Immunologia) transplantacyjna
Żeby ) była ) pełna ) jasność ) i ) harmonia ) sfer )  ) opis ) MHC ) był ) przy ) prezentacji ) antygenów, ) a ) opis )
immuosupresji) przy) środkach) immunomodulujących) ;)
Wyróżniamy) następujące) rodzaje) przeszczepów:
" Autogeniczny) (autologiczny))  ) dawcą) jest) ten) sam) osobnik,
" Izogeniczny) (syngeniczny) )  ) dawcą ) jest ) identyczny ) genetycznie ) osobnik ) (np. ) bliz
niak)
jednojajowy),
" Allogeniczny)  ) dawcą) jest) inny,) nieidentyczny) genetycznie) osobnik) tego) samego) gatunku,
" Ksenogeniczny)  ) dawcą) jest) osobnik) innego) gatunku.
Antygeny) odmienne) od) naszych) własnych) są) rozpoznawane) jako) obce) i) uruchamiana) jest) odpowiedz
)
odpornościowa )  ) ta ) sama ) zasada ) tyczy ) się ) tkanek) przeszczepianych. ) W ) odpowiedzi ) na ) przeszczep)
uruchamiane) są) przede) wszystkim) LTh) oraz) LB,) poza) tym) LTc,) makrofagi) i) k.) NK.
Wyróżniamy) dwa) mechanizmy) prezentacji) antygenów) przeszczepu:
" ) ) )  ) dochodzi) do) niej) w) regionalnych) węzłach) chłonnych) lub) śledzionie,)
Prezentacja) bezpośrednia
a) odpowiedzialne) za) nią) są) APC) dawcy)  ) czyli) APC) przeszczepione) razem) z) narządem.) Prezentują)
one) antygeny) w) kontekście ) obcych) cząsteczek) MHC) I) i) II,) przez) co) aktywują) wiele) populacji)
limfocytów.) Ten) typ) prezentacji) jest) istotny) w ) początkowym) okresie) po) transplantacji,) kiedy)
w) narządzie) są) jeszcze) obecne) APC) dawcy)  ) potem) wymieniane) są) one) na) APC) biorcy.
" )
Prezentacja ) pośrednia) )  ) odpowiedzialne ) za ) nią ) są ) APC ) biorcy, ) które ) prezentują ) antygeny)
przeszczepu) w) kontekście ) prawidłowych) MHC) (tj.) MHC) biorcy).) Najczęściej) prezentowane) są)
antygeny ) pochodzące ) z ) MHC ) dawcy ) (to ) jest ) pokomplikowane )  ) APC ) biorcy ) migrują ) do)
przeszczepu,) gdzie) wiążą) fragmenty) MHC) dawcy) i) prezentują) je) w) kontekście) MHC) biorcy...).) Ten)
mechanizm) ma) większe) znaczenie) w) przewlekłym) odrzucaniu.
Odrzucanie) można) podzielić) pod) kątem) jego) intensywności) i) czasu) trwania) na:
" ) ) )  ) rozwija) się) w) ciągu) minut) po) przeszczepieniu.
Odrzucanie) nadostre
1
Jest) uwarunkowane) przez) obecność) w) krążeniu) biorcy) (w) momencie) przeszczepienia)) przeciwciał)
przeciwko) MHC,) AB0) lub) antygenom) śródbłonka) dawcy.) Powstają) kompleksy) immunologiczne)
na ) powierzchni ) śródbłonka, ) co ) z ) kolei ) aktywuje ) dopełniacz, ) krzepnięcie) i ) czynniki)
chemotaktyczne) w ) małych ) tętniczkach ) i ) kapilarach. ) Dochodzi ) do ) wykrzepiania)
wewnątrznaczyniowego) i) nacieku) neutrofili,) a) po) pewnym) czasie)  ) do ) martwicy) krwotocznej)
tkanki.) Wątroba) jest) trochę) oporna) na) nadostre) odrzucanie.
" ) ) )
Odrzucanie) ostre) przyspieszone) (ostre) naczyniowe)  ) rozwija) się) w) ciągu ) 24h,) prowadzi) do)
odrzucenia) w) ciągu) 1 6) miesięcy.)
Jest) uwarunkowane) przez) obecność ) przeciwciał) przeciwko) przeszczepowi,) ale) w) zbyt) małym)
stężeniu,) aby) dało) się) je) wykryć) testem) cytotoksycznym.) Przypomina) odrzucanie) nadostre,) ale)
zachodzi) w) tętnicach.) W) naczyniach) obserwuje) się) martwicę) błony) wewnętrznej) i) złogi) włóknika.)
W) tkance) śródmiąższowej)  ) obrzęk,) ogniska) martwicy) i) nacieki) zapalne.
