Katabolizm tłuszczów odbywa się poprzez proces lipolizy, podczas którego uwalniane są kwasy tłuszczowe i glicerol. Glicerol przechodzi glikolizę, zaś kwasy tłuszczowe rozpadają się podczas beta-oksydacji z wytworzeniem Acetylo-CoA, wchodzącego następnie w cykl kwasu cytrynowego. Utlenianie grama kwasów tłuszczowych wyzwala więcej energii niż utlenianie tej samej ilości glukozy, ponieważ węglowodany zawierają w swych strukturach więcej tlenu.

Kwasy tłuszczowe, izoprenoidy i steroidy 

Kwasy tłuszczowe powstają dzięki syntazie kwasów tłuszczowych, enzymowi polimeryzującemu i redukującemu jednostki acetylo-CoA. Ich łańcuchy acylowe są przedłużane w toku reakcji dołączania grup acylowych, redukowania ich do alkoholu, dehydratacji do grupy alkenowej i ponownej redukcji do alkanu.

Terpeny i izoprenoidy stanowią liczną grupę lipidów, w skład której wchodzą m.in. karotenoidy; tworzą one najliczniejszą klasę naturalnych produktów roślinnych. Związki te powstają w procesie łączenia i modyfikowania jednostek izoprenowych dostarczanych przez pirofosforan izopentylu i pirofosforan dimetylallilu^[75]. Owe pirofosforany mogą powstawać na różne sposóby. U zwierząt i archeobakterii są syntezowane w szlaku kwasu mewalonowego z cząsteczek acetylo-CoA^[76], podczas gdy u roślin i bakterii szlak niemewalanowy używa jako substratów kwasu pirogronowego i aldehydu 3-fosfoglicerynowego^[77][75]. Jedną z ważniejszych reakcji jakim ulegają owe donory izoprenu jest reakcja biosyntezy steroidów. Jednostki izoprenowe łączą się tu tworząc skwalen, a następnie są przekształcane w grupę pierścieni lanosterolu^[78]. Ten może następnie być przekształcony w inne steroidy, np. cholesterol czy ergosterol^[79][78].

Biosynteza kwasów tłuszczowych - reakcje biochemiczne, prowadzące do powstania kwasów tłuszczowych z jednostek acetylo-CoA.

Synteza kwasów tłuszczowych zachodzi w cytozolu.

Synteza nasyconych kwasów tłuszczowych [edytuj]

Synteza nasyconych kwasów tłuszczowych o parzystej liczbie atomów węgla [edytuj]

Pierwszym etapem syntezy jest karboksylacja acetylo-CoA do malonylo-CoA, katalizowana przez karboksylazę acetylo-CoA. Następnie acetylo-CoA łączy się z białkowym nośnikiem grup acylowych (ACP), w wyniku czego powstaje acetylo-ACP, a z malonylo-CoA powstaje malonylo-ACP.

Następnym etapem są cykle elongacji, które można podzielić na 4 fazy (kondensacja, redukcja, odwodnienie, redukcja). Pierwszy z cykli wygląda następująco:

• Kondensacja 2-węglowego acetylo-ACP i 3-węglowego malonylo-ACP do 4-węglowego acetoacetylo-ACP. Podczas tej reakcji zostaje odłączony jeden ACP oraz CO₂.

• Redukcja acetoacetylo-ACP do D-3-hydroksybutyrylo-ACP, podczas której wykorzystywana jest jedna cząsteczka NADPH.

• Odwodnienie D-3-hydroksybutyrylo-ACP do krotonylo-ACP.

• Redukcja krotonylo-ACP do butyrylo-ACP, podczas której zostaje wykorzystana kolejna cząsteczka NADPH.

W następnym obrocie cyklu kondensacji ulega 4-węglowy butyrylo-ACP i malonylo-ACP, w wyniku czego powstaje związek 6-węglowy. Cykle zachodzą, aż do powstania 16-węglowegopalmitoilo-ACP, który nie może być dalej wydłużany i pod wpływem enzymu tioesteraza ulega hydrolizie do palmitynianu i ACP.

Podczas elongacji kwasów tłuszczowych zawierających więcej niż 16 atomów węgla, wydłużany kwas tłuszczowy związany jest z CoA, a nie z ACP.

Synteza nasyconych kwasów tłuszczowych o nieparzystej liczbie atomów węgla [edytuj]

W biosyntezie nasyconych kwasów tłuszczowych o nieparzystej liczbie atomów węgla zamiast malonylo-ACP występuje propionylo-ACP.

