Profilaktyka przeciwzakrzepowa i leczenie zakrzepicy w różnych stanach klinicznych. Heparyny - VI Wytyczne American College of Chest Physicians. (2000)

Ogłoszenia dla lekarzy •  Klarin Junior - zmniejsza ryzyko wystąpienia problemów ze wzrokiem u dzieci •  Jak pomóc w regeneracji organizmu po antybiotykoterapii

wg The Sixth (2000) ACCP guidelines for antithrombotic therapy for prevention and treatment of thrombosis
The Sixth (2000) ACCP guidelines for antithrombotic therapy for prevention and treatment of thrombosis Chest, 2001; 119: 1S-7S
Data utworzenia: 25.10.2001
Ostatnia modyfikacja: 11.04.2006
Pobierz PDF
Opublikowano w Medycyna Praktyczna 2001/05, WS - 2002/02 Medycyna Praktyczna: Profilaktyka przeciwzakrzepowa i leczenie zakrzepicy w różnych stanach klinicznych

Heparyna niefrakcjonowana i heparyny drobnocząsteczkowe - mechanizmy działania, farmakokinetyka, dawkowanie, monitorowanie, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania

J. Hirsh, T.E. Warkentin, S.G. Shaughnessy, S.S. Anand, J.L. Halperin, R. Raschke, C. Granger, E.M. Ohman, J.E. Dalen

Heparyna i jej drobnocząsteczkowe pochodne są antykoagulantami z wyboru w przypadkach, gdy trzeba szybko uzyskać efekt przeciwkrzepliwy, ponieważ zaczynają działać od razu po wstrzyknięciu dożylnym. W pierwotnej profilaktyce zakrzepicy żylnej i świeżego zawału serca stosuje się mniejsze dawki heparyny niefrakcjonowanej (HNF) lub drobnocząsteczkowej (HDCz) niż w leczeniu tych chorób. Stosowanie HNF w przeciwieństwie do HDCz łączy się z pewnymi ograniczeniami wynikającymi z jej właściwości farmakokinetycznych. HNF stosuje się niemal wyłącznie w warunkach szpitalnych, w których możliwe jest monitorowanie jej działania i częste korygowanie dawki. Natomiast HDCz można podawać także w domu, ponieważ wstrzykuje się ją podskórnie i nie ma potrzeby monitorowania laboratoryjnego. W razie konieczności długotrwałego leczenia przeciwkrzepliwego zwykle zastępuje się HNF lub HDCz doustnym antykoagulantem. Jeśli jednak istnieją wskazania do przewlekłej antykoagulacji u kobiety ciężarnej, a także w przypadku nawracających żylnych epizodów zakrzepowo-zatorowych pomimo leczenia odpowiednimi dawkami doustnych antykoagulantów - podaje się przewlekle HNF lub HDCz w warunkach pozaszpitalnych.

Od czasu opublikowania poprzednich zaleceń w 1998 roku (suplement do "Chest", tom 114, nr 5 [p. Med. Prakt. wyd. specj. 3/2000 - przyp. red.]) dopuszczono do stosowania w celu leczenia zakrzepicy żylnej i niestabilnej dławicy piersiowej kilka nowych preparatów HDCz.

Wskazania kliniczne do stosowania heparyn

• Heparyna jest skuteczna i zalecana:

- w zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej;
- w leczeniu zakrzepicy żylnej i zatorowości płucnej;
- we wczesnym leczeniu chorych z niestabilną dławicą piersiową lub świeżym zawałem serca;
- u chorych poddanych operacji serca w krążeniu pozaustrojowym, operacji naczyniowej lub angioplastyce tętnic wieńcowych;
- u chorych z wszczepionymi stentami w tętnicach wieńcowych;
- u wybranych chorych z rozsianym krzepnięciem śródnaczyniowym.

• HDCz są skuteczne i zalecane:

- w zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej;
- w leczeniu zakrzepicy żylnej;
- w leczeniu ostrej zatorowości płucnej;
- we wczesnym leczeniu chorych z niestabilną dławicą piersiową.
- (...)

Rys historyczny

Heparynę odkrył McLean w 1916 roku, a Brinkhous i wsp. wykazali, że do ujawnienia swojego działania antykoagulacyjnego wymaga ona osoczowego kofaktora, nazwanego później antytrombiną III (AT-III), a ostatnio po prostu antytrombiną (AT). Rosenberg, Bauer, Lindahl i ich współpracownicy wyjaśnili mechanizmy interakcji między heparyną i AT. Obecnie wiadomo, że aktywne centrum serynowe trombiny i innych enzymów krzepnięcia jest hamowane przez centrum argininowe cząsteczki AT oraz że heparyna wiąże się w kompleks z AT za pośrednictwem reszt lizynowych tego białka. Powoduje to zmiany konformacyjne w centrum argininowym cząsteczki AT, w wyniku których AT z wolnego progresywnego inhibitora trombiny przekształca się w bardzo szybko działający inhibitor trombiny i czynnika Xa. AT wiąże się kowalencyjnie z aktywnym centrum serynowym enzymów krzepnięcia, po czym po przyłączeniu enzymu heparyna dysocjuje z tego trójczłonowego kompleksu i może być ponownie wykorzystana (rys. 1). Następnie odkryto, że heparyna wiąże się z AT i potęguje jej aktywność za pośrednictwem reszty glukozaminowej w obrębie specyficznego pentasacharydu, którego struktura została poznana. Obecnie prowadzone są badania oceniające przydatność kliniczną syntetycznego pentasacharydu w zapobieganiu i leczeniu zakrzepicy żylnej.

Rys. 1. Inaktywacja enzymów krzepnięcia przez heparynę. W górnej części rysunku: antytrombina III (AT-III) przy braku heparyny jest wolno działającym inhibitorem. W środku: heparyna wiąże się z AT-III za pośrednictwem pentasacharydu o dużym powinowactwie i wywołuje zmianę konformacji prowadzącą do przemiany wolno działającej AT-III w bardzo szybki inhibitor. W dolnej części: AT-III łączy się kowalencyjnie z enzymem krzepnięcia (IIA, IXa, XIa lub XIIa - przyp. tłum.), a heparyna odłącza się od tego kompleksu i może być ponownie wykorzystana.

Mechanizm działania

Tylko około 1/3 cząsteczek heparyny wiąże się z AT i właśnie ta frakcja jest odpowiedzialna za większość jej efektu antykoagulacyjnego. Pozostałe 2/3 cząsteczek wykazuje minimalną aktywność antykoagulacyjną przy terapeutycznych stężeniach tego leku, ale przy stężeniach większych od zwykle uzyskiwanych podczas leczenia heparyna - zarówno o dużym, jak i małym powinowactwie do AT - katalizuje działanie antytrombinowe drugiego białkowego kofaktora osoczowego, zwanego kofaktorem heparyny II (tab. 1).

