompensacja skutków doboru mał\
eńskiego u potomstwa;
przyczyna: być mo\
e mechanizm selekcji ograniczający zakres
zmienności cechy
Szlaki rozwoju wyznaczone są:
przez środowisko
ró\
nice międzyrasowe w przebiegu rozwoju jako efekt odmiennego nacisku
selekcyjnego warunków środowiskowych
zmiana kanału rozwoju pod wpływem warunków zewnętrznych
Teoria limitowanego ukierunkowania rozwoju
(= teoria kanałów rozwoju)
Zało\
enie: w stałych warunkach
środowiska mechanizmy homeostatyczne
zapewniają kontynuację danego wzorca
rozwoju (homeoreza).
Przesłanka I: przebieg rozwoju w ró\
nych
typach morfologicznych
mimo odmienności wzorów rozwoju
(tempo i rytm) pewne ich typy realizują
się częściej ni\
inne   stereotypy
rozwoju .
Krzywe rozwoju wysokości ciała u dzieci nale\
ących
do ró\
nych typów antropologicznych oraz ogółu
chłopców.
Wolański  Rozwój biologiczny człowieka. PWN 2006
Przesłanka II:
reakcja na zaburzenia
przebiegu rozwoju
przez czynniki
zewnętrzne
efekty zaburzeń
(i ich odwracalność)
zale\
ą od:
- wieku
- siły czynnika
zaburzającego
- czasu działania
Przebieg rozwoju w ramach populacji i odchylenia wywołane zaburzeniami
(np. niedo\
ywieniem) oraz skutki rehabilitacji.
Wolański  Rozwój biologiczny człowieka. PWN 2006
Teoretycznie oczekiwane wzory rozwoju cechy
A C
B
Pomiędzy tempem rozwoju a finalna wielkością cechy (%) mo\
e istnieć korelacja
dodatnia (A), ujemna (D) lub brak zale\
ności (B, C).
Wolański  Rozwój biologiczny człowieka. PWN 2006
Rola czynników genetycznych
w rozwoju prenatalnym
KAMIENIE MILOWE ROZWOJU GENETYKI
Lata 1860.  badając dziedziczenie cech u grochu G.
Mendel formułuje podstawowe prawa dziedziczenia.
Cechy są określone przez nieciągłe jednostki
przenoszone na potomstwo.
1900-1903  de Vries formułuje teorię mutacji
i przypisuje mutacjom dominującą rolę w ewolucji.
1909  W. Johanssen, wprowadza termin  gen
Grzegorz Mendel
oznaczający jednostkę dziedziczenia cechy.
1910  T. Morgan (badania na Drosophila)
chromosomowa teoria dziedziczności - geny zajmują
określone locus na chromosomie i uło\
one są liniowo
Wykrycie i wyjaśnienie zjawiska rekombinacji genów
Thomas Morgan
KAMIENIE MILOWE ROZWOJU GENETYKI
1941 - G. Beadle i E. Tatum: koncepcja  jeden
gen, jeden enzym .
1944 - O. Avery, C. MacLeod i M. McCarty
ustalają, \
e geny zbudowane są z DNA.
Chargaff  w DNA ilość A = T a ilość C = G
Oswald Avery
1953 J. Watson i F. Crick
ustalają chemiczną strukturę
DNA i formułują centralny
dogmat biologii molekularnej:
DNA RNA białko.
Do 1960  ustalenie struktury
R. Franklin
kodu genetycznego
J. Watson i F. Crick
ORGANIZACJA MATERIAA
U GENETYCZNEGO W KOMÓRCE
Stabilizacja DNA przez
białka:
- nukleosom
- spirale (solenoid),
pętle itp.
- chromatyda
(= chromosom)
Dzięki temu 3 � 109 par
zasad DNA w komórce (ok.
190 cm!) jest podzielone na
kawałki  chromosomy (46),
których liniowe rozmiary
mogą być < 10 �m, co
umo\
liwia ich rozdział
podczas podziału.
POJ
CIA PODSTAWOWE
GEN  liniowa sekwencja deoksyrybonukleotydów na nici DNA, kodująca
komplementarną sekwencję rybonukleotydów w cząsteczce RNA, oraz
sekwencję aminokwasów w cząsteczce polipeptydu (w przypadku
mRNA). Zawiera sekwencję regulującą transkrypcję.
ALLEL  wariant danego genu, zajmujący to samo miejsce (locus) w
chromosomie; powstaje na drodze mutacji; w zale\
ności od charakteru
zmiany wyró\
niamy a. dominujące i recesywne.