Synteza nienasyconych kwasów tłuszczowych [edytuj]

U ssaków nie występują enzymy katalizujące reakcje tworzenia wiązań podwójnych przy atomie węgla dalszym niż C-9, dlatego nie są one zdolne do syntezy kwasu linolowego,linolenowego ani arachidonowego.

β-oksydacja - szereg reakcji przekształcenia kwasów tłuszczowych w acetylokoenzym A (acetylo-CoA) w przypadku kwasów tłuszczowych o parzystej liczbie węgli oraz acetylo-CoA ipropionylo-CoA, gdy liczba atomów węgla jest nieparzysta.

Proces β-oksydacja zachodzi początkowo w cytozolu - aktywacja kwasu tłuszczowego poprzez związanie go z Acetylo-CoA. Aktywowany kwas tłuszczowy przenoszony jest przez transketolazę do matrix mitochondrium. Transport przez błonę wewnętrzną mitochondrium poprzedzony jest aktywacją kwasu tłuszczowego, polegającą na utworzeniu przez niego wiązania tioestrowego z CoA i powstaniem acylo-CoA. Transport cząsteczek acylo-CoA zawierających łańcuchy mające do 10 atomów węgla zachodzi bezpośrednio przez błonę mitochondrialną. Cząsteczki o dłuższych łańcuchach przechodzą przez wewnętrzną błonę mitochondrium po sprzężeniu z cząsteczką karnityny. Bierze w tym udział acylotransferaza karnitynowa I znajdująca się na zewnętrznej powierzchni wewnętrznej błony oraz acylotransferaza karnitynowa II umiejscowiona na wewnętrznej powierzchni błony (od strony matriks).

Reakcje β-oksydacji polegają na takich przemianach by rozczepić "dłuższy" acylo-CoA na acetylo-CoA i acylo-CoA "krótszy", po czym rozpocząć proces od początku, aż do momentu gdy powstają dwie cząteczki acetylo-CoA w przypadku kwasów tłuszczowych o parzystej liczbie węgli lub propionylo-CoA i acetylo-CoA w przypadku kwasów o nieparzystej liczbie węgli.

β-oksydacja obejmuje następujące reakcje, zachodzące cyklicznie:

1. Utlenienie (przy pomocy dehydrogenazy acylo-CoA) acylo-CoA do trans-Δ²-enoilo-CoA z wytworzeniem FADH₂.

2. Uwodnienie trans-Δ²-enoilo-CoA do 3-hydroksyacylo-CoA przy pomocy enzymu hydrataza enoilo-CoA.

3. Utlenienie 3-hydroksyacylo-CoA do 3-ketoacylo-CoA przy pomocy dehydrogenazy hydroksyacylo-CoA i z wytworzeniem NADH.

4. Tioliza 3-ketoacylo-CoA przez drugą cząsteczkę CoA i wytworzenie acylo-CoA skróconego o dwa atomy węgla oraz acetylo-CoA. Katalizatorem w tej reakcji jest β-ketotiolaza. Cząsteczka acylo-CoA następnie ponownie ulega reakcjom 1-4.

Jeśli kwas tłuszczowy miał parzystą liczbę atomów węgla, to pod koniec ostatniego cyklu acylo-CoA ma 4 atomy węgla i jest rozszczepiany na 2 cząsteczki acetylo-CoA. W przypadku kwasów o nieparzystej liczbie węgla, acylo-CoA zawiera 5 atomów węgla i rozszczepia się na trzywęglowy propionylo-CoA oraz dwuwęglowy acetylo-CoA.

β-oksydacja nienasyconych kwasów tłuszczowych [edytuj]

β-oksydacja nienasyconych kwasów tłuszczowych angażuje dodatkowe enzymy, nieuczestniczące w β-oksydacji nasyconych kwasów tłuszczowych. Jeśli kwas tłuszczowy posiada wiązania podwójne przy nieparzystych atomach węgla, β-oksydacja zachodzi tak samo, jak w przypadku kwasów nasyconych do momentu pojawienia się w trzecim cyklu cis-Δ³-enoilo-CoA. Związek ten zostaje wtedy przekształcony przy udziale izomerazy w trans-Δ²-enoilo-CoA, który ulega dalszym reakcjom. W przypadku kwasów wielonienasyconych, mających wiązania podwójne przy parzystych atomach węgla, na jednym z etapów β-oksydacji powstaje 2,4-dienoilowy związek pośredni, który jest przekształcany przez reduktazę 2,4-dienoilo-CoA w cis-Δ³-enoilo-CoA, który następnie zostaje przekształcony przez izomerazę w formę trans.