Tabela 1. Antyhemostatyczne działanie heparyny
Działanie	Uwagi
wiąże się z AT-III i katalizuje inaktywację czynników: IIa, Xa, IXa i XIIa	główny mechanizm działania antykoagulacyjnego, w którym uczestniczy tylko 1/3 cząsteczek heparyny (zawierające pentasacharyd wiążący AT-III)
wiąże się z kofaktorem heparyny II i katalizuje inaktywację czynnika IIa	to działanie wymaga bardzo dużych stężeń heparyny i nie zależy od stopnia powinowactwa do AT-III
wiąże się z płytkami krwi	hamuje czynność płytek i przyczynia się do wystąpienia powikłań krwotocznych leczenia heparyną; im większa masa cząsteczkowa heparyny, tym silniejsze działanie na płytki

Kompleks heparyna-AT inaktywuje szereg enzymów układu krzepnięcia, w tym trombinę (IIa) oraz czynniki Xa, XIIa, XIa i XIIa. Spośród nich najsilniej hamowana jest trombina i czynnik Xa, przy czym ludzka trombina jest blisko 10-krotnie bardziej wrażliwa na hamujące działanie tego kompleksu niż czynnik Xa (rys. 2). Aby zablokować trombinę, heparyna musi się związać zarówno z enzymem, jak i z AT, natomiast dla unieczynnienia czynnika Xa wiązanie heparyny z enzymem jest mniej istotne (rys. 3). Cząsteczki heparyny zawierające mniej niż 18 jednostek cukrowych nie są w stanie wiązać się jednocześnie z trombiną i AT, dlatego nie mogą katalizować hamowania trombiny. W przeciwieństwie do tego bardzo małe cząsteczki heparyny, zawierające sekwencję pentasacharydu o dużym powinowactwie, są w stanie katalizować hamowanie czynnika Xa przez AT. Poprzez inaktywację trombiny heparyna hamuje nie tylko tworzenie fibryny, ale również zależną od trombiny aktywację czynnika V i czynnika VIII. HNF i HDCz uwalniają z komórek śródbłonka inhibitor drogi krzepnięcia zależnej od czynnika tkankowego (tissue factor pathway inhibitor - TFPI), co powoduje zmniejszenie aktywności prokoagulacyjnej kompleksu czynnika VIIa z czynnikiem tkankowym, a to z kolei może się przyczyniać do przeciwzakrzepowego działania HNF i HDCz. Heparyna jest niejednorodna pod względem masy cząsteczkowej, aktywności antykoagulacyjnej i właściwości farmakokinetycznych (tab. 2). Jej masa cząsteczkowa mieści się w przedziale 3000-30 000 daltonów i wynosi średnio 15 000 (w przybliżeniu 45 jednostek cukrowych; rys. 4). Aktywność antykoagulacyjna heparyny jest zróżnicowana, ponieważ tylko 1/3 cząsteczek wykazuje takie działanie, a jego profil i szybkość eliminacji heparyny są uzależnione od długości jej cząsteczki, przy czym im większa masa cząsteczkowa, tym szybciej heparyna jest usuwana z krążenia. Konsekwencją różnicy w klirensie jest akumulacja w ustroju cząsteczek heparyny o mniejszej masie, które charakteryzują się znacznie mniejszą aktywnością antytrombinową w porównaniu z aktywnością anty-Xa. Ilość takich cząsteczek zatrzymanych w ustroju mierzy się, oznaczając aktywność anty-Xa, natomiast ich wpływ na czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (activated partial tromboplastin time - APTT) jest znikomy. Wiązanie się heparyny z czynnikiem von Willebranda hamuje zależną od tego czynnika czynność płytek krwi.

Rys. 2. Kompleks heparyna-AT-III inaktywuje enzymy krzepnięcia: czynnik XIIa, XIa, IXa, Xa i IIa. Najbardziej wrażliwe na działanie tego kompleksu są trombina i czynnik Xa.

Rys. 3. Do zahamowania trombiny konieczne jest jednoczesne połączenie heparyny z AT-III za pośrednictwem specyficznego pentasacharydu, a także z trombiną przez co najmniej 13 dodatkowych jednostek cukrowych. Zahamowanie czynnika Xa wymaga jedynie związania heparyny z AT-III przez wspomniany pentasacharyd. ("5" oznacza specyficzny pentasacharyd o dużym powinowactwie).

Rys. 4. Rozkłady mas cząsteczkowych heparyn drobnocząsteczkowych (HDCz) i heparyny niefrakcjonowanej (HNF)

Tabela 2. Heterogenność heparyny niefrakcjonowanej
Cecha	Charakterystyka
wielkość cząsteczki	średnia masa cząsteczkowa: 15 000 daltonów przedział: 3000-30 000 daltonów
aktywność antykoagulacyjna	tylko 1/3 cząsteczek heparyny zawiera pentasacharyd o dużym powino- wactwie do AT-III, niezbędny do jej działania przeciwkrzepliwego
eliminacja	cząsteczki o dużej masie cząstecz- kowej są usuwane z ustroju szybciej niż cząsteczki o małej masie

Heparyna wiąże się z płytkami krwi i w zależności od warunków doświadczalnych in vitro nasila lub hamuje ich agregację. U ludzi heparyna przedłuża czas krwawienia (ź). Interakcje między heparyną a płytkami i śródbłonkiem mogą być odpowiedzialne za krwawienia wywoływane przez ten lek, ale niezwiązane z jego działaniem antykoagulacyjnym.

Heparyna zwiększa również przepuszczalność ściany naczyń krwionośnych, hamuje proliferację komórek mięśni gładkich ściany naczyniowej, a także hamuje tworzenie osteoblastów i pobudza osteoklasty, przez co przyczynia się do utraty masy kostnej. Żaden z tych efektów nie zależy od antykoagulacyjnego działania heparyny, ale tylko efekt osteopeniczny wydaje się klinicznie istotny.

Farmakologia heparyny niefrakcjonowanej

Zalecanymi sposobami podawania HNF są: ciągły wlew dożylny i wstrzyknięcia podskórne. W przypadku wstrzykiwania podskórnego dawka początkowa musi być odpowiednio duża, by skompensować mniejszą dostępność biologiczną heparyny stosowanej tą drogą. Chcąc uzyskać natychmiastowy efekt antykoagulacyjny, należy wstrzyknąć lek dożylnie (bolus).

We krwi heparyna wiąże się z wieloma białkami osocza (rys. 5), co jest przyczyną jej mniejszej biodostępności przy małych stężeniach, różnorodności efektu antykoagulacyjnego stałych dawek heparyny u pacjentów z powikłaniami zakrzepowo-zatorowymi oraz stwierdzanego laboratoryjnie zjawiska oporności na heparynę. Heparyna łączy się także z komórkami śródbłonka i makrofagami, co jeszcze bardziej komplikuje jej farmakokinetykę.

Rys. 5. Gdy heparyna (•) dostanie się do krążenia, wiąże się z białkami mającymi zdolność jej przyłączania (), z komórkami śródbłonka (Ś), makrofagami (M) i antytrombiną III (). Jedynie heparyna posiadająca w swej cząsteczce pentasacharyd o wysokim powinowactwie wiąże się z AT-III, a łączenie się heparyny z innymi białkami i komórkami jest nieswoiste i nie zależy od obecności miejsc wiążących AT-III.

Eliminacja leku zachodzi na drodze mechanizmu cechującego się szybkim wysyceniem i znacznie wolniejszego mechanizmu pierwszego rzędu (rys. 6). Pierwszy z tych mechanizmów polega na wiązaniu heparyny z receptorami na komórkach śródbłonka i makrofagach, gdzie ulega ona depolimeryzacji (rys. 5). Drugi, wolniejszy, nieulegający wysyceniu mechanizm, to wydalanie przez nerki (rys. 6). Przy dawkach terapeutycznych znaczna część heparyny jest usuwana w szybkim, zależnym od dawki, mechanizmie ulegającym wysyceniu, a zależność dawka-efekt nie przebiega liniowo, przy czym zarówno siła, jak i czas działania heparyny zwiększają się nieproporcjonalnie do zwiększenia dawki. Okres biologicznego półtrwania heparyny wynosi więc po dożylnym wstrzyknięciu 25 j./kg - około 30 minut, po wstrzyknięciu 100 j./kg - 60 minut, a po wstrzyknięciu 400 j./kg - 150 minut.

