AIZW / Uszkodze. w. / Ch. alkoholowa / Ch. wrodz. metab. marzec, 2008
Autoimmunologiczne zapalenie wątroby  AIZW:
Autoimmunologiczne zapalenie wątroby  AIZW:
Autoimmunologiczne zapalenie wątroby  AIZW:
Autoimmunologiczne zapalenie wątroby  AIZW:
Jest to od początku przewlekłe zapalenie wątroby, wobec którego stosowana jest terapia
immunosupresyjna. Obraz jest podobny do przewlekłych agresywnych zapaleń wątroby o etiologii
wirusowej (w naciekach zapalnych AIZW częściej występują plazmocyty).
AIZW :
�! występuje u obu płci i w każdym wieku  częściej u młodych kobiet
�! występuje podwyższony poziom IgG (>2,5 g/l)
�! u 80% chorych poziom przeciwciał przeciwjądrowych i/lub przeciw mięśniom gładkim i/lub
przeciw LKM (liver kidney microsomal antibody) przynajmniej w mianie 1:40 lub wyższy
�! występowanie innych p-ciał skierowanych przeciw antygenom bardziej charakterystycznym dla
hepatocyta (np.LMA- liver microsomal antibodies, SLA  soluble liver antygen, różne podtypy
AMA)
�! częste występowanie HLA  B8 lub HLA  DRw3
�! dobra reakcja na leczenie kortykosterydami
AIZW dzieli się na kilka podtypów ze względu na występowanie ww. p-ciał.
Zmiany autoimmunologiczne mogą towarzyszyć chorobom autoimmunizacyjnym, tj:
�! gościec przewlekle postępujący
�! zapalenie tarczycy typu Hashimoto
�! zespół Sjoegrena
�! wrzodziejące zapalenie jelita grubego
Istnieją także nietypowe formy AIZW - ich zmiany mogą dotyczyć w kanalikach żółciowych (utrudnia to
odróżnianie od pierwotnej marskości żółciowej i pierwotnego stwardniającego zapalenia przewodów
żółciowych).
Polekowe i toksyczne uszkodzenia wątroby:
Polekowe i toksyczne uszkodzenia wątroby:
Polekowe i toksyczne uszkodzenia wątroby:
Polekowe i toksyczne uszkodzenia wątroby:
Przyjmuje się, iż :
�! ok 5% żółtaczek
�! 10-40% zmian zapalnych wątroby
�! ok. 25% przypadków piorunujących zapaleń wątroby
są rezultatem zażywania lekarstw (to tak w celu uzmysłowienia  nie przesadzajmy :P)
Lekarstwa mogą powodować także przewlekłe choroby wątroby; tj. :
�! przewlekłe agresywne zapalenie wątroby (histol. nieodróżnialne od wirusowego PZW)
�! stłuczenie wątroby i marskość
�! guzy wątroby (anaboliki i doustna antykoncepcja hormonalna)
Uszkodzenie miąższu może wynikać z:
bezpośredniego toksycznego działania subst. chemicznych na struktury wątroby
pośredniego działania (np. konwersja ksenobiotycznych do aktywnych toksyn)
immunologicznych mechanizmów wywołanych pojawieniem się nowych związków
immunogennych po połączeniu się np. lekarstwa z białkiem komórkowym
Rekcje polekowe dzielimy na:
" przewidywalne (np. po akumulacji odpowiedniej dawki lekarstwa)
" nieoczekiwane (kiedy toksyczność jest nieprzewidywalna i uszkodzenie hepatocytów występuje u
nielicznych pacjentów eksponowanych na dane lekarstwo  mechanizm nadwrażliwości)
Katarzyna Pałka  grupa 3
AIZW / Uszkodze. w. / Ch. alkoholowa / Ch. wrodz. metab. marzec, 2008
Objawy uszkodzenia wątroby o różnym stopniu nasilenia mogą wystąpić bezpośrednio lub kilka tygodni po
ekspozycji  pod postacią: martwicy (nawet rozlanej) hepatocytów, cholestazy lub nagłych zaburzeń
czynności wątroby.