" ) )
Odrzucanie) ostre) (ostre) śródmiąższowe))  ) rozwija) się) w) ciągu ) kilku) dni) do) kilku) miesięcy.)
Poddaje) się) zwykle) leczeniu) GKS) lub) surowicą) antylimfocytarną.
Dominują) nacieki) z) komórek) jednojądrzastych,) głównie) LTc) i) makrofagi,) poza) tym) LTh) (zwłaszcza)
LTh1),) LB) i) NK) (z) receptorami) KIR).) Limfocyty) B) wytwarzają ) pewną) ilość) przeciwciał,) które) są)
przede) wszystkim) odpowiedzialne) za) uszkodzenie) naczyń.) Znaczenie) mają) tu) także) chemokiny,)
które) wpływają) na ) mikrokrążenie) w) narządzie) i ) cyrkulację) leukocytów.) Cytokiny) wydzielane)
przez) komórki) odpornościowe) w) odrzucaniu) przeszczepu:
ć% aktywują) LTc,) LB) i) APC,
ć% uszkadzają) komórki) przeszczepu) (np.) TNF),
ć% działają) prozapalnie,
ć% przyciągają) leukocyty) do) przeszczepu,
ć% hamują) angiogenezę) (CXCL9) i) CXCL10),
ć% inicjują) nadwrażliwość) typu) póz
nego,
" ) ) )  ) rozwija) się) nie) wcześniej) niż) po)
Odrzucanie) przewlekłe) (przewlekła) niewydolność) przeszczepu)
roku. ) Udział ) układu ) odpornościowego ) jest ) tu ) tylko ) częściowy. ) Polega ) na ) patologicznej)
przebudowie) naczyń) średniego) kalibru,) z) rozplemem) błony) wewnętrznej,) infiltracją) miocytów) do)
niej) i) zwężeniem) światła)  ) prowadzi) to) do) przewlekłego) niedokrwienia) i) włóknienia) narządu.
2
Czynniki) ryzyka:
ć% przebyte) epizody) ostrego) odrzucania,
ć% mała) zgodność) HLA,
ć% niedostateczna) immunosupresja,
ć% nadciśnienie) tętnicze,
ć% CMV,
ć% długie) przechowywanie) narządu) przed) transplantacją,
ć% palenie) tytoniu,
ć% hiperlipidemia,
Przewlekłe ) odrzucanie ) opiera ) się ) na ) aktywacji ) śródbłonka, ) która ) prowadzi ) do ) ekspresji)
nietypowych ) cząsteczek ) adhezyjnych ) i ) czynników ) zapalnych, ) które ) z ) kolei ) podtrzymują)
patologiczną ) aktywację ) komórek ) układu ) odpornościowego. ) Prowadzi ) to ) do ) długotrwałego)
uszkodzenia) naczyń,) które) zachodzi) bardzo) podobnie) jak) w) miażdżycy.
Przewlekłe) odrzucanie) nieuchronnie) prowadzi) do) niewydolności) narządu,) ale) proces) ten) może)
trwać) latami.)
Dobór) dawcy) i) biorcy) określa) się) jako) typowanie) tkankowe.) Mają) w) nim) znaczenie) przede) wszystkim)
antygeny ) MHC, ) których ) maksymalna ) możliwa ) zgodność ) koreluje ) z ) większą ) trwałością ) przeszczepu.)
Antygeny) AB0) są) coraz) częściej) omijane,) a) inne) układy) grupowe) zazwyczaj) nie) są) brane) pod) uwagę.)
Test) cytotoksyczny)  ) miesza) się) surowicę) biorcy) z) limfocytami) dawcy,) żeby) sprawdzić,) czy) w) surowicy)
nie ) ma ) przeciwciał ) anty HLA. ) Robi ) się ) także ) takie ) testy ) u ) osób ) oczekujących ) na ) przeszczep ) ze)
standardowym) panelem) limfocytarnym)  ) odsetek) reaktywności) surowicy) z) panelem) to) PRA.) Im) wyższe,)
tym) trudniej) znalez
ć) dawcę) i) tym) gorsze) rokowanie.
Aby) uniknąć) nadostrego) odrzucania,) eliminuje) się) u) biorcy) przeciwciała) poprzez) np. ) plazmaferezę) lub)
przeciwciała) przeciw) limfocytom) B) (anty CD25,) anty CD20).
W) typowaniu) tkankowym) największe) znaczenie) ma) zgodność) pod) względem) HLA DR) i) HLA B.) Niewielkie)
znaczenie) ma) także) zgodność ) HLA A)  ) pozostałe) mają) marginalne) znaczenie.) Zasada) jest) prosta)  ) im)
więcej) zgodnych) antygenów,) tym) większa) trwałość) przeszczepu.