Stosowanie heparyny we wstrzyknięciach podskórnych w dawkach małych (5000 j. co 12 h) lub średnich (12 500-15 000 j. co 12 h) wiąże się z mniejszą jej biodostępnością. Jednak przy dużych dawkach ( >35 000 j./24 h) prawie cały lek przechodzi do osocza. Różnicę w biodostępności heparyny podawanej podskórnie i dożylnie wykazano w badaniu pacjentów z zakrzepicą żylną. Chorych włączano losowo do grupy otrzymującej 15 000 j. heparyny co 12 godzin podskórnie albo 30 000 j. na dobę w ciągłym wlewie dożylnym; oba sposoby stosowania heparyny poprzedzało dożylne wstrzyknięcie (bolus) 5000 j. leku. Terapeutyczne stężenie heparyny i terapeutyczną wartość APTT uzyskano po 24 godzinach tylko u 37% pacjentów leczonych heparyną wstrzykiwaną podskórnie i u 71% pacjentów, którym podawano identyczną dawkę leku w ciągłym wlewie dożylnym.

Rys. 6. Małe dawki heparyny są szybko usuwane z osocza w mechanizmie ulegającym wysyceniu (komórkowym). Dawki lecznicze heparyny są usuwane z ustroju zarówno w mechanizmie szybkim, jak i wolniejszym (nerkowym), zależnym od dawki. Bardzo duże dawki leku usuwane są głównie w tym wolniejszym mechanizmie, nieulegającym wysyceniu.

Monitorowanie laboratoryjne

Badania z randomizacją wykazują związek między stosowaną dawką HNF a jej skutecznością i bezpieczeństwem. Ponieważ efekt antykoagulacyjny u pacjentów z chorobami zakrzepowo-zatorowymi bywa różny, standardowym postępowaniem jest korygowanie dawki i monitorowanie efektu poprzez oznaczanie APTT, który odzwierciedla hamujący wpływ heparyny na trombinę oraz czynniki Xa i IXa. U chorych na żylną chorobę zakrzepowo-zatorową istnieje związek między dawką a efektem terapeutycznym, natomiast nie wykazano takiego związku u chorych z ostrym incydentem wieńcowym, aczkolwiek u tych otrzymujących lek trombolityczny lub antagonistę glikoproteiny IIb/IIIa (GP IIb/IIIa) i jednocześnie heparynę w dawce stosowanej w zakrzepicy żylnej częstość krwawień jest niedopuszczalnie duża.

Założono, że istnieje ścisły związek między wpływem heparyny ex vivo na APTT a jej efektem klinicznym in vivo, ale założenie zostało oparte na danych pochodzących z retrospektywnej analizy podgrup w badaniach kohortowych (tab. 3), które nie są zgodne z wynikami jednego badania z randomizacją i metaanalizami współczesnych badań kohortowych. Ponadto nie było bezpośredniego związku między APTT a skutecznością kliniczną heparyny w badaniu GUSTO I w podgrupie chorych ze świeżym zawałem serca, którzy po leczeniu trombolitycznym otrzymywali heparynę. Nawet gdyby APTT pozwalał przewidywać skuteczność kliniczną heparyny, to wartość predykcyjna tego parametru byłaby ograniczona przez różną wrażliwość na heparynę odczynników używanych do oznaczania APTT.

Tabela 3. Niepowodzenie w osiągnięciu dolnej granicy przedziału terapeutycznego APTT a występowanie epizodów zakrzepowo-zatorowych na podstawie analizy podgrup w badaniach prospektywnych
Źródło	Wskazanie	Wynik	RR*
Hull i wsp., N. Eng. J. Med., 1986; 315: 1109-1114	zakrzepica żył głębokich	nawracające żylne epizody zakrzepowo-zatorowe	15,0
Basu i wsp. N. Eng. J. Med., 1972; 287: 324-327	zakrzepica żył głębokich	nawracające żylne epizody zakrzepowo-zatorowe	10,7
Turpie i wsp., N. Eng. J. Med., 1989; 320: 352-357	świeży zawał serca	przyścienna skrzeplina w lewej komorze	22,2
Kaplan i wsp. Am. J. Cardiol., 1987; 59: 241-244	świeży zawał serca	ponowny zawał serca lub dławica piersiowa	6,0
Camilleri i wsp. Arch. Mal. Coeur, 1988; 81: 1037-1041	świeży zawał serca	ponowny zawał serca lub dławica piersiowa	13,3
* RR - względne zwiększenie częstości punktów końcowych u chorych z subterapeutyczną wartością APTT w stosunku do częstości tych punktów u chorych z APTT w przedziale terapeutycznym

Ryzyko wystąpienia krwawień w czasie leczenia heparyną wzrasta wraz ze zwiększaniem jej dawki oraz przy jednoczesnym stosowaniu leku trombolitycznego lub antagonisty GP IIb/IIIa (abciksymabu), bezpośrednio po operacji, urazie lub zabiegu inwazyjnym, a także przy uogólnionych zaburzeniach hemostazy.

Pomimo tych ograniczeń APTT pozostaje najczęściej stosowaną metodą monitorowania efektu antykoagulacyjnego HNF. APTT powinno się oznaczać po upływie około 6 godzin od wstrzyknięcia dożylnego dawki nasycającej (bolus) i na podstawie uzyskanego wyniku określić prędkość ciągłego wlewu dożylnego.

W przypadku stosowania HNF podskórnie w dawce dobowej 35 000 j., podzielonej na 2 porcje, początek działania antykoagulacyjnego jest opóźniony o blisko godzinę, a lek osiąga maksymalne stężenie w osoczu po około 3 godzinach.

Nomogramy dawkowania

Analiza przypadków leczenia za pomocą HNF wykazała duże zróżnicowanie decyzji dotyczących dawkowania podejmowanych przez poszczególnych lekarzy. Opublikowano kilka metod standaryzacji leczenia dożylnego heparyną, obejmujących nomogramy dostosowywania dawki oraz algorytmy komputerowe. Nomogramy i programy komputerowe wykorzystywano również do ustalania dawkowania heparyny u chorych ze świeżym zawałem serca poddawanych leczeniu trombolitycznemu. Nomogram dawkowania heparyny w przeliczeniu na masę ciała pacjenta został uwzględniony w wytycznych Agency for Health Care Policy and Research dotyczących leczenia niestabilnej dławicy piersiowej.

W jednym badaniu z randomizacją dawkowanie heparyny w zależności od masy ciała, z dawką początkową 18 j./kg/h w ciągłym wlewie dożylnym (1260 j./h dla pacjenta o wadze 70 kg; tab. 4) zmniejszyło częstość nawrotów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ryzyko względne [RR]: 0,2; 95% przedział ufności [CI]: 0,05-0,91); jednak w grupie kontrolnej zastosowano nieodpowiednią dawkę początkową heparyny (1000 j./h). (...)