GENOM  zestaw genów obecnych w haploidalnym garniturze chromosomów.
KOD GENETYCZNY  sposób odwzorowania sekwencji nukleotydów DNA
(RNA) na sekwencję aminokwasów. Właściwości kodu genet.:
trójkowy
niezachodzący
uniwersalny
bezprzecinkowy
jednoznaczny
zdegenerowany
KOMPLEMENTARNOŚĆ ZASAD  zasada przebiegu replikacji DNA
i transkrypcji (A-T(U), G-C)
Główne zasady i prawa dziedziczenia
I prawo Mendla (czystości gamet)
allele homologiczne wykluczają się w gametach;
zjawisko biologiczne: rozdział ka\
dego z biwalentów w anafazie I mejozy
[prawo nie dotyczy genów w chromosomach płciowych mę\
czyzn]
II prawo Mendla (niezale\
nego dziedziczenia ró\
nych par alleli)
allele niesprzę\
one dziedziczą się niezale\
nie od siebie;
zjawisko biologiczne: losowy rozdział chromosomów niehomologicznych
w anafazie I mejozy
[prawo słuszne dla genów niesprzę\
onych i częściowo dla genów sprzę\
onych
(crossing-over)]
W podanej wersji prawa Mendla to
właściwie prawa Mendla i Morgana
Główne zasady i prawa dziedziczenia
Prawo Hardy i Weinberga (stałości puli genetycznej populacji)
w ustabilizowanej populacji, w stałych warunkach częstość występowania
poszczególnych alleli nie ulega zmianie z upływem czasu;
 stałe warunki to:
- brak zachodzenia nowych (niezrównowa\
onych) mutacji,
- brak migracji osobników (zarówno emigracji jak imigracji)
- brak selekcyjnej przewagi określonego allela (prze\
ywalność, mo\
liwość rozrodu,
płodność) - nie działa dobór naturalny
- brak działania lub nieistotny efekt czynników losowych (du\
a populacja)
 Procentowy udział rudych albo piegowatych (albo & )
jest stały w kolejnych pokoleniach
p + q = 1 oraz p2 + 2pq + q2 = 1
Kariotyp  obraz chromosomów w komórce (podczas metafazy  największa
spiralizacja). Gatunkowo specyficzny, co pozwala wykryć ewentualne
zmiany strukturalne.
Dowodzi istnienia białkowego  rusztowania ka\
dego chromosomu.
KAMIENIE MILOWE ROZWOJU GENETYKI
1977  R. Roberts i P. Sharp: geny mogą być podzielone na segmenty.
(wskazuje to na mo\
liwość, \
e jeden gen mo\
e kodować kilka białek);
1993  identyfikacja pierwszego mikroRNA (niekodujące, regulatorowe cząsteczki)
(u nicienia Caenorhabditis elegans);
2000  wstępny opis genomu człowieka (Human Genome Project)
14.04.2003 
opublikowano dokument
stwierdzający
zakończenie HGP;
poznano 99% genomu
kodującego geny,
z 99,99% dokładnością
ORGANIZACJA GENOMU
Genom człowieka (ok. 3 � 109 bp) zawiera:
" zaledwie 20-25 tys genów kodujących białka przez mRNA (ok. 3-5%)
" geny kodujące RNA (rRNA, tRNA, ncRNA)
" niekodujące sekwencje DNA:
- regulatorowe - regulują ekspresję genu,
- repetytywne (powtarzalne),
- elementy ruchome (transpozony i retrotranspozony).
ncRNA (niekodujące RNA):
miRNA  mikroRNA (19-25 nukleotydów): regulatory procesu rozwoju u zwierząt;
uczestniczą w potranskrypcyjnej regulacji ekspresji swoistych mRNA
(przypuszczalnie setki ró\
nych cząsteczek w genomie człowieka)
du\
e RNA > 10000 nukleotydów: blokowanie ekspresji genów
Organizacja informacji w DNA przypomina raczej bardzo zło\
ony program
komputerowy ni\
zestaw przepisów na ró\
ne białka.