Uszkodzenie wątroby można przewidzieć po leczeniu dużymi ilościami:
" acetominophenu
" tatracyklin
" lekarstw przeciwnowotworowych
" po zatruciu muchomorem sromotnikowym
" po zatruciu czterochlorkiem węgla
Natomiast, niektóre leki, tj.:
" sulfonamidy
" methyldopa
" allopurinol
tylko u nielicznych pacjentów (nadwrażliwych) powodują poważne uszkodzenie wątroby.
Szczegółowa tabelka na stronie 819 !!
Choroba alkoholowa wątroby:
Choroba alkoholowa wątroby:
Choroba alkoholowa wątroby:
Choroba alkoholowa wątroby:
Alkohol jest szybko absorbowany w przewodzie pokarmowym i w około 10% jest eliminowany przez płuca
i nerki, a pozostały jest utleniany głownie w wątrobie, trzema drogami:
" alkoholowej dehydrogenazy
" cytochrom P-450
" katalazy
Powoduje to zmiany metabolizmu hepatocytów cechujące się zwiększeniem ilości tłuszczów w komórce
(steatosis) i wzrostem aktywności cytochromu (ułatwia i przyspiesza metabolizm innych zw. chem. do
toksycznych metabolitów.
Dochodzi także do:
" powstania wolnych rodników uszkadzających bł. komórkowe i białka,
" uszkodzenia mikrotubul i zaburzenia funkcji mitochondriów,
" uszkodzenia cytoszkieletu i funkcji bł. komórkowych,
" pojawienia się nowych antygenów hepatocytów  wynik modyfikacji białek.
Umiarkowane spożycie alkoholu prowadzi do powstania : drobnokropelkowego stłuczenia hepatocytów
(odwracalnego).
Długotrwałe spożywanie dużych ilości alkoholu w dużych ilościach wywołuje uszkodzenie miąższu mogące
kończyć się przebudową marską.
Trzy główne postacie choroby alkoholowej wątroby:
�! Steatosis hepatis  przewlekły alkoholizm, powodujący coraz większą akumulację lipidów w
hepatocytach  stłuszczenie grubokropelkowe  początkowo w centralnych zrazikach, z upływem
czasu mogące objąć rozlanie całe zraziki. Wątroba znacznie powiększona (nawet do 4-6 kg) żółta,
tłusta i krucha. Zwiększa się również ilość włókien kolagenowych, zwłaszcza wokół żył centralnych
i w przestrzeniach Dissego. Efekt jest odwracalny w przypadku całkowitej abstynencji, a jedynym
śladem długotrwałym są zwłóknienia wokół żył centralnych.
�! Hepatitis alcoholica  może być bezobjawowe, ale zwykle towarzyszą mu niespecyficzne objawy
ze strony przewodu pokarmowego, hepatomegalia i podwyższenie enzymów wątrobowych (nawet
Katarzyna Pałka  grupa 3
AIZW / Uszkodze. w. / Ch. alkoholowa / Ch. wrodz. metab. marzec, 2008
po jednorazowym wypiciu dużej ilości alkoholu!) Choroba rozwija się szybko, a pacjent trafia do
szpitala z objawami klinicznymi marskości wątroby: wodobrzusze, żółtaczka, cechy żylaków
przełyku.
Alkoholowe zapalenie wątroby cechuje się:
�! zmianami zwyrodnieniowymi hepatocytów (wodniczkowe i stłuszczenie)
�! ciałka Mallory ego
�! martwica hepatocytów
�! nacieki z granulocytów obojętnochłonnych
�! włóknienia
Ciałka Mallory ego  kwasochłonne nieregularnego kształtu wewnątrzcytoplazmatyczne złogi,
powstałe przez agregację filamentów pośrednich cytokeratyny i innych białek. Są
charakterystyczne dla zapalenia alkoholowego wątroby, ale nie zmianą patognomoniczną,
ponieważ widujemy je w:
�! przewlekłych cholestatycznych zespołach,
�! marskości wątroby,
�! chorobie Wilsona,
�! oraz tzw. steatohepatitis non-alcoholica.