Znaczenie [edytuj]

β-oksydacja jest procesem dostarczającym:

• równoważników redukcyjnych (po cząsteczce FADH₂ i NADH na każdy "obrót cyklu") służących w łańcuchu oddechowym wytworzeniu ATP,

• acetylo-CoA do cyklu Krebsa służącemu wytworzeniu ATP,

• w wątrobie substratów do syntezy ciał ketonowych, zwłaszcza w przypadku zaburzeń (cukrzyca) gospodarki cukrami (szczawiooctan, metabolit pośredni cyklu Krebsa, powstaje z jednego z intermediantów glikolizy).

Utlenienie kwasów tłuszczowych [edytuj]

Węglowodany nie są jedynym substratem w szeregu reakcji określanych jako oddychanie komórkowe. Dużo bardziej zasobne w energię lipidy mogą być także włączane w opisane wyżejszlaki metaboliczne. Miejscem łączącym utlenianie kwasów tłuszczowych z ogólnymi szlakami oddychania komórkowego jest cykl Krebsa, do którego kwasy tłuszczowe włączane są jako acetylo-CoA. Aby mogło do tego dość, lipidy przechodzą szereg reakcji określanych jako β-oksydacja, której ostatecznym efektem jest wytworzenie acetylo-CoA.

Proces utleniania lipidów pełniących funkcję materiałów zapasowych - triacylogliceroli - rozpoczyna się od ich hydrolizy. Reakcja ta przeprowadzana jest przez lipazy. W efekcie procesu hydrolizy triacylogliceroli - lipolizy - powstają kwasy tłuszczowe oraz glicerol. Alkohol ten ulega fosforylacji przeprowadzanej przez kinazę glicerolową ze zużyciem cząsteczki ATP. Powstały 3-fosfoglicerol przekształcany jest przez dehydrogenazę glicerolofosforanową do fosfodihydroksyacetonu. Podczas dehydrohenacji redukcji ulega jedna cząsteczka NAD⁺. Powstały fosfodihydroksyaceton jest jednym z metabolitów glikolizy, w którą jest włączany^[51].

Wolne kwasy tłuszczowe przyłączane są do koenzymu A przez syntetazę acylo-CoA nazywaną także tiokinazą kwasów tłuszczowych lub ligazą kwas tłuszczowy:CoA (AMP) [EC 6.2.1.3]. W reakcji tej powstaje acylo-CoA, natomiast jedna cząsteczka ATP rozkładana jest do AMP i pirofosforanu (PP_i). Reakcja ta jest odwracalna, jednak szybki rozkład powstałego PP_i do dwóch cząsteczek fosforanu (P_i) przeprowadzany przez pirofosfatazę czyni ją praktycznie nieodwracalną. Przyłączenie kwasów tłuszczowych do CoA zachodzi na zewnętrznej błonie mitochondrialnej. Dalsze etapy utleniania w matriks mitochondrialnej. Przeniesienie acylo-CoA odbywa się poprzez translokazę acylokarnitynową obecną w wewnętrznej błonie mitochondrialnej. Proces ten polega na przyłączeniu do karnityny grupy acylowej. Reakcja ta katalizowana jest przez acylotransferazę karnitynową I związaną z zewnętrzną błoną mitochondrialną. Acylokarnityna przemieszcza się do matriks mitochondrialnej, gdzie odtwarzany jest acylo-CoA poprzez przeniesienie grupy acylowej z karnityny na CoA przez acylotransferazę karnitynową II. Krótsze łańcuchy kwasów tłuszczowych do dziesięciu atomów węgla przemieszczane są przez błonę mitochondrialną bez udziału przenośników^[51].

β-oksydacja [edytuj]

Acylo-CoA utleniany jest w kilku cyklicznych reakcjach. Pierwszą z nich przeprowadza dehydrogenaza acylo-CoA [EC 1.3.99.3.], wytwarzając trans-Δ²-enoilo-CoA. Podczas tej reakcji redukowany jest także FADstanowiący grupę prostetyczną dehydrogenazy acylo-CoA. Enzym ten, podobnie jak kompleks II łańcucha oddechowego, zlokalizowany jest na wewnętrznej stronie wewnętrznej błony mitochondrialnej, a elektrony ze zredukowanego FADH₂ przekazywane są bezpośrednio na ubichinon. Trans-Δ²-enoilo-CoA ulega uwodnieniu w miejscu wiązania podwójnego pomiędzy węglem C-2 a C-3. Reakcję przeprowadza hydrataza enoilo-CoA [EC 4.2.1.17.], określana także jako krotonaza lub hydroliaza 3-hydroksyacylo-CoA. W reakcji uwodnienia powstaje L-3-hydroksyacylo-CoA utleniany następnie przez dehydrogenazę L-3-hydroksyacylo-CoA do 3-ketoacylo-CoA. Podczas dehydrohenacji redukowana jest jedna cząsteczka NAD⁺ do NADH. 3-ketoacylo-CoA rozszczepiany jest przez β-ketoliazę (tiolaza) [EC 2.3.1.16] z udziałem nowej cząsteczki CoA. W efekcie dwuwęglowa grupa przenoszona jest na CoA, co prowadzi do powstania acetylo-CoA, włączanego do cyklu Krebsa, a łańcuch kwasu tłuszczowego związany z CoA zostaje skrócony o dwa atomy węgla. Krótszy o odłączoną grupę acetylowąacylo-CoA wchodzi w kolejny cykl reakcji opisanych wyżej aż do podzielenia na fragmenty dwuwęglowe całego łańcucha kwasu tłuszczowego^[51].