ZAPIS INFORMACJI GENETYCZNEJ I JEJ ODCZYTYWANIE
Komplikacja zapisu i odczytu  geny podzielone
Typowe geny strukturalne, kodujące białko zawierają na przemian sekwencje
kodujące aminokwasy (eksony) i niekodujące (introny). Co to oznacza?:
- konieczność precyzyjnego oznaczenia końców ka\
dego intronu
- konieczność obróbki pierwotnego transkryptu (pre-mRNA):
wycięcie intronów
połączenie eksonów (składanie  splicing)
oznaczenie początku cząsteczki
dołączenie sekwencji końcowej
Translacja
y
ródło: Mader, 2004
Translacja
aminoacylo-tRNA
syntetaza -
przyporządkowanie
aminokwas  kodon
Efekty fenotypowe (molekularne) ekspresji genów
Białko Cecha fenotypowa
białko strukturalne np.:
tubulina  kształt komórki (cytoszkielet)
aktyna  kształt i ruch komórki (mikrofilamenty)
antygen A, B  grupa krwi
receptor ACh  pobudliwość błony komórkowej
białko enzymatyczne np.:
synteza NA, A, DA  neurotransmisja, procesy umysłowe;
amylaza, pepsyna  trawienie pokarmów;
synteza melaniny  obecność pigmentu w skórze
białko regulatorowe np.:
insulina  metabolizm glukozy przez komórki;
hormon wzrostu  wielkość ciała
czynniki wzrostu  komórkowe regulatory mitoz
czynniki transkrypcyjne  regulacja procesów wzrostu komórki
i jej metabolizmu
Rola determinantów w rozwoju organizmu
Schematyczny obraz wpływu genów na procesy ró\
nicowania biochem. i strukturalnego
oraz dojrzewania wraz z interakcją modyfikatorów środowiskowych.
y
ródło: Wolański  Rozwój biologiczny człowieka. PWN 2006
DZIEDZICZENIE CECH  cechy jakościowe:
Jądrowe (podlega prawom Mendla i Morgana)
Pozajądrowe = mitochondrialne; nie podlega prawom Mendla i Morgana.
Przyczyny:
- haploidalny genom mitochondrialny
- dziedziczenie zasadniczo tylko po matce ( po kądzieli )
  mitochondrialna Ewa
Genotypy i fenotypy potomstwa rodziców posiadających allel dominujący
i recesywny w jednej parze genów autosomalnych
G - 1:1 G - 1:2:1 G - 1:0
F - 1:1 F - 3:1 F - 1:0
Dziedziczenie cechy autosomalnej dominującej
recesywnej
Dziedziczenie sprzę\
one z płcią (z chromosomem X). Mutacja ujawnia się przede
wszystkim u mę\
czyzn (hemizygot)
Dziedziczenie cech ilościowych  geny kumulatywne
Rozkład częstości występowania genotypów w potomstwie w zale\
ności od liczby
par genów
Czynniki genetyczne  determinacja cech somatycznych
Współczynniki korelacji między osobami o ró\
nym stopniu spokrewnienia oraz rodziców z ich
dziećmi  biologicznymi i adoptowanymi dla wybranych cech morfologicznych
y
ródło: Wolański  Rozwój biologiczny człowieka. PWN 2006
Czynniki genetyczne - dziedziczenie inteligencji
Współcz. korelacji (średnia i zakres) dla podobieństwa IQ między osobami o ró\
nym stopniu
spokrewnienia i niespokrewnionych.
y
ródło: Wolański  Rozwój biologiczny człowieka. PWN 2006
REGULACJA AKTYWNOŚCI GENÓW U CZA
OWIEKA
Brak operonu: regulowana jest transkrypcja ka\
dego genu
przez zmianę struktury chromatyny: euchromatyna  heterochromatyna
przez kompleks transkrypcyjny
przez sekwencje regulatorowe (wzmacniacze i wyciszacze)
przez komplementarne kopie genów w innym miejscu genomu (piętno
genomowe); ma charakter blokowania transkrypcji i dotyczy tylko niektórych
genów.
Regulacja aktywności genów przez kompleks transkrypcyjny
Schemat kompleksu inicjującego transkrypcję. 1- enhancer, połączony z aktywatorem -
czynnikiem transkrypcyjnym; 2 - kompleks mediatora; 3 - podstawowe czynniki
transkrypcyjne: TBP, TFIIB, TFIIE, TFIIF, TFIIH; 4 - RNA - polimeraza II.