W nacieku zapalnym:
granulocyty obojętnochłonne, gromadzące się wokół hepatocytów, ulegających
zwyrodnieniu i zawierających ciałka Mallory ego.
Włóknienie  typu miąższowego (prowadzi do postępującej dezorganizacji struktury zrazikowej, a
w części do fragmentacji i następowego rozwoju marskości z guzkami bezosiowymi tzw.
drobnoguzkowej).
W cięższych przypadkach alkoholowe zapalenie wątroby bywa określane jako marskość
galopująca  cirrhosis floryda.
�! Cirrhosis micronodularis  końcowa i nieodwracalna forma choroby alkoholowej wątroby. Może
powstawać wolno przy ciągłym nadużywaniu alkoholu lub rozwijać się szybko.
Wygląd wątroby:
pomniejszona
brązowa
powierzchnia pokryta drobnymi regeneracyjnymi guzkami
widoczne szerokie pasma tkanki łącznej
może dochodzić do redukcji zmian stłuszczeniowych wątroby, zmniejszenia ilości ciał
Mallore ego i powiększenia guzków regeneracyjnych  uniemożliwia ustalenie przyczyn
marskości
Rozwój choroby alkoholowej zależy od (oprócz ilości spożywanego alkoholu):
typu alkoholu
diety
płci (kobiety łatwiej zapadają, ponieważ mają niższy poziom dehydrogenazy w żołądku)
czynników genetycznych (np. różne izoenzymy enzymów biorących udział w metabolizmie
alkoholu)
Steatohepatitis non  alkoholica:
Zmiany zwyrodnieniowo  zapalne wątroby podobne do choroby alkoholowej, ale występujące u ludzi
niepijących. Nasilenie jest znacznie mniejsze i sporadycznie może prowadzić do postępującego
włóknienia i rozwoju marskości.
Przyczyny:
�! otyłość
�! cukrzyca
�! chirurgiczne operacje w celu leczenia otyłości (np.gastroplastyka)
�! resekcja rozległa jelita cienkiego
Katarzyna Pałka  grupa 3
AIZW / Uszkodze. w. / Ch. alkoholowa / Ch. wrodz. metab. marzec, 2008
�! abetalipoproteinemia
�! niektóre lekarstwa: perhexylina, aminodaron, glikokortykoidy i syntetyczne estrogeny
Choroby uwarunkowane wrodzonymi błędami metabolicznymi:
Choroby uwarunkowane wrodzonymi błędami metabolicznymi:
Choroby uwarunkowane wrodzonymi błędami metabolicznymi:
Choroby uwarunkowane wrodzonymi błędami metabolicznymi:
�! hemochromatoza pierwotna
�! choroba Wilsona
�! niedobór a-1-antytrypsyny
�! prawdopodobnie zespół Reye a
Hemochromatoza:
W wyniku poziomu żelaza wynikającego z:
nadmiernego wchłaniania w jelicie cienkim
nadmiernej podaży pozajelitowej (transfuzje krwi)
niedokrwistości sideroblastycznej (brak wbudowywania żelaza do hemu)
dochodzi do odkładania hemosyderyny w różnych narządach oraz podwyższonym poziomem żelaza w
surowicy.
Rodzaje:
hemosyderoza pierwotna  nie występują istotne zmiany morfologiczne narządowe, powodujące
określone objawy kliniczne
hemosyderoza wtórna  jej następstwem jest hemochromatoza wtórna (występuje rzadziej, ponieważ
leczenie preparatami żelaza oraz przetoczeniami krwi jest poprzedzona poziomu żelaza w surowicy)
hemochromatoza pierwotna  rozwija się bezobjawowo, wykrywana, gdy występują pierwsze objawy
kliniczne. Stwierdza się pierwotny defekt jelitowej absorpcji pokarmowej żelaza, powodujący wzrost jego
akumulacji o ok. 0,5  1% na rok. Objawy manifestują się, gdt ilość żelaza zakumulowanego przekracza ok.
20g.
Gen hemochromatozy (pierwotnej) znajduje się na krótkim ramieniu chromosomu 6, blisko loci genu HLA.
Koduje ono białko, mające bezpośredni wpływ na jelitową absorpcję żelaza.
