Uwarunkowania genetyczne zespołu metabolicznego i zaburzeń przemiany lipidów

Zespół metaboliczny (ZM) – współwystępowanie powiązanych ze sobą czynnikó ryzyka pochodzenia metabolicznego, sprzyjających rozwojowi chorób sercowo-naczyniowych o podłożu miażdżycowym oraz cukrzycy typu 2

Elementy składowe:

• Insulino oporność/hiperinsulinomia

• Otyłość brzuszna

• Hiperglikemia/ cukrzyca

• Aterogenna dyslipidemia

• Nadciśnienie tętnicze

• Mikroalbuminuria

• Stan prozakrzepowy

• Stan prozapalny

• Dysfunkcja śródbłonka

Celem rozpoznania zespołu metabolicznego jest:

• Identyfikacja osób o zwiększonym ryzyku chorób sercowo-naczyniowych

• Objęcie tych osób opieką medyczną w celu prewencji i leczenia powikłań zespołu metabolicznego

Kryteria diagnostyczne

• WHO

• EGIR

• NCEP-ATPIII

• AACE

• IDF

Definicja ZM wg. WHO: 1999r.

• Warunek niezbędny do rozpoznania – 1 z następujących czynników:

  • DM II

  • Nieprawidłowa tolerancja glukozy ( IFG, IGT)

  • Oporność na insulinę

• Co najmniej 2 z następujących czynników

  • HA >140/90 lub leczone HA

  • Otyłość brzuszna wHR > 0,9 mężczyźni, >0,85 kobiety BMI> 30

  • Dyslipidemia HDL <35mg/dl mężczyźni, <39mg/dl kobiety, TG>150mg/dl

  • Mikroalbuminuria >20ug/min

Definicja wg. NCEP- ATP III 2001r.

• Warunek niezbędny do rozpoznania – brak

• Co najmniej 3 z 5 czynników:

  • Otyłość brzuszna – obwód talii > 102cm mężczyźni, >88cm kobiety

  • TG > 150mg/dl

  • HDL <40mg/dl mężczyźni, < 50mg/dl kobiety

  • Ciśnienie >130/85

  • Stężenie glukozy na czczo > 110mg/dl; cukrzyca

Definicja wg. IDF

• Warunek niezbędny do rozpoznania:

  • otyłość brzuszna – obwód talii >94cm mężczyźni, >80cm kobiety

• co najmniej 2 z 4 czynników:

  • TG >150mg/dl

  • HDL <40mg/dl mężczyźni, <50mg/dl kobiety

  • Ciśnienie >130/85

  • Stężenie glukozy na czczo >100mg/dl; cukrzyca

Epidemiologia ZM

• 20-40% dorosłych

• Rasa biała 24%

• Latynosi 32%

• Afro amerykanie 22%

Częstość w Polsce

• Wg NCEP-ATP III >20%

• Wg IDF > 26%

Częstość ZM rośnie wraz z wiekiem

• Występuje częściej u kobiet

• Wg NCEP-ATP III 22,6% kobiet, 18% mężczyzn

• Wg IDF 26,8% kobiet, 25,8 mężczyzn

• Wśród dzieci wynosi 3-4%

ZM, a ryzyko sercowo-naczyniowe

• Botnia Study – ZM zwiększał 3x ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca i udaru mózgu

• Kuopio ischaemic heart risk – zgony sercowo naczyniowe 3,5x częściej u chorych z ZM

• San Antonio heart study - 2,5x częściej incydenty sercowo-naczyniowe u osób z ZM, stanowi czynnik rokowniczy rozwoju DM II

• NHANES – ZM występował u:

• 86% chorych na cukrzycę

• 31% osób z nieprawidłową tolerancją glukozy

• 71% osób ze zwiększonym stężeniem glukozy na czczo

Mechanizm powstania ZM

• Niedożywienie płodu

• Zaburzenie w organogenezie tkanki tłuszczowej układu wyspowego trzustki, serca i układu naczyniowego

• Nadmierna podaż wysokoenergetycznych i przetworzonych produktów żywnościowych nadwaga i otyłość