β-oksydacja kwasów tłuszczowych o nieparzystej liczbie atomów węgla [edytuj]

W przypadku kwasów tłuszczowych o nieparzystej liczbie atomów węgla ostatecznie nie powstają jedynie cząsteczki acetylo-CoA, lecz odstani fragment (propionylo-CoA) posiada trzy atomy węgla. Może on być włączony do cyklu Krebsa dopiero po przekształceniu do bursztynylo-CoA - intermediatu uczestniczącego w cyklu. Propionylo-CoA ulega karboksylacji przeprowadzanej przez karboksylazę propionylo-CoA [EC 6.4.1.3]. W wyniku tej reakcji zużyty zostaje jon wodorowęglanowy HCO₃^-, a jednocześnie cząsteczka ATP hydrolizowana jest do ADP. Powstaje D-metylomalonylo-CoA ulegający racemizacji do L-metylomalonylo-CoA, który przekształcany jest do bursztynylo-CoA przez mutazę metylomalonylo-CoA [EC 5.4.99.2]^[51].

β-oksydacja kwasów tłuszczowych nienasyconych [edytuj]

Nieco bardziej skomplikowana jest β-oksydacja kwasów tłuszczowych nienasyconych. Obecność wiązania podwójnego między atomami węgla C3 i C4 zatrzymuje opisane wyżej reakcje β-oksydacji. Kontynuację procesu umożliwia przesunięcie wiązania podwójnego w łańcuchu kwasu tłuszczowego przez enzym określany nazwą izomeraza [EC 5.3.3.8], który zmienia podwójne wiązanie cis-Δ³ w trans-Δ². W przypadku kwasów tłuszczowych wielonienasyconych konieczne jest zredukowanie 2,4-dienoilowego związku pośredniego przez reduktazę 2,4-dienoilo-CoA [EC 1.3.1.34] z wykorzystaniem NADPH⁺ jako reduktora, co prowadzi do likwidacji wiązania podwójnego w nieodpowiedniej pozycji^[51].

W porównaniu z utlenieniem 1 mola glukozy rozkład 1 mola kwasu tłuszczowego daje kilkakrotnie więcej energii. W pewnych sytuacjach (np. w stanie długotrwałego głodzenia) niektóre komórki organizmu człowieka mogą rozkładać aminokwasy i wykorzystywać je jako źródło energii użytecznej biologicznie^[51].

59. METABOLIZM WOLNYCH KWASÓW TŁUSZCZOWYCH (FFA)

FFA dostarczane są do komórek tłuszczowych i innych tkanek przez chylomikrony i VLDV. Są one również syntetyzowane w tkance tłuszczowej, w której są magazynowane. Krążą we krwi w powiązaniu z albuminą i są głównym źródłem energii dla wielu narządów. Prawdopodobnie wszystkie tkanki mogą utleniać FFA do H2O i CO2.

Dostarczanie FFA do tkanek regulowane jest przez dwie lipazy. Lipaza lipoproteinowa na powierzchni śródbłonka naczyń włosowatych hydrolizuje triacyloglicerole w chylomikronach i frakcji VLDL do FFA i glicerolu, które są ponownie zamieniane na nowe triacyloglicerole w komórkach tłuszczowych. Wewnątrzkomórkowa wrażliwa na hormony (hormonozależna) lipaza tkanki tłuszczowej katalizuje hydrolizę zmagazynowanych triacylogliceroli do glicerolu i kwasów tłuszczowych, które następnie przechodzą do krwi krążącej.

Aktywność lipazy hormonozależnej zwiększa się na czczo, w stresie, a obniża się po posiłku i pod wpływem insuliny. Odwrotnie jest z lipazą lipoproteinową.

---