Nadmiar wchłoniętego żelaza powoduje:
�! uszkodzenie tkanek poprzez nadmierne utlenianie lipidów  wzrost liczby wolnych rodników
�! stymulację produkcji kolagenu
�! bezpośrednią interakcję z DNA (większe ryzyko wystąpienia raka wątrobowokomórkowego)
Początkowe zmiany w komórkach są odwracalne, więc przy odpowiednim leczeniu można zapobiec
rozwojowi choroby.
W pełnoobjawowej hemochromatozie występuje:
�! marskość drobnoguzkowa
�! cukrzyca
�! hiperpigmentacja skóry
�! dotyczą głównie mężczyzn w V i VI dekadzie życia (kobiety okresowo tracą związki żelaza 
menstruacja, ciąża)
Hemosyderyna odkładana jest głównie w:
�! trzustce  przybiera ciemniejszą barwę, dochodzi do rozlanego włóknienia śródmiąższowego i
zaniku miąższu. Hemosyderyna odkładana zarówno w komórkach zrazikowych, jak i komórkach
wysepek trzyskowych (cukrzyca)
�! wątrobie  w hepatocytach okołowrotnych, a pózniej w całych zrazikach oraz komórkach Browicza
 Kupffera i nabłonka przewodów żółciowych. Dochodzi do włóknienia, bez towarzyszących
Katarzyna Pałka  grupa 3
AIZW / Uszkodze. w. / Ch. alkoholowa / Ch. wrodz. metab. marzec, 2008
nacieków zapalnych  żelazo bezpośrednią hepatotoksyną  oraz do rozwoju drobnoguzkowej
marskości koloru czekoladowego  marskość barwnikowa
�! mięśniu sercowym  serce powiększone, powoduje brązowe zabarwienie myocardium i
włóknienie tkanki łącznej śródmiąższowej (kardiomyopatia zwyrodnieniowa)
�! przysadce
�! nadnerczach
�! tarczycy
�! przytarczycach
�! stawach
�! skórze  odkładanie żelaza oraz zwiększona produkcja melaniny przez uboczną stymulację ACTH,
którego poziom podwyższa się wtórnie do postępujących zmian zwyrodnieniowych w korze
nadnerczy
Hemochromatoza pierwotna może być wcześniej zdiagnozowana, niż pojawiają się uszkodzenia tkanek  u
pacjentów z podwyższonym poziomem Fe w surowicy, a nieleczonych przetoczeniami krwi lub
preparatami żelaza (często wystarczy tylko biopsja, która wykazuje złogi hemosyderyny w lizosomach).
Choroba Wilsona:
Wrodzone zaburzenie metabolizmu miedzi, dziedziczone w sposób autosomalny recesywny. Jest to
nadmierne gromadzenie Cu w wielu tkankach i narządach, a szczególnie w wątrobie, mózgu i błonie
Descemeta.
Prawidłowo miedz
jest absorbowana w żołądku i dwunastnicy, a następnie transportowana w luz
nym
związku z albuminą do wątroby. W hepatocytach jest ona wiązana z alfa-2-globuliną, tworząc
ceruloplazminę (transportuje jony miedzi do różnych narządów oraz reguluje wchłanianie i wydalanie tego
pierwiastka z ustroju) i w tej postaci jest wydzielana do surowicy. Nadmiar krążącej ceruloplazminy jest
wychwytywany prze hepatocyty, rozkładany przez lizosomy i wydzielany do żółci  podstawowa droga
usuwania miedzi.
Za chorobę odpowiada gen  ATP7B na długim ramieniu chromosomu 13. Choroba występuje z częstością
1: 30000.
Przekroczenie zdolności wiązania Cu przez alfa-2-globulinę powoduje toksyczne uszkodzenie wątroby.
Przez 5. rokiem życia wolna Cu przechodzi do krążenia, powodując hemolizę i zmiany patologiczne mózgu,
rogówce, nerkach, przytarczycach, kościach i stawach. Wzrasta wydzielanie Cu z moczem.