3
Allele) genów) MHC) można) grupować) w) większe) grupy,) wewnątrz) których) allele) za) bardzo) nie) różnią) się)
między) sobą)  ) dobrze) jest) dobierać) przeszczepy) tak,) żeby) zgadzały) się) też) pod) względem) tych) drobnych)
różnic,) ale) wymaga) to) zastosowania) bardziej) czułych) metod) badania.
CREG) (cross reac ng) groups)) są) to) niezgodne) ze) sobą,) ale) specyficznie) wpływające) na) losy) przeszczepu)
kombinacje ) antygenów ) HLA. ) Jedne ) kombinacje ) mogą ) być ) silnie ) immunogenne ) (kombinacje)
"zabronione"),) inne) mogą) mieć) znikomy) wpływ) ("dopuszczalne"))  ) mimo,) że) w) obu) przypadkach) mamy)
do) czynienia) z) dwoma) różnymi) antygenami) HLA.)
Nawet ) jeżeli ) wszystko ) ślicznie ) dobierzemy, ) nawet ) wtedy ) przeszczep ) mogą ) nam ) skopać ) tzw. ) słabe)
antygeny) zgodności) tkankowej.
W) przypadku) przeszczepu) serca) i) wątroby) czasami) pomija) się) HLA,) ale) przestrzega) się) AB0)  ) w) przypadku)
serca ) z ) powodu) presji) czasowej,) a) w) przypadku) wątroby) z ) powodu ) jej) wybitnej) wytrzymałości) na)
odrzucanie.
Przeszczepianie) komórek) krwiotwórczych) może) mieć) charakter) przeszczepu ) szpiku) lub) przeszczepu)
komórek) macierzystych) izolowanych) z) krwi) obwodowej) po) odpowiedniej) stymulacji.) Ta) druga) opcja)
jest) coraz) częściej) stosowana,) ponieważ) jest) skuteczniejsza) i) mniej) obciążająca) dla) organizmu.
Ponad) połowa) przeszczepów) szpiku) jest) stosowana) w) terapii) ostrych) białaczek.
Przeszczep) szpiku) może) być:
" autogeniczny)  ) od) chorego) pobiera) się) szpik) (można) go) odpowiednio) spreparować) np.) w) celu)
usunięcia ) komórek ) nowotworowych), ) potem ) chorego ) poddaje ) się ) terapii ) (głównie)
przeciwnowotworowej)) i) po) jej) zakończeniu) otrzymuje) on) swój) własny) szpik.
" allogeniczny)  ) stosuje) się) go) w:
ć% nowotworach,
ć% pierwotnych) niedoborach) odporności,
ć% anemii) aplastycznej,
ć% anemii) Fanconiego,
ć% anemii) sierpowatej,
ć% talasemiach,
ć% wrodzonych) chorobach) spichrzeniowych,
ć% osteopetrozie.
4
Poza ) pierwotnymi ) niedoborami ) odporności, ) biorca ) zawsze ) wymaga ) przygotowania, ) aby ) zapobiec)
odrzuceniu) przeszczepu) i) stworzyć) mikrośrodowisko) dla) jego) przyjęcia.) Do) tego) celu) stosuje) się) leki)
mielotoksyczne, ) immunosupresyjne) i ) napromieniowanie) ciała. ) Aktualnie ) preferuje ) się ) zostawienie)
resztek ) komórek ) gospodarza, ) ponieważ ) może ) to ) prowadzić ) do ) wykształcenia ) tolerancji)
transplantacyjnej.
Jeżeli) po) przeszczepieniu) szpiku) przewagę) będzie) miał) układ) odpornościowy) gospodarza)  ) dojdzie) do)
odrzucenia.) Jeżeli) odwrotnie)  ) dojdzie) do) choroby) przeszczep) przeciw) gospodarzowi) (GVH).
GVH)  ) limfocyty) T) dawcy) naciekają) tkanki) gospodarza) i) robią) sajgon.) Zachodzi) to) przy) obecności) burzy)
cytokinowej) (potężnego) wydzielania) cytokin),) która) pochodzi) zarówno) od) komórek) dawcy,) jak) i) jest)
efektem) przygotowania) do) przeszczepu.) U) osób) z) obniżoną) odpornością) (immunosupresja,) niedobory)
odporności)) GVH) może) wystąpić) także) po) przetoczeniu) krwi) (dlatego) się) ją) napromieniowuje) dla) tych)
chorych)) i) po) przeszczepie) narządów) litych.