ZMIENNOŚĆ GENETYCZNA I JEJ PODA
OśE
Rekombinacje (crossing-over, losowa segregacja w anafazie I mejozy)
Mutacje (punktowe, chromosomowe, genomowe)
ZMIENNOŚĆ GENETYCZNA I JEJ PODA
OśE
Mutacje punktowe i strukturalne (chromosomowe)
Mutacje liczbowe chromosomów (genomowe) - aneuploidie
- euploidie
Triploidia
EPIGENETYKA
Epigenetyka to badanie dziedzicznych zmian w ekspresji
genów, które nie są rezultatem zmiany sekwencji DNA.
Oddziaływanie mech. epigenetycznych:
- niektóre procesy kluczowe dla rozwoju i ró\
nicowania ró\
nych
typów komórek w ustroju
- inaktywacja chromosomu X u kobiet (i samic innych ssaków).
Czynniki środowiska oraz starzenie mogą zakłócić działanie
tych mechanizmów
Procesy epigenetyczne obejmują:
- chemiczne modyfikacje DNA
- chemiczne modyfikacje białek związanych z DNA (histony)
- regulację ekspresji przez ncRNA
Jeszcze kilka definicji&
Odziedziczalność (heritablility)  część zmienności fenotypowej
między osobnikami, która mo\
e być przypisana ró\
nicom
genetycznym w określonej populacji:
- obejmuje addytywną wariancję genetyczną, czyli sumowanie się
niezale\
nych wpływów alleli lub loci (o. sensu stricto)
- obejmuje addytywne i nieaddytywne z
ródła wariancji, czyli prócz
powy\
szego tak\
e ró\
nice wynikające z interakcji pomiędzy ró\
nymi
allelami (dominacja) albo loci (epistaza) (o. sensu lato)
Penetracja genu  częstość (%) ujawniania się jego efektów
fenotypowych u nosiciela tego genu
Ekspresja genu  stopień nasilenia cechy lub forma objawów
(choroby) regulowane przez dany gen u konkretnej osoby. Dla
niektórych genów jest ona podobna, dla innych zmienna.
Genetyczne zaburzenia rozwoju człowieka
1949  odkrycie dziedzicznego podło\
a anemii sierpowatej
1952  odkrycie biochemicznego podło\
a choroby u człowieka
(brak glukozo-6-fosfatazy w wątrobie  choroba von Gierkego)
1959  odkrycie pierwszych aberracji chromosomowych:
- trisomii 21 pary w zespole Downa
- monosomii X (45,X) w zespole Turnera
- dodatkowego X (47,XXY) w zespole Klinefeltera
Aktualnie znanych jest ponad 3000 chorób genetycznych, monogenowych.
Dla około 1900 z nich ustalono mechanizm molekularny. Manifestacja objawów
danego defektu zale\
y od:
- wieku w którym defekt się ujawnił
- narządu, w którym się ujawnił się
& co ujawnia szerokie spektrum informacji zawartej w  zaanga\
owanych genach.
Wiele genów ujawnia efekt plejotropowy.
Efekty mutacji punktowej 
anemia sierpowata
(hemoglobinopatia s)
Częstość wyst. anemii w grupach
etnicznych w USA (NIH, 2003)
http://www.pueblo.gsa.gov/cic_text/health/sicklecell/496_sick.html
Anemia sierpowata - efekty zdrowotne
męczliwość
\
ółtaczka
zadyszka
bóle pleców
puchnięcie dłoni
bóle rąk i nóg
bóle stawów
puchnięcie stóp
Heterozygoty (Ss)  nosiciele; manifestacja objawów w niewielkim stopniu;
powinni unikać warunków niedotlenienia (nurkowanie,
wspinaczka wysokogórska)
Mukowiscydoza
Najczęściej występująca, nieuleczalna choroba genet.
na świecie! W Polsce choruje na nią ponad 1200 osób;
co roku diagnozuje się około 120 nowych chorych.
chrom. 7  gen CFTR
Mutacja:
defekt genu CFTR (ponad
1000 stwierdzonych mutacji!)