Tabela 4. Nomogram dawkowania heparyny niefrakcjonowanej w przeliczeniu na masę ciała pacjenta
dawka początkowa	80 j./kg we wstrzyknięciu (bolus), następnie wlew 18 j./kg/h
APTT <35 s ( <1,2 x średnia wartość prawidłowa)	80 j./kg we wstrzyknięciu (bolus), następnie wlew 4 j./kg/h
APTT 35-45 s (1,2-1,5 x średnia wartość prawidłowa)	40 j./kg we wstrzyknięciu (bolus), następnie wlew 2 j./kg/h
APTT 46-70 s (1,5-2,3 x średnia wartość prawidłowa)	bez zmian
APTT 71-90 s (2,3-3 x średnia wartość prawidłowa)	zmniejszyć prędkość wlewu o 2 j./kg/h
APTT >90 s ( >3 x średnia wartość prawidłowa)	wstrzymać wlew na 1 h, następnie zmniejszyć prędkość wlewu o 3 j./kg/h

W przypadku posługiwania się nomogramem istotne jest określenie właściwego przedziału terapeutycznego dla odczynnika używanego w danym laboratorium i odpowiednie dostosowanie zalecanych zmian dawki. Docelowy APTT u chorych z zakrzepicą żylną lub zatorowością płucną powinien odpowiadać aktywności anty-Xa wynoszącej 0,3-0,7 j./ml. U chorych ze świeżym zawałem serca otrzymujących lek trombolityczny lub antagonistę GP IIb/IIIa zaleca się niższy przedział terapeutyczny, ponieważ udowodniono, że w tych sytuacjach mniejsza dawka heparyny jest bezpieczniejsza i nie mniej skuteczna niż większe dawki stosowane w leczeniu zakrzepicy żylnej. Jako że tradycyjne dawkowanie heparyny u chorych ze świeżym zawałem serca otrzymujących lek trombolityczny wiąże się z częstym występowaniem krwawień, rozsądny wydaje się przedział terapeutyczny odpowiadający aktywności anty-Xa 0,14-0,34 j./ml. Niedopasowanie nomogramów do przedziału terapeutycznego może być przyczyną niebezpiecznych błędów w leczeniu heparyną.

Oporność na heparynę

Niektórzy pacjenci wymagają większych niż przeciętne dawek HNF dla przedłużenia APTT do wartości mieszczących się w przedziale terapeutycznym. Takich chorych określa się jako opornych na heparynę, jeśli dobowe zapotrzebowanie na heparynę przekracza 35 000 j.; kryterium to spełnia około 25% chorych na żylną chorobę zakrzepowo-zatorową. Oporność na heparynę jest wiązana z niedoborem AT, przyspieszoną eliminacją heparyny oraz zwiększeniem stężeń białek wiążących heparynę, czynnika VIII, fibrynogenu i czynnika płytkowego 4 (PF4). Donoszono o oporności na heparynę wywołanej aprotyniną i nitrogliceryną, aczkolwiek związek z nitrogliceryną budzi kontrowersje. Stężenia czynnika VIII i fibrynogenu są zwiększone w ostrych stanach chorobowych oraz w okresie ciąży. Zwiększone stężenie czynnika VIII zmienia odpowiedź APTT na heparynę, natomiast jej efekt przeciwzakrzepowy nie jest zmniejszony z powodu rozdzielenia efektu antykoagulacyjnego heparyny (wyrażonego przez APTT) i przeciwzakrzepowego (mierzonego aktywnością anty-Xa). (...)

U chorych wymagających ponad 35 000 j. HNF na dobę dawkę należy tak zmienić, aby utrzymać aktywność anty-Xa w przedziale 0,35-0,7 j./ml. (...) Takie podejście jest szczególnie użyteczne u chorych obciążonych dużym ryzykiem krwawienia, gdy konieczna jest kontynuacja leczenia heparyną. Zastąpienie HNF przez HDCz może być u nich niewskazane ze względu na długi okres półtrwania HDCz i brak skutecznego środka neutralizującego. W przypadkach oporności na heparynę zaleca się także pomiary stężenia AT, ale małe wartości są zwykle wynikiem leczenia heparyną, a nie przyczyną oporności na heparynę.

Ograniczenia stosowania

Ograniczenia stosowania HNF wynikają z właściwości farmakokinetycznych, biofizycznych oraz biologicznych niezwiązanych z działaniem antykoagulacyjnym. Wszystkie te ograniczenia są spowodowane niezależnym od AT, a zależnym od ładunku elektrycznego wiązaniem się heparyny z białkami i powierzchniami komórek. Ograniczenia farmakokinetyczne to: 1) niezależne od AT wiązanie się heparyny z białkami osocza, z białkami uwalnianymi z płytek krwi i prawdopodobnie z komórkami śródbłonka, co jest przyczyną różnego efektu antykoagulacyjnego i zjawiska oporności na heparynę; 2) niezależne od AT wiązanie się z makrofagami i komórkami śródbłonka, stanowiące zależny od dawki mechanizm eliminacji heparyny.

Ograniczenia biofizyczne występują dlatego, że kompleks heparyna-AT nie jest w stanie unieczynniać czynnika Xa związanego w kompleksie protrombinazy ani trombiny związanej z fibryną lub z powierzchniami pod śródbłonkiem. Ograniczenia biologiczne obejmują osteopenię i immunologiczną małopłytkowość wywołaną przez heparynę (heparin induced thrombocytopenia - HIT). Osteopenia jest wynikiem wiązania się heparyny z osteoblastami, które następnie uwalniają czynniki pobudzające osteoklasty, natomiast HIT jest wynikiem łączenia się heparyny z PF4 i powstania epitopu wiążącego swoiste przeciwciała dla HIT. Ograniczenia farmakokinetyczne i nieantykoagulacyjne są mniejsze w przypadku HDCz, natomist ograniczona dostępność trombiny związanej z fibryną i czynnika Xa dla kompleksu heparyna-AT została przezwyciężona przez kilka nowych grup inhibitorów trombiny i czynnika Xa niezależnych od AT.

Działanie antykoagulacyjne heparyny jest modyfikowane przez płytki krwi, fibrynę, śródbłonek i białka osocza. Płytki ograniczają antykoagulacyjne działanie heparyny, chroniąc znajdujący się na ich powierzchni czynnik Xa przed hamowaniem przez kompleks heparyna-AT oraz wydzielając PF4 - białko neutralizujące heparynę. Fibryna ogranicza antykoagulacyjne działanie heparyny, chroniąc związaną z nią trombinę przed hamowaniem przez kompleks heparyna-AT. Heparyna wiąże się z fibryną i tworzy mostki między fibryną a miejscem wiązania heparyny w cząsteczce trombiny, przez co zwiększa powinowactwo trombiny do fibryny. Zajmując miejsce wiązania heparyny w cząsteczce trombiny, chroni trombinę związaną z fibryną przed inaktywacją przez kompleks heparyna-AT. Trombina łączy się także ze znajdującymi się pod śródbłonkiem białkami macierzy, gdzie jest niedostępna dla hamującego działania heparyny. Spostrzeżenia te wyjaśniają, dlaczego w badaniach na zwierzętach heparyna jest mniej skuteczna niż inhibitory trombiny i czynnika Xa niezależne od AT w zapobieganiu tworzenia zakrzepu w miejscu głębokiego uszkodzenia tętnicy, i mogą też tłumaczyć większą skuteczność hirudyny niż heparyny w niestabilnej dławicy piersiowej i zawale serca bez załamka Q.

