Terapia adjuwantowa w leczeniu bólów u pacjentów w zaawansowanym okresie choroby nowotworowej

Aleksandra Kotlińska-Lemieszek, Jacek Łuczak

z Kliniki Opieki Paliatywnej przy Katedrze Onkologii Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Jacek Łuczak

Leki stosowane w bólach o niepełnej „podatności” („wrażliwości”) na opioidy w uzupełnieniu terapii opioidowej (najczęściej morfinowej) nazywamy adjuwantami analgetycznymi. Leki te należą do różnych grup o podstawowym przeznaczeniu innym niż leczenie bólu (np. leki przeciwdepresyjne, przeciwdrgawkowe, sterydy), jednak poprzez oddziaływanie na specyficzne mechanizmy powstawania, przewodzenia i modulowania określonego rodzaju bólu przewlekłego (np. neuropatycznego) wywołują bezpośrednie działanie przeciwbólowe; mogą też wzmagać działanie przeciwbólowe morfiny poprzez zahamowanie postępu tolerancji lub oddziaływanie na procesy metaboliczne.

Zalecane są jako uzupełnienie terapii analgetykami nieopioidowymi i opioidowymi na wszystkich szczeblach drabiny analgetycznej WHO (2, 5, 6).

W leczeniu bólów kostnych rolę adjuwantów analgetycznych spełniają niesteroidowe leki przeciwzapalne, bifosfoniany i kalcytonina, rzadziej kortykosteroidy (p. wyżej - patofizjologia bólów kostnych i NLPZ) (3). Radioterapia paliatywna (skuteczna u ponad 80% chorych) może być rozważana w przypadku bólów ograniczonych do 1-2 okolic ciała (u pacjentów rokujących przeżycie powyżej miesiąca). W ostatnim okresie u chorych z licznymi przerzutami do kości (szczególnie o charakterze osteosklerotycznym), rokujących przeżycie powyżej 3 miesięcy i z zachowaną rezerwą szpikową, podejmuje się próby leczenia radioizotopem strontu 89. Jest to jednak obecnie postępowanie możliwe do przeprowadzenia wyłącznie w kilku ośrodkach w kraju.

Leki przeciwdepresyjne, przeciwdrgawkowe oraz środki o działaniu znieczulającym miejscowo i antyarytmicznym znajdują zastosowanie w leczeniu bólów neuropatycznych (4). Spośród trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych najczęściej stosowana jest amitryptylina. Całą dawkę leku podaje się z reguły na noc, tak, aby największe nasilenie objawów ubocznych, takich jak senność i suchość w jamie ustnej, przypadło na godziny snu (przy dawkach wyższych lek podaje się 2 x dziennie). Początkowo uważano, że efekt przeciwbólowy ma ścisły związek z leczeniem depresji, pogląd ten jednak później odrzucono po stwierdzeniu skuteczności przeciwbólowej niższych niż stosowanych w psychiatrii dawek oraz wcześniejsze niż w leczeniu przeciwdepresyjnym wystąpienie efektu przeciwbólowego.

Mechanizm działania przeciwbólowego tej grupy leków polega na pobudzaniu dróg zstępujących modulowania bólu na skutek hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny oraz wtórnie nagromadzenia nadmiaru obu monoamin w przestrzeni synaptycznej w rdzeniu kręgowym. Udowodniono ponadto, że trójcykliczne leki przeciwdepresyjne stosowane w skojarzeniu z morfiną nasilają analgezję opioidową.

W leczeniu bólu neuropatycznego znalazła również zastosowanie mianseryna - przedstawiciel czterocyklicznych leków przeciwdepresyjnych. Lek ten jest przez pacjentów lepiej tolerowany, w literaturze istnieje jednak mniej doniesień na temat jego skuteczności przeciwbólowej.

Leki przeciwpadaczkowe oraz antyarytmiczne charakteryzuje podobny mechanizm działania, polegający na tłumieniu spontanicznych wyładowań w obrębie uszkodzonych neuronów przez zablokowanie kanałów sodowych będących źródłem patologicznych pobudzeń. Z właściwości tych wynika szczególna przydatność omawianych leków w zwalczaniu bólów neuropatycznych napadowych, rwących. W bólach tych z wyboru stosowane są klonazepam lub karbamazepina.