Usunięcie ) limfocytów ) T) z ) przeszczepianego ) szpiku ) zmniejsza ) ryzyko ) GVH, ) ale ) zwiększa ) ryzyko)
odrzucenia.) Poza ) tym) LT ) są ) odpowiedzialne) ze ) niszczenie ) przetrwałych ) komórek) nowotworowych)
w) organizmie) biorcy) (tzw.) GVLeukaemia/GVTumor)
" Ostra) choroba) GVH)  ) powstaje) do) 100) dni) od) przeszczepienia,) u) ponad) połowy) biorców.) Często)
ma ) bardzo ) ciężki ) przebieg, ) wiąże ) się ) z ) zajęciem ) skóry, ) śluzówek) przewodu ) pokarmowego)
i) wątroby.
" Przewlekła) choroba) GVH)  ) przypomina ) chorobę) autoimmunizacyjną,) z) wtórnym ) niedoborem)
odporności.) Wynika ) prawdopodobnie ) z ) niewytworzenia ) tolerancji ) na ) tkanki ) biorcy ) przez)
nowowytwarzane) limfocyty.
Pacjenci) po) przeszczepie) szpiku) są ) w) głębokiej) immunosupresji,) co) wiąże) się) z) dużą ) śmiertelnością)
okołozabiegową.) Jeżeli) nie) dojdzie) do) przewlekłej) GVH,) objawy) niedoboru) odporności) powinny) minąć) po)
około) roku.
Tolerancja) transplantacyjna)  ) stan,) w) którym) gospodarz) rozpoznaje) antygeny) dawcy,) ale) nie) dochodzi)
do) uruchomienia) odpowiedzi) odpornściowej) przeciwko) nim) (marzenie) transplantologów).) Teoretycznie)
można) ją) wywołać) poprzez) immunizowanie) noworodka) lub) płodu) antygenami) dawcy) lub) wszczepianie)
komórek) dawcy) do) grasicy,) celem) delecji) odpowiednich) klonów) limfocytów) T.)
5
W) praktyce) udawały) się) próby) wywołania) tolerancji) poprzez ) tworzenie) osobników) chimerycznych)  )
osobnikowi) po) napromieniowaniu) wszczepia) się) komórki) krwiotwórcze) dawcy.) Jeżeli) nie) zostaną) one)
odrzucone,) a) część) komórek) biorcy) została) zachowana,) po) pewnym) czasie) u) biorcy) będą) funkcjonować)
dwie) populacje) komórek) odpornościowych)  ) w) takiej) sytuacji) przyjmuje) się) każdy) przeszczep.) Niestety,)
nie) bardzo) udaje) się) to) indukować) seryjnie.
Istnieje) także) teoria) mikrochimeryzmu,) wg) której) obecność) leukocytów) pasażerskich) (pochodzących) z)
tkanek) przeszczepu)) w) węzłach) chłonnych) biorcy) prowadzi) do) ciągłego) kontaktu) biorcy) z) antygenami)
dawcy) i) wytworzenia) toleracji.) Ale) ta) teoria) nie) jest) powszechnie) przyjmowana.
Miejsca ) immunologicznie ) uprzywilejowane)  ) miejsca, ) w ) których ) odporność ) immunologiczna ) jest)
ograniczona) na) tyle,) że) stosunkowo) łatwo) jest) tam) przeszczepiać) narządy) (mózg,) przednia) komora) oka,)
jądro,) wątroba).) Zależy) to) od:
" obecności) barier) mechanicznych,
" aktywności) Treg,
" lokalnego) wytwarzania) cytokin) hamujących) odpowiedz
) immunologiczną,
" występowanie) na) powierzchni) komórek) FasL.
Mechanizmy) prowadzące) do) częściowej) tolerancji) na) przeszczep:
" Supresja)  ) zależna) od) Tregów) obecnych) w) przeszczepie,
" Anergia) klonalna)  ) jak) limfocyty) T) kontaktują) się) z) komórkami) posiadającymi) antygeny,) ale) bez)
cząsteczek) kostymulujących,
" Delecja) klonalna,
" Adaptacja)  ) pojawienie) się) w) komórkach) przeszczepu) białek) antyapoptotycznych.
Przeszczepy) ksenogeniczne) napotykają) na) barierę ) nadostrego) odrzucania,) ponieważ) u) człowieka) są)
obecne) preformowane) przeciwciała) przeciwko) antygenom) innych) gatunków) odległych) (tj.) niezgodnych),)
takich) jak) świnia.) Przeciwciała) te) są) najczęściej) skierowane) przeciwko) tzw.) epitopowi) Gal,) obecnemu) na)
śródbłonku ) naczyń ) zwierząt. ) Strategie ) umożliwienia ) tych ) przeszczepów ) opierają ) się ) na ) usuwaniu)
przeciwciał ) anty Gal, ) hamowaniu ) aktywacji ) dopełniacza) lub ) zwiększaniu ) odporności ) komórek)
przeszczepu) na) działanie) dopełniacza.
6