• Brak aktywności fizycznej oporność komórek mięśniowych na działanie insuliny

• Czynniki genetyczne

Patogeneza ZM

• Insulino oporność – czynnik patogenetyczny ZM, poprzedzona rozwojem otyłości wisceralnej

• Trzewna tkanka tłuszczowa to aktywny narząd wewnątrzwydzielniczy o charakterze endokrynnym, autokrynnym i parakrynnym – substancje produkowane i wydzielane – ADIPOKINY ( lektyna, adiponektyna, rezystywna, TNFa, IL-6, PAI-1, angiotensyno gen, CETP)

• Zaburzenie funkcji tkanki tłuszczowej ZM

Nadmiar WKT i glukozy w komórce uruchomienie mechanizmów zmniejszających ich dopływ, zaburzenie procesu przenoszenia sygnałów przez receptory insulino zależne wzrost insulino oporności zmniejszenie wychwytu substratów energetycznych przez komórki insulino oporność chroni komórki przed dalszym poborem glukozy i WKT

Wzrost masy tkanki tłuszczowej trzewnej wzmożona aktywność lipolityczna dalszy wzrost insulino oporności wyrównawcza hperinsulinemia brak antylipolitycznego działania insuliny nasilenie lipolizy dalszy wzrost insulino oporności, zmniejszenie tkankowego zużycia glukozy, nasilenie glikogenolizy w wątrobie, hiperglikemia uszkodzenie komórek B trzustki pełnoobjawowa cukrzyca

• Stężenie adipokin ściśle koreluje z ilością tkanki tłuszczowej

• Wzmożona biosynteza rezystynu, leptyny czy TNFa przez komórki tłuszczowe odgrywa istotną rolę w powstawaniu insulinooorności u otyłych

• Stężenie adiponektyny o osób ze zwiększoną masą ciała jest obniżone

• Adiponektyna zwiększa wrażliwość na insulinę

• Ekspresja adiponetyny jest hamowana przez stres oksydacyjny związany z nadmierną akumulacją tkanki tłuszczowej w organizmie oraz przez insulinę

Dyslipidemie aterogenne w ZM

• Umiarkowana hiperTG

• Spadek HDL

• Wzrost lipoprotein resztkowych, apoB

• Wzrost LDL i małych gęstych LDL

• Wzrost małych HDL

Małe gęste LDL typ B

• Niska zawartość estrów cholesteroluniejszony rozmiar

• Silna aterogenność

• Duża podatność na utlenianie

• Duża zdolność infiltracji przez ściany naczyń

• Nie są rozpoznawane przez receptor LDL

• Wychwytywane przez receptor zmiatający makrofagów

Małe gęste HDL

• Przyspieszony katabolizm

• Brak właściwości p/miażdżycowych

Nadciśnienie tętnicze w ZM

• Zaburzenia hemodynamiczne

• Wpływ insulino oporności i hiperinsulinemii

  • Zwiększona retencja Na

  • Upośledzony proces relaksacji naczyń

  • Wzrost stężenia endoteliny-1

  • Zmiana transportu błonowego elektrolitów

  • Mitogenne działanie insuliny

  • Wzrost stężenia angiotensyno genu i angiotensyny II oraz adipokin

• Wzrost aktywności układu współczulnego

Podłoże genetyczne ZM

Gen PPAR γ

• 3p25

• Koduje receptory γ aktywowane proliferatorami peroksysomów

• Mutacje dominującego genu PPAR γ zespół oporności na ligandy receptorów PPAR γ – PLRS

  • Insulino oporność

  • Lipo dystrofia

  • Dyslipidemia

  • Nadciśnienie tętnicze

  • Stłuszczenie wątorby

  • Miażdżyca

  • PCOS

• Polimorfizm genu PPAR γ – zmiana CYTOZYNY na ADENINĘ Pro12Ala

• Allel Pro12 wzrost 2,5x ryzyka zachorowania na DM II

• Allel Ala12 działanie ochronne przed DM II, wzrost ryzyka nadwagi i otyłości

Gen ACRP30 (AMPI)

• 3q27

• Koduje adiponektynę

• Polimorfizm (45TG, 276TG, 517TC)genu wiąże się z niskim stężeniem adiponektyny w osoczu i zwiększa ryzyko rozwoju DM II, otyłości i objawów klinicznych ZM

Gen rezystyny

• 19p13.3

• Oporność tkanek na insulinę związana jest z ilością powtórzeń ATG w niekodującym regionie 3’ rezystywny

• Allel o najmniejszej ilości powtórzeń ATG związany jest z największą insulino wrażliwością i najniższym stężeniem TG

Gen LEP, OB.