Zastosowanie kliniczne

(...) U chorych na żylną chorobę zakrzepowo-zatorową lub z niestabilną dławicą piersiową dawkę heparyny zwykle dostosowuje się tak, by uzyskać przedłużenie APTT odpowiadające aktywności anty-Xa 0,35-0,7 j./ml. Dla wielu odczynników używanych do oznaczenia APTT odpowiada to przedłużeniu 1,5-2,5-krotnemu (APTT pacjenta w stosunku do APTT kontrolnego). (...) Zalecane dawkowanie heparyny w zakrzepicy żylnej i tętniczej podsumowano w tabeli 5

Tabela 5. Zastosowanie kliniczne heparyny
Sytuacja kliniczna	Zalecane dawkowanie heparyny*
żylna choroba zakrzepowo-zatorowa
profilaktyka zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej	5000 j. s.c. co 8 lub 12 h, lub mała dawka dostosowywana względem APTT
leczenie zakrzepicy żył głębokich	5000 j. i.v. (bolus), następnie w ciągłym wlewie dożylnym 32 000 j./d albo 35 000-40 000 j. wstrzykiwane s.c. raz na dobę, z korekcją dawki, tak aby APTT mieścił się w przedziale terapeutycznym
choroba niedokrwienna serca
niestabilna dławica piersiowa lub świeży zawał serca bez leczenia trombolitycznego	5000 j. i.v. (bolus), następnie w ciągłym wlewie dożylnym 32 000 j./d z korekcją dawki, tak aby APTT mieścił się w przedziale terapeutycznym
świeży zawał serca po leczeniu trombolitycznym**	5000 j. i.v. (bolus), następnie w ciągłym wlewie dożylnym 24 000 j./d z korekcją dawki, tak aby APTT mieścił się w przedziale terapeutycznym
* Określona dawka heparyny jest związana z różnym przedłużeniem APTT. ** Nie udowodniono skuteczności heparyny.

Heparyny drobnocząsteczkowe

Rys historyczny

Opracowanie i wprowadzenie HDCz do użytku klinicznego było następstwem 3 głównych obserwacji. W porównaniu z HNF, HDCz odznaczają się: 1) mniejszą aktywnością anty-IIa w stosunku do aktywności anty-Xa; 2) lepszym stosunkiem korzyści do ryzyka obserwowanym w badaniach na zwierzętach; 3) lepszymi właściwościami farmakokinetycznymi. Spośród tych potencjalnych zalet jedynie farmakokinetyka HDCz ma istotne znaczenie kliniczne.

W 1976 roku Johnson i wsp. oraz Anderson i wsp. wykazali, że wpływ drobnocząsteczkowych frakcji heparyny standardowej na APTT stopniowo maleje wraz ze zmniejszaniem się cząsteczek przy zachowanej aktywności anty-Xa. Wpływ heparyny na APTT odzwierciedla głównie jej aktywność anty-IIa. Rozdzielenie efektu anty-Xa od efektu antytrombinowego (anty-IIa), wyrażonego przez APTT, podważyło biofizyczny model działania antykoagulacyjnego heparyny, który przewidywał, że każda cząsteczka heparyny, niezależnie od długości łańcucha, będzie z taką samą siłą katalizować inaktywację proteaz serynowych układu krzepnięcia, pod warunkiem że zawiera miejsce wiązania AT o dużym powinowactwie. (...).

Budowa i farmakologia

Heparyny drobnocząsteczkowe powstają w procesie enzymatycznej lub chemicznej depolimeryzacji heparyny, w wyniku której powstają cząsteczki wielkości około 1/3 cząsteczki heparyny. HDCz dopuszczone do stosowania w Europie, Kanadzie i USA wymieniono w tab. 6. Ponieważ powstają w różnych procesach depolimeryzacji i do pewnego stopnia różnią się właściwościami farmakokinetycznymi oraz profilem działania antykoagulacyjnego, to nie można całkowicie wykluczyć, że nie są klinicznie zamienne. Średnia masa cząsteczkowa HDCz wynosi 4500-5000 daltonów, z rozpiętością 1000-10 000 daltonów.

Różnice w działaniu antykoagulacyjnym, farmakokinetyce i innych właściwościach biologicznych między HDCz a HNF można wyjaśnić stosunkowo słabszym wiązaniem HDCz z białkami osocza oraz białkami uwalnianymi z komórek (tab. 7). HDCz mają mniejszą od HNF zdolność unieczynniania trombiny, ponieważ ich mniejsze cząsteczki nie mogą się łączyć jednocześnie z AT i trombiną. Natomiast fragmenty te, prawie równie dobrze jak większe cząsteczki, inaktywują czynnik Xa, ponieważ równoczesne przyłączanie trombiny i AT nie jest warunkiem koniecznym do aktywności anty-Xa. HDCz są usuwane z ustroju głównie przez nerki, dlatego u chorych z niewydolnością nerek okres ich biologicznego półtrwania jest przedłużony. HDCz mają dłuższy okres biologicznego półtrwania w osoczu i lepszą biodostępność małych dawek niż HNF oraz bardziej przewidywalną zależność efektu od dawki. (...)

Tabela 6. Handlowe preparaty heparyn drobnocząsteczkowych i heparynoidu oraz metody ich otrzymywania
Lek	Producent/Miejsce produkcji	Metoda syntezy
nadroparyna* (Fraxiparin)	Sanofi/Gentilly,, Francja	depolimeryzacja przy użyciu kwasu azotawego
enoksaparyna* (Lovenox/ Clexane)	Aventis/Collegeville,, PA,, USA	benzylacja,, a następnie depolimeryzacja w środowisku zasadowym
dalteparyna* (Fragmin)	Pharmacia/Peakack,, NJ,, USA	depolimeryzacja przy użyciu kwasu azotawego
ardeparyna (Normiflo)	Wyeth-Ayerst/Philadelphia,, PA,, USA	depolimeryzacja przez utlenianie
tinzaparyna (Innohep)	Leo Laboratories/Dublin,, Irlandia	enzymatyczna depolimeryzacja przy użyciu heparynazy
rewiparyna* (Clivarine)	Knoll/Markham,, Ontario,, Kanada	depolimeryzacja przy użyciu kwasu azotawego
danaparoid sodu (Orgaran)	NV Organon/Oss,, Holandia	izolowany z błony śluzowej jelita zwierzęcego; zawiera siarczan heparanu (84%),, siarczan dermatanu (12%) i siarczan chondroityny (4%)
* zarejestrowana w Polsce (przyp. red.)