Konsekwencje:
nieprawidłowa budowa i
funkcjonowanie białka kanału
dla jonów Cl-
upośledzenie transportu
jonów Cl- do komórki
Dziedziczenie typowe dla cechy autosomalnej recesywnej
Mukowiscydoza  efekty zdrowotne
Objawy ze strony układu oddechowego (występują u ponad 90% chorych)
" gęsty i lepki śluz zalegający w oskrzelach rozwój bakterii i infekcje
" ucią\
liwy kaszel, niekiedy duszność
" nawracające i trudne do leczenia zapalenia oskrzeli i płuc
" przewlekłe zapalenie zatok bocznych nosa z polipami (głównie u starszych dzieci
i dorosłych)
Objawy ze strony przewodu pokarmowego (występują u około 75% chorych)
" gęsty i lepki śluz blokuje przewody trzustkowe zaburzenia trawienia
i wchłaniania
" zaburzenia czynności jelita grubego
Niektóre inne objawy:
" zaburzenie czynności układu rozrodczego obni\
enie płodności
" opóz
nienie rozwoju fizycznego (niedobór masy i wysokości ciała)
" upośledzenie rozwoju mięśni
" nadmierna męczliwość wysiłkowa
/zestawienie za: www.mukowiscydoza.pl /
Prawidłowy kariotyp mę\
czyzny i z zespołem Downa (po prawej)
Mader, 2004
Względne ryzyko wystąpienia aberracji strukturalnych bądz
liczbowych
chromosomów w zale\
ności od stopnia zaawansowania cią\
y (względem
10 tyg. cią\
y).
y
ródło: P. Senanayake, M. Potts: Atlas of Contraception. Informa Healthcare, 2008.
Zespół Downa
Etiologia:
Nondysjunkcja podczas I lub II
podziału mejotycznego
a) w 21 parze  dodatnia
korelacja z wiekiem matki
b) translokacja dodatkowego
chrom. 21 pary na chrom. 15
(rzadko, niezale\
nie od wieku
matki)
Dziecko z zespołem Downa. Cechy charakterystyczne:
szeroka, okrągła twarz, wąskie i skośne powieki.
Niedorozwój umysłowy lub opóz
nienie występuje w
ró\
nym stopniu. Długość \
ycia ograniczona do ok. 30 lat.
Mader, 2004
Poradnictwo genetyczne
Profesjonalna porada oraz specjalistyczna pomoc udzielana rodzinie osoby
z chorobą genet. (probanta) (ew. wrodzoną wadą rozwojową - wwr) lub parze
planującej potomstwo.
Istota i cechy poradnictwa genetycznego:
ustalenie bądz
wykluczenie rozpoznania choroby dziedzicznej (lub wady
wrodzonej): badania prenatalne, badania molekularne i biochemiczne dzieci
określenie matematycznego prawdopodobieństwa wystąpienia choroby
dziedzicznej u potomstwa
- ryzyko populacyjne  prawdopodobieństwo wystąpienia danej choroby dziedzicznej,
dla odpowiedniej populacji (np. dla populacji kobiet < 35 r.\
ryzyko urodzenia dziecka
z aberracją chromosom. wynosi około 0,6%)
- niespecyficzne ryzyko populacyjne - prawdopodobieństwo wystąpienia dowolnej
choroby dziedzicznej lub wrodzonej wady rozwojowej, u dziecka zdrowych, młodych
rodziców (stałe dla danej populacji i dotyczy wszystkich cię\
arnych < 35 r.\
.;
dla populacji Polaków wynosi około 3-4%)
poinformowanie rodziny probanta o mechanizmie dziedziczenia się choroby oraz
o sposobach jej leczenia i profilaktyki.
dostarczenie rodzinie wsparcia psychologicznego.
Poradnie genetyczne w Polsce: http://www.ibb.waw.pl/~ptgc/index.php?subpage=poradnie
Poradnictwo genetyczne
profilaktyka pierwotna - wszystkie działania mające na celu nie wystąpienie choroby
dziedzicznej u potomstwa, np.:
- za\
ywanie kwasu foliowego (3 miesiące przed zajściem w cią\
ę i w 1 trymestrze cią\
y)
obni\
a prawdopodobieństwo wystąpienia wad cewy nerwowej u dziecka (wwr)
- profilaktyczne szczepienie kobiet przeciwko ró\
yczce obni\
a prawdopodobieństwo
wystąpienia Zespołu Gregga u płodu.
- stosowanie pomp insulinowych u kobiet chorych na cukrzycę planujących cią\
ę i będących
w cią\
y znacznie zmniejsza ryzyko wystąpienia u noworodka objawów fetopatii
cukrzycowej.
- terapia genowa  wprowadzenie do komórek chorego prawidłowej kopii uszkodzonego genu
profilaktyka wtórna - całość poradnictwa genetycznego i diagnostyka prenatalna.
Problem!
Czemu ma słu\
yć zdobyta wiedza o ewentualnej chorobie dziecka w łonie matki?
- podjęciu leczenia ?
- pozbyciu się dziecka chorego ?
Wiele informacji na temat genetyki człowieka na stronie: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/