Przy braku poprawy po opioidach i pełnych dawkach leków przeciwdepresyjnych oraz przeciwdrgawkowych, należy rozważyć dołączenie meksyletyny (jednak nie u pacjentów z obciążonym wywiadem kardiologicznym!). Nowym, mało poznanym lekiem jest gabapentyna (Neurontin) - środek przeciwdrgawkowy o strukturze zbliżonej do GABA, którego skuteczność potwierdzono w leczeniu neuropatii cukrzycowej i postherpetycznej (1, 7).

Benzodwuazepiny znajdują szerokie zastosowanie w leczeniu bólu dzięki działaniu obniżającemu napięcie mięśni szkieletowych, a także działaniu uspokajającemu i przeciwlękowemu. Benzodwuazepiny krótko działające (midazolam) stosuje się interwencyjnie, dożylnie w bólach przebijających i incydentalnych, łącznie z lekiem opioidowym, a niekiedy również z ketaminą.

Baclofen - skuteczny w bolesnych kurczach mięśniowych, znalazł zastosowanie także w leczeniu bólu neuropatycznego. Lek ten swoje działanie zawdzięcza hamowaniu przewodzenia bodźców na poziomie rogu tylnego rdzenia kręgowego (aktywacja układu GABA-ergicznego).

Kortykosteroidy - dzięki działaniu przeciwobrzękowemu dochodzi do zmniejszenia objętości tkanek otaczających guz i w konsekwencji ucisku na otaczające struktury zawierające receptory bólowe. W mechanizmie przeciwbólowym istotne jest również działanie stabilizujące błonę komórkową oraz zmniejszenie ilości mediatorów reakcji zapalnej. Deksametazon - jest u chorych w zaawansowanym okresie choroby nowotworowej stosowany najczęściej z uwagi na minimalny efekt mineralotropowy. Objawy uboczne to: kandidiaza jamy ustnej, owrzodzenia i krwawienia z żołądka, zwłaszcza u pacjentów leczonych jednocześnie NLPZ (!), podwyższenie poziomu glukozy w surowicy i inne są powszechnie znane.

Klonidyna jest agonistą receptorów a2-adrenergicznych. Mechanizm działania polega na hamowaniu uwalniania substancji P z włókien I neuronu (poprzez oddziaływanie na presynaptyczne receptory a2) oraz pobudzającym wpływie na zstępujące układy modulowania bólu.

Istnieją od kilku lat doniesienia mówiące o długotrwałej analgezji u pacjentów z bólem nowotworowym, u których doszło do rozwoju tolerancji na opioidy i którym podano klonidynę dokanałowo. W klinice stosowana jest jednak rzadko.

Tabela 1 przedstawia leki wspomagające najczęściej stosowane w leczeniu bólu nowotworowego z uwzględnieniem wskazań do ich zastosowania oraz dawkowania.

W bólach o niższej wrażliwości na opioidy dla uzyskania zadowalającego efektu przeciwbólowego konieczne jest częste zwiększanie dawki morfiny, co może prowadzić do wystąpienia znacznie nasilonych objawów ubocznych, takich jak wymioty, czy senność. Dołączenie adjuwanta analgetycznego pozwala na stosowanie niższych dawek morfiny przy dobrym efekcie przeciwbólowym. Niestety, mimo stosowania leczenia według powyższych zaleceń u około 10-15% chorych w zaawansowanym okresie choroby nowotworowej nie udaje się opanować bólu w stopniu zadowalającym. Mówimy wówczas o bólu trudnym (ang. intractable pain).

Tabela 1. Leki adjuwantowe stosowane w leczeniu bólów nowotworowych.

Leki wspomagające	Zastosowanie	Uwagi
NLPZ	bóle kostne
bifosfoniany: pamidronian (Aredia) - 90 mg we wlewie kroplowym co 4 tyg., klodronian (Bonefos) - po wstępnej terapii dożylnej - doustnie - 1,6/d	bóle kostne	zwłaszcza w przypadku licznych ognisk osteolizy i przy współistniejącej hiperkalcemii
kalcytonina 100-200 jedn./d podskórnie lub donosowo	bóle kostne	szybkie działanie, efekt utrzymuje się przez krótszy czas
amitryptylina od 25 (10 mg - u osób starszych) do 100 mg/d; (dawkę zwiększamy w odstępach kilkudniowych)	bóle neuropatyczne, szczególnie odczuwane jako ciągłe „palenie” na powierzchni skóry	efekt przeciwbólowy tego leku występuje najwcześniej po upływie 2-4 dni, niekiedy jednak na pełne działanie trzeba poczekać 2-3 tygodnie
klonazepam 0,5-3 mg/d	napadowe, rwące bóle neuropatyczne
karbamazepina (Amizepin, Tegretol) 2 x 200-400 mg/d	napadowe, rwące bóle neuropatyczne
mianseryna (Lerivon) 30 mg - 60 mg w 2 dawkach (maksymalnie 90 mg/d)	bóle neuropatyczne	stosowana rzadziej od trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych
meksyletyna 200-400 mg/d	oba podtypy bólu neuropatycznego w przypadku niezadowalającej skuteczności leków wymienionych wyżej	przeciwwskazana u chorych z zaburzeniami przewodnictwa przedsionkowo-komorowego i objawami niewydolności krążenia
butylobromek hioscyny, 8-20 mg/4 godz.	bóle trzewne o charakterze kolki, niedrożność jelit
baklofen 15-100 mg/d	bolesny spazm mięśniowy, napadowe, rwące bóle neuropatyczne
diazepam (Relanium) lub midazolam (Dormicum) 5-20 mg/d (doustnie, dożylnie; diazepam - dodatkowo w postaci wlewek doodbytniczych, midazolam - podskórnie)	bolesny spazm mięśniowy
deksametazon (Dexamethason, Dexaven) 2-6 mg/d	bóle z ucisku na nerw, bóle kostne, bóle spowodowane rozciąganiem torebki wątroby i uciskiem na żołądek („z.małego żołądka”)
deksametazon dawki pocz. 16-24 mg i wyższe	w zagrażającej i dokonanej kompresji rdzenia (najpóźniej w ciągu 24 godzin)	konieczne równoczesne zastosowanie radioterapii, o ile pozwala na to stan ogólny pacjenta
deksametazon 6-16 mg	bóle spowodowane wzmożonym ciśnieniem śródczaszkowym (przerzuty nowotworowe do mózgu)	dalsze postępowanie uzależnione od stanu ogólnego chorego (środki przeciwobrzękowe, próba radioterapii u pacjentów w dobrym stanie ogólnym, czy wyłącznie leczenie objawowe)

Zapis wykładu przedstawionego przez prof. Jerzego Wordliczka
w trakcie II Krakowskiej Konferencji
"Opieka nad pacjentem po leczeniu choroby nowotworowej"

Ból może pojawiać się ma każdym etapie choroby nowotworowej i występuje średnio u 51 % pacjentów. Może być jej pierwszym objawem u prawie 50% chorych, natomiast w  terminalnym stanie choroby ból jest przyczyną cierpienia średnio u 75% chorych, przy czym w niektórych rodzajach nowotworów odsetek jest znacznie wyższy i wynosi średnio u 87% chorych na raka przełyku, 81% chorych z rakiem trzustki, 78% chorych z rakiem piersi i u 83% chorych z różnymi nowotworami z przerzutami do kości.

1. Rodzaje bólu u chorego na nowotwór

Klasyfikacja przyczyn bólu u chorego na nowotwór w zależności od czynnika etiologicznego:

• bóle spowodowane procesem nowotworowym               

• bóle powstałe w wyniku leczenia przeciwnowotworowego       

• bóle koincydentalne

• bóle spowodowane wyniszczeniem nowotworowym

Należy podkreślić, że u jednego pacjenta może występować dwa lub więcej rodzajów bólu, o różnych przyczynach i mechanizmach powstawania. Ponadto u chorego na nowotwór mogą występować tzw. bóle przebijające, które charakteryzuje:

• napadowy charakter

• szybki czas narastania (kilka minut)

• krótki czas trwania (ok. 30 min)

• znaczne nasilenie

Bóle przebijające mogą występować samoistnie, bądź też są spowodowane przez zabiegi pielęgnacyjne, rehabilitacyjne, mogą być wywołane przez ruchy, kaszel, czy defekację. Tego rodzaju bóle określamy mianem incydentalnych. Mogą również występować nasilenia bólu pod koniec przewidywanego czasu działania silnie