Morfologia:
�! zmiany w wątrobie nieodróżnialne od podobnych zmian spowodowanych innymi czynnikami
�! najlżejsze to stłuczenie, glikogenowe zwyrodnienie jądra, ogniskowe martwice hepatocytów
�! ostre i przewlekłe zapalenia wątroby, podobne do zapaleń wirusowych, polekowych,
poalkoholowych oraz masywnej martwicy wątroby
�! marskość
Najlepszym badaniem diagnostycznym jest wskazanie zawartości Cu > 250mg w gramach suchej masy
wątroby  rzadko wykonywane. Rozpoznanie z reguły opiera się na badaniach biochemicznych
(zmniejszenie poziomu ceruloplazminy w surowicy, wzrost wydalania miedzy z moczem) oraz stwierdzenia
zaburzeń neurologicznych (uszkodzenie jąder podstawnych) i tzw. pierścienia Kaysera  Fleischera
(brązowe depozyty Cu w błonie Descemeta w rąbku rogówki). Częsty objaw to ostre lub przewlekłe
zapalenie wątroby.
Zapalenie wątroby po 6. roku życia z ujemnymi badaniami wirusologicznymi, należy zbadać pod kątem
choroby Wilsona. Wczesne rozpoznanie tej choroby i długotrwałe leczenie związkami chelatującymi
zapobiega powstawaniu nieodwracalnych zmian w wątrobie.
Katarzyna Pałka  grupa 3
AIZW / Uszkodze. w. / Ch. alkoholowa / Ch. wrodz. metab. marzec, 2008
Niedobór alfa  1  antytrypsyny (ATT):
Choroba dziedziczona w sposób autosomalny recesywny i polega na nieprawidłowo niskim poziomie w
surowicy tego białka, będącego głownym inhibitorem proteaz (Pi), szczególnie elastazy granulocytów
obojętnochłonnych. Prowadzi do rozwoju rozedmy płuc, a w wątrobie do powstania marskości.
Gen odpowiedzialny za niedobór znajduje się na chromosomie 14. Najczęstszym typem genetycznym
występującym u ok. 90% ludzi jest PiMM. Niedobór ATT stwierdza się ,gdy zamiast allelu M występuje allel
Z. U homozygotów Pizz poziom krążącej ATT wynosi ok. 10 -15% prawidłowych wartości  grupa
wysokiego ryzyka wystąpienia klinicznych objawów tej choroby. Heterozygocie mają pośrednie wartości.
Nie wydzielona część ATT jest gromadzona w siateczce endoplazmatycznej hepatocytów, tworząc
nierozpuszczalne wtręty wewnątrzcytoplazmatyczne, które mogą uszkadzać komórkę. Jedynie 10% Pizz
ma objawy choroby, u reszty nieprawidłowa ATT jest degradowana i usuwana.
Morfologia:
�! okrągłe/ owalne/ kwasochłonne/PAS dodatnie/ diastazooporne wtręty w cyt. hepatocytów
�! cholestaza
�! zapalenie wątroby typu niemowlęcego (hepatitis neonatalis)
�! włóknienie
�! marskość
�! rak wątrobowokomórkowy - 2-3% dorosłych z genotypem Pizz
�! leczenie: ortotopowa transplantacja wątroby
Zespół Reye a:
U dzieci, najczęściej poniżej 4. roku życia w przebiegu schorzeń wirusowych grypopodobnych zwłaszcza
leczonych ASA.
Najprawdopodobniej pod wpływem ASA dochodzi do ujawnienia błędów wrodzonych metabolizmu
cyklu mocznikowego lub kw. tłuszczowych.
Morfologia:
�! rozlane drobnokropelkowe stłuszczenia bez towarzyszących cech zapaleń
�! powiększone polimorficzne mitochondria z ciałkami wtrętowymi
�! obrzęk mózgu
�! stłuszczenie neurocytów
Śmiertelność wykosi ok. 10  50% przypadków  spowodowana zaburzeniami neurologicznymi oraz
niewydolnością wątroby. Wczesne rozpoznanie tego zespołu oraz przerwanie podawania ASA jest istotne
dla zwiększenia przeżywalności chorych.
Katarzyna Pałka  grupa 3