Tabela 7. Biologiczne następstwa zmniejszonego wiązania heparyn drobnocząsteczkowych z białkami i komórkami
Zmniejszone wiązanie z	Efekt biologiczny	Następstwa kliniczne
trombiną	zmniejszony stosunek aktywności anty-IIa do anty-Xa	nieznane
białkami	bardziej przewidywalny efekt antykoagulacyjny	monitorowanie efektu antykoagulacyjnego niepotrzebne
makrofagami	eliminacja przez nerki	dłuższy okres półtrwania w osoczu; skuteczne leczenie podskórnymi wstrzyknięciami raz na dobę
płytkami krwi	mniejsza częstość tworzenia przeciwciał (przez kompleks heparyna-PF4 - przyp. red.)	mniejsza częstość HIT
osteoblastami	mniejsze pobudzenie osteoklastów	mniejsza częstość osteopenii

Działanie antykoagulacyjne

Działanie antykoagulacyjne HDCz, tak jak HNF, polega na aktywacji AT. Interakcja z AT odbywa się za pośrednictwem specyficznej sekwencji pentasacharydowej, którą posiada mniej niż 1/3 cząsteczek HDCz. Ponieważ do utworzenia kompleksu z AT i trombiną łańcuch HDCz musi się składać co najmniej z 18 jednostek cukrowych (w tym pentasacharydu), tylko mała ilość cząsteczek HDCz jest w stanie unieczynniać trombinę, dzięki odpowiedniej długości ich łańcucha. Natomiast wszystkie cząsteczki HDCz zawierające sekwencję pentasacharydową o dużym powinowactwie katalizują unieczynnienie czynnika Xa (rys. 3). Stosunek aktywności anty-Xa do aktywności antytrombinowej w przypadku HNF jest niemal równy jedności, ponieważ praktycznie wszystkie cząsteczki zawierają przynajmniej 18 jednostek cukrowych. W dostępnych na rynku preparatach HDCz stosunek ten waha się między 2 a 4, w zależności od rozkładu masy cząsteczkowej w preparacie.

Monitorowanie leczenia heparynami drobnocząsteczkowymi u chorych otyłych lub z niewydolnością nerek

Laboratoryjne monitorowanie leczenia HDCz zwykle nie jest konieczne. Jednak w pewnych sytuacjach klinicznych, takich jak patologiczna otyłość i niewydolność nerek, ustalenie optymalnej dawki może być trudne. W takich przypadkach sugeruje się monitorowanie leczenia. (...) Oznaczenie aktywności anty-Xa najlepiej wykonać po 4 godzinach od wstrzyknięcia podskórnego dawki przeliczonej na masę ciała pacjenta. Przy stosowaniu HDCz w 2 wstrzyknięciach na dobę bezpieczny przedział terapeutyczny wynosi 0,6-1,0 j.m./ml. Mniej pewny jest docelowy przedział terapeutyczny po 4 godzinach od wstrzyknięcia przy stosowaniu HDCz w jednym wstrzyknięciu na dobę, ale rozsądne wydaje się przyjęcie wartości 1,0-2,0 j.m./ml. Mimo że nie oceniano dawkowania w przeliczeniu na masę ciała u chorych z patologiczną otyłością, uzasadnione będzie sprawdzenie u tych pacjentów aktywności anty-Xa po kilku pierwszych dawkach HDCz, ale po ustaleniu właściwej dawki powtarzanie oznaczeń jest niepotrzebne.

W dotychczas przeprowadzonych badaniach z randomizacją wykluczano chorych z niewydolnością nerek albo nie podawano, czy tacy pacjenci brali udział w badaniu. W przypadku stosowania HDCz u chorych z niewydolnością nerek wskazane jest okresowe sprawdzanie aktywności anty-Xa, aby uniknąć osiągnięcia przez HDCz stężenia toksycznego.

(...)

Heparyna doustna

Heparyna nie wchłania się z przewodu pokarmowego. Zsyntetyzowano więc czynniki transportowe (N-acylowane aminokwasy), które tworzą niekowalencyjne wiązania z heparyną i w ten sposób ułatwiają jej transport przez nabłonek jelitowy. W badaniach na zwierzętach wykazano działanie przeciwzakrzepowe tej postaci heparyny, a w badaniach na zdrowych ochotnikach stwierdzono przedłużenie APTT z 28 do 42 sekund (p <0,01) i zwiększenie aktywności anty-Xa do 0,2 ą0,05 j.m./ml po podaniu 30 000 j. doustnego preparatu heparyny. Obecnie prowadzone są badania kliniczne oceniające przydatność heparyny doustnej.

Możliwe działanie przeciwnowotworowe heparyn drobnocząsteczkowych

W 1992 roku w 2 badaniach klinicznych porównujących skuteczność HDCz i HNF w leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej niespodziewanie stwierdzono zmniejszenie umieralności z powodu nowotworów. W metaanalizie obejmującej 629 chorych na nowotwory, uczestniczących w 9 badaniach klinicznych, iloraz szans zgonu z powodu nowotworu w ciągu 3 miesięcy wyniósł 0,65 (95% CI: 0,4-0,93) przy porównaniu chorych leczonych HDCz i chorych otrzymujących HNF. W projekcie tych badań nie uwzględniono a priori hipotezy, że HDCz mogą mieć działanie przeciwnowotworowe, więc wyniki uzyskane w metaanalizie trzeba uznać za wstępne. Są one jednak zgodne z obserwacjami z badań na zwierzętach, które wykazały, że HDCz hamuje powstawanie przerzutów i angiogenezę konieczną do wzrostu nowotworu. Obecnie prowadzi się kilka badań klinicznych oceniających wpływ HDCz na śmiertelność chorych na nowotwór i zakrzepicę.

(...)

Znoszenie działania antykoagulacyjnego heparyny

Antykoagulacyjne działanie HNF można szybko zneutralizować, wstrzykując dożylnie protaminę, białko kationowe pochodzące z rybiego nasienia, które silnie się wiąże z heparyną (mającą ujemny ładunek elektryczny) w stosunku około 100 j. HNF na miligram protaminy. Dlatego po jednorazowym wstrzyknięciu 5000 j. HNF należy natychmiast wstrzyknąć 50 mg protaminy (bolus), by znieść jej działanie antykoagulacyjne. Jeżeli chory otrzymuje HNF w ciągłym wlewie dożylnym, do obliczenia dawki protaminy uwzględnia się tylko ilość HNF podanej w ciągu kilku ostatnich godzin, ponieważ okres biologicznego półtrwania HNF wynosi około 60 minut. Przy prędkości wlewu HNF 1250 j./h pacjent wymaga podania około 30 mg protaminy. Neutralizacja heparyny wstrzykniętej podskórnie może wymagać przedłużonego wlewu lub kilku wstrzyknięć protaminy. Neutralizację heparyny można potwierdzić na podstawie skrócenia APTT.

Ryzyko działań niepożądanych protaminy, takich jak hipotonia i bradykardia, można zmniejszyć, wstrzykując lek powoli, w ciągu 1-3 minut. Reakcje alergiczne, w tym anafilaksja, są związane z wcześniejszą ekspozycją na insulinę protaminową (np. NPH), z wazektomią oraz nadwrażliwością na białko ryby. Pacjentom obciążonym zwiększonym ryzykiem pojawienia się przeciwciał przeciwko protaminie można wcześniej podać kortykosteroid i lek przeciwhistaminowy.

Inne środki i metody znoszenia antykoagulacyjnego działania heparyny to: heksadimetryna, heparynaza (neutralaza), PF4, urządzenia do pozaustrojowego usuwania heparyny z osocza, syntetyczne odmiany protaminy; nie są one jednak szeroko dostępne.