• 7q13.3

• Koduje lektynę

• Mutacja (G133) niski poziom leptyny, nadmierne łaknienie, otyłość

Gen LEPR, OB-R

• 1p31

• Koduje receptor leptyny

• Polimorfizm ( Gln223Arg, Lys109Arg) odpowiedzialne za upośledzone przekazywanie sygnału przez receptor leptyny i wyższe stężenie leptyny u osób otyłych

• Mutacja genu otyłość olbrzymia

Inne geny:

• IRSI 2q36.3 koduje IRSI

• IRS2 13q33.3 koduje białko IRS2 – substrat 2 receptora insulinowego IRS

• białka IRSI I IRS2 biorą udział w przekazywaniu sygnału insulinowego

• UCP1, 2, 3 białka rozprzęgające

• ADRB3 koduje receptor B3ergiczny, mutacja genu powoduje insulino oporność, zwiększenie ilości tłuszczu trzewnego i zwiększenie masy ciała

• ADRB2 – koduje receptor B2ergiczny

• LPL

• CAPN10

• CAPN5

• GHRL – koduje ghrelinę

• APOD – koduje apoD, mutacja powoduje hiperinsulinomię, otyłość, DM II

• APOB – koduje apoB, mutacja zwiększa masę tłuszczu trzewnego

• Agouti – koduje białko Agouti – antagonista receptora MSH, nadekspresja powoduje wzrost spożywania pokarmów

• TNFa – nadekspresja powoduje insulin oporność i DM II, długotrwałe wydzielanie powoduje kacheksję

• DRD2 – koduje białko receptora D2, mutacja powoduje otyłość

Przyczyny otyłości:

• Dodatni bilans energetyczny – 90%

• Predyspozycja do gromadzenia tkanki tłuszczowej uwarunkowana czynnikami środowiskowymi i genetycznymi

Etiologia otyłości

• Otyłość prosta – monosymptomatyczna – dodatni bilans energetyczny

• Otyłość pochodzenia podwzgórzowego

• Otyłość z przyczyn hormonalnych

• Otyłość genetycznie uwarunkowana

• Otyłość jatrogenna

Typy otyłości ze względu na rozmieszczenie tkanki tłuszczowej:

• Uogólniona

• Androidalna – jabłuszko

• Trzewna – brzuszna

• Gynoidalna – gruszka

BMI !! egzamin

• <18,5 niedowaga

• 18,5-24,9 norma

• 25-29,9 nadwaga

• 30-34,9 otyłość 1 stopnia

• 35-39,9 otyłość 2 stopnia

• >40 otyłość 3 stopnia

WHR = obwód talii/bioder

• Wisceralna >0,8 kobiety, >1,0 mężczyźni

• Pośladkowo - udowa, gynoidalna <0,8 kobiety, <1,0 mężczyźni

Geny kandydaci do otyłości – jak w ZM +

• Gen FTO – koduje de metylazę kwasów nukleinowych

• Gen ENPP1 – koduje pirofosfatazę ektonukleotydową PC-1

• Gen CNR1 koduje białko receptora endokannabinoidowego CB1

• Gen CIDEA koduje białko homologiczne do N-terminalnego regionu podjednostki DFF45
  czynnika defragmentacji DNA

Leptyna

Białko o masie 16kDa z 167AA

Gen leptyny na adipocytach

Hamuje łaknienie

Przekaźnik sygnału do mózgu

Indukuje właściwy pobór pokarmu i wydatek energtyczny