Protamina neutralizuje aktywność antytrombinową HDCz, czego wyrazem jest normalizacja APTT i czasu trombinowego, ale niecałkowicie neutralizuje aktywność anty-Xa, ponieważ słabiej się wiąże z cząsteczkami heparyny o małej masie. Znaczenie kliniczne niecałkowitej neutralizacji aktywności anty-Xa przez protaminę pozostaje niejasne. (...) Podane poniżej zalecenia postępowania w przypadku przedawkowania HDCz są zgodne z informacją w ulotce dołączanej do opakowania leku, ale klinicznie niepotwierdzone. Do 8 godzin po podaniu HDCz dawka protaminy wynosi 1 mg na 100 j. anty-Xa dla enoksaparyny (1 mg = ok. 100 j. anty-Xa). Jeśli krwawienie się utrzymuje, można podać drugą dawkę protaminy 0,5 mg na 100 j. anty-Xa. Jeżeli od podania HDCz upłynęło ponad 8 godzin, wystarczają mniejsze dawki protaminy.

Działania uboczne heparyny niezwiązane z krwawieniem

Małopłytkowość immunologiczna wywołana przez heparynę

Małopłytkowość immunologiczna wywołana przez heparynę (HIT) jest zależną od przeciwciał reakcją niepożądaną na heparynę i może być przyczyną zakrzepicy żylnej lub tętniczej. (...)

Antygenem jest wielkocząsteczkowy kompleks heparyny z PF4 (białko pochodzące z ziarnistości płytek krwi należące do chemokin klasy CXC). Przeciwciała związane z HIT łączą się z jednym lub kilkoma miejscami w cząsteczce PF4, której konformacja uległa zmianie w wyniku interakcji z heparyną lub innymi anionami, na przykład wielosiarczanem chondroityny, wielosiarczanem pentozanu lub poliwinylosulfonianem. Chociaż do jednoczesnego połączenia z AT i trombiną cząsteczka heparyny musi mieć co najmniej 18 jednostek cukrowych, to do utworzenia imunogennego kompleksu z PF4 wystarczy ich mniej (12-14). Zatem HDCz o masie cząsteczkowej ponad 4000 daltonów mogą wywołać HIT, ale ryzyko powstania przeciwciał i klinicznej manifestacji HIT jest mniejsze podczas leczenia HDCz niż HNF. Teoretycznie bardzo małe cząsteczki HDCz (np. pentasacharyd) lub specjalnie zmodyfikowane preparaty heparyny (np. bogato usiarczone cząsteczki heparyny połączone mostkami w miejscach pozbawionych reszt siarczanowych) nie powinny wywoływać HIT. (...)

Częstość powstawania przeciwciał i klinicznej manifestacji HIT jest różna w zależności od sytuacji klinicznej. Na przykład przeciwciała powstają częściej u chorych leczonych HNF i poddawanych operacjom kardiochirurgicznym w porównaniu z operacjami ortopedycznymi, natomiast u tych ostatnich HIT częściej się ujawnia klinicznie. HIT występuje rzadziej u chorych internistycznych niż chirurgicznych. (...)

(Więcej szczegółowych informacji nt. HIT znajdzie Czytelnik w wydaniu specjalnym 3/2000 "Medycyny Praktycznej", s. 12-18 - przyp. red.)

Osteoporoza wywołana przez heparynę

HNF lub HDCz zwykle stosuje się przez krótki czas, gdy potrzebne jest szybkie osiągnięcie działania antykoagulacyjnego, natomiast do leczenia przewlekłego wykorzystuje się pochodne kumaryny. Jednak w okresie ciąży preferuje się HNF lub HDCz w prewencji i leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w zapobieganiu zatorowości obwodowej u kobiet z mechanicznymi zastawkami serca i w zapobieganiu utratom płodu u kobiet z zespołem antyfosfolipidowym. Poza ciążą przewlekłe stosowanie HNF lub HDCz bywa również wskazane w przypadkach nawracającej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej pomimo stosowania odpowiedniego leczenia doustnym antykoagulantem, a także u niektórych chorych unieruchomionych i wymagających przedłużonej profilaktyki przeciwzakrzepowej. Obecnie prowadzone są badania mające wyjaśnić, czy przewlekłe leczenie HDCz jest zasadne u ambulatoryjnych pacjentów z objawową chorobą wieńcową. We wszystkich tych przypadkach długotrwałe stosowanie HNF lub HDCz niesie ze sobą ryzyko osteoporozy. (...)

Ryzyko to może być mniejsze w przypadku stosowania HDCz niż HNF. (...)

Podsumowanie

Preparaty HDCz są co najmniej równie skuteczne i bezpieczne jak HNF, a wygodniejsze w stosowaniu. Chociaż są droższe niż HNF, większy ich koszt prawdopodobnie z nadwyżką rekompensują oszczędności związane z krótszą hospitalizacją. Najbardziej korzystną cechą HDCz jest łatwiejszy do przewidzenia, niż w przypadku HNF, związek między dawką a efektem antykoagulacyjnym, co się przekłada na dawkowanie w przeliczeniu na masę ciała pacjenta bez monitorowania laboratoryjnego. Jedyne badanie, w którym porównano przewidywalność efektu antykoagulacyjnego w zależności od dawki HNF i HDCz, wykazało mniejszą, choć nie całkiem zniesioną, zmienność przy stosowaniu HDCz. Skuteczność i bezpieczeństwo HDCz można by jeszcze poprawić, monitorując aktywność anty-Xa, ale spodziewana poprawa efektu klinicznego jest prawdopodobnie marginalna i nie uzasadnia niewygody i kosztu oznaczeń. Dawkowanie w przeliczeniu na masę ciała może być mylące u pacjentów z niewydolnością nerek lub otyłością; konieczne są dalsze badania w celu ustalenia, czy monitorowanie laboratoryjne jest w takich przypadkach potrzebne. Według obecnie dostępnych danych preparaty HDCz u większości pacjentów powinno się stosować w dawkach przeliczanych na masę ciała.

Zalecenia

Leczenie HIT

1. W przypadkach ostrej HIT powikłanej zakrzepicą zalecamy zastosowanie jednego z następujących antykoagulantów: danaparoidu sodu (zalecenie stopnia 1B), lepirudyny (zalecenie stopnia 1C) lub argatrobanu (zalecenie stopnia 1C).

2. Zalecamy również stosowanie jednego z tych leków do czasu normalizacji liczby płytek krwi u chorych z HIT bez zakrzepicy, ponieważ ryzyko wystąpienia klinicznie jawnej zakrzepicy jest u nich duże (zalecenie stopnia 2C) w porównaniu z nieleczeniem.

3. Zalecamy, by nie stosować samego doustnego antykoagulantu do leczenia ostrej HIT powikłanej zakrzepicą żył głębokich, ze względu na ryzyko spowodowania żylnej zgorzeli kończyny (zalecenie stopnia 1C).

4. Leczenie chorych z HIT doustnym antykoagulantem wydaje się bezpieczne, gdy osiągnięto już efekt antykoagulacyjny lekiem hamującym generację trombiny, takim jak danaparoid sodu, lepirudyna lub argatroban. Mimo to może być rozsądne opóźnienie rozpoczęcia leczenia doustnym antykoagulantem do czasu, gdy liczba płytek przekroczy 100 x 10⁹/l. W przypadku stosowania doustnego antykoagulantu u chorych z ostrą HIT zalecamy podawanie go wraz z lekiem hamującym generację trombiny do czasu normalizacji liczby płytek; wówczas można stosować sam doustny antykoagulant (zalecenie stopnia 1C).

5. Heparyny drobnocząsteczkowe są przeciwwskazane w ostrej HIT. Zalecamy, by nie stosować HDCz w leczeniu ostrej HIT (zalecenie stopnia 1C+).

6. Zalecamy, by nie przetaczać profilaktycznie koncentratu krwinek płytkowych w leczeniu ostrej HIT (zalecenie stopnia 2C).

(Definicje stopni zaleceń)

Tłumaczył lek. med. Jan Sznajd
Konsultował prof. dr hab. med. Stanisław Łopaciuk

Reprinted with permission
of the American College of Chest Physicians

Komentarz

Po 85 latach od odkrycia heparyna niefrakcjonowana (HNF) nadal jest powszechnie stosowanym lekiem przeciwkrzepliwym. Od połowy lat 80. jest ona jednak coraz częściej zastępowana heparynami drobnocząsteczkowymi (HDCz), które są pochodnymi HNF, charakteryzującymi się mniejszą masą cząsteczkową od związku macierzystego. W Ameryce Północnej heparyny te wprowadzono do lecznictwa kilka lat później niż w większości krajów europejskich. Mechanizmy działania, farmakokinetyka i kliniczne stosowanie obu rodzajów heparyny zostały dokładnie przedstawione w komentowanym artykule. Artykuł ten stanowi tłumaczenie, z niewielkimi tylko skrótami, rozdziału z VI Konferencji Uzgodnieniowej ACCP. Pominięto fragmenty opisujące profilaktyczne i lecznicze zastosowanie heparyn w różnych sytuacjach klinicznych (temat innych rozdziałów, których tłumaczenie ukaże się w następnych numerach "Medycyny Praktycznej"), jak też znaczną część podrozdziału dotyczącego immunologicznej małopłytkowości poheparynowej, która została już obszernie omówiona na łamach "Medycyny Praktycznej" (wydanie specjalne 3/2000).

Artykuł zawiera wiele cennych informacji dotyczących sposobu stosowania heparyny niefrakcjonowanej. Zaleca się obecnie, aby lecznicze dawki HNF były dostosowane do masy ciała pacjenta. Podany przez autorów nomogram dawkowania w zależności od masy ciała (tab. 4) umożliwia dobranie optymalnych dawek dla większości pacjentów. Należy jednak pamiętać, że nomogram ten został opracowany dla określonego odczynnika fosfolipidowego, dla którego przedział terapeutyczny współczynnika APTT wynosi 1,5-2,3. Dostępne w handlu odczynniki do oznaczeń APTT odznaczają się różną wrażliwością na heparynę. Jeżeli przydatność danego odczynnika fosfolipidowego do kontroli leczenia HNF nie jest określona przez producenta, należy porównać stosowany odczynnik z preparatem dobrze już sprawdzonym, oznaczając APTT z użyciem obu odczynników w tych samych próbkach osocza heparynizowanego. Dobranie właściwej dawki HNF przy wstrzyknięciach podskórnych jest trudniejsze niż w przypadku ciągłego wlewu dożylnego. Krew do oznaczenia APTT powinno się pobierać po 6 godzinach od porannego wstrzyknięcia. Podskórne stosowanie heparyny jest trudne u chorych we wstrząsie lub z zastoinową niewydolnością serca, z powodu zmniejszonej i zmiennej perfuzji tkanki podskórnej. Jeżeli występuje oporność na HNF, a nie można się posłużyć pomiarem aktywności anty-Xa w celu monitorowania leczenia, należy rozważyć zastosowanie heparyn drobnocząsteczkowych.

Preparaty HDCz dostępne na rynku różnią się między sobą nie tylko nazwą, lecz także średnią masą cząsteczkową i profilem działania antykoagulacyjnego, czyli stosunkiem aktywności anty-Xa do aktywności antytrombinowej. Preparaty te są solami sodowymi heparyny, z wyjątkiem nadroparyny, która jest solą wapniową. W wykazie HDCz (tab. 6) pominięto dwa preparaty: certoparynę (nazwy handlowe: Embolex NM, Mono Embolex, Sandoparine lub Troparin), wytwarzaną przez firmę Novartis i parnaparynę (Fluxum, Minidalton lub Lowepa), produkt firmy Alfa-Wasserman. Obie heparyny poddano ocenie w wielu europejskich próbach klinicznych z randomizacją i obie są zarejestrowane w Polsce, łącznie z czterema innymi HDCz. Należy dodać, że w USA zostały dopuszczone do obrotu tylko trzy HDCz: dalteparyna, enoksaparyna i tinzaparyna.

Immunologiczna małopłytkowość poheparynowa, określana przez ekspertów ACCP jako HIT (w piśmiennictwie częściej stosowany jest akronim HIT II), jest bardzo poważnym powikłaniem leczenia heparyną. Trzeba jednak pamiętać, że małopłytkowość ta jest bardzo rzadkim zjawiskiem, zwłaszcza u osób otrzymujących HDCz i pojawia się nie wcześniej niż po upływie 5-10 dni od rozpoczęcia stosowania heparyny. Wyjątkiem jest natychmiastowe zmniejszenie liczby płytek, występujące bezpośrednio po podaniu leku u osób, które wcześniej (w ciągu ostatnich 3 miesięcy) otrzymywały heparynę. Przyczyną zmniejszenia liczby płytek obserwowanego w ciągu pierwszych 5 dni stosowania HNF lub HDCz jest najczęściej zużycie płytek podczas śródnaczyniowej aktywacji krzepnięcia u chorych z masywną zakrzepicą żylną, zatorem tętnicy płucnej, nowotworem złośliwym, niewydolnością wielonarządową lub stanem septycznym. U około 20% chorych otrzymujących dożylnie terapeutyczne (duże) dawki HNF dochodzi do niewielkiego zmniejszenia liczby płytek (HIT I) w wyniku aktywującego wpływu wielkocząsteczkowych frakcji heparyny na płytki. Odróżnienie HIT II od nieimmunologicznych małopłytkowości (śródnaczyniowa aktywacja krzepnięcia lub HIT I) jest bardzo ważne, ponieważ w pierwszym przypadku należy natychmiast odstawić heparynę i zaniechać jej stosowania w przyszłości, a w przypadku drugim (jeżeli liczba płytek nie jest mniejsza niż 50 x 10⁹/l) - kontynuować leczenie heparyną. Niestety, niewiele laboratoriów ma możliwości szybkiej i precyzyjnej diagnostyki HIT II. Handlowe zestawy do wykrywania przeciwciał skierowanych przeciwko patogennemu kompleksowi heparyny z czynnikiem płytkowym 4 nadal nie są w Polsce dostępne. Tak więc w większości przypadków klinicysta zdany jest przede wszystkim na ocenę kliniczną.

Podane w końcowej części artykułu zalecenia dotyczące leczenia HIT II są podobne do ustaleń wcześniejszych (V Konferencja Uzgodnieniowa ACCP). Nowym elementem jest bardziej zdecydowane zalecenie, aby alternatywne leki przeciwkrzepliwe (danaparoid, hirudynę lub argatroban) stosować nie tylko u chorych z małopłytkowością i zakrzepicą, lecz także w przypadkach izolowanej HIT II (bez zakrzepicy). Spośród tych leków w Polsce zarejestrowana jest tylko jedna z rekombinowanych hirudyn (desirudyna, Revasc, prod. Aventis Pharma).

prof. dr hab. med. Stanisław Łopaciuk
Kierownik Samodzielnej Pracowni Krzepnięcia Krwi i Hemostazy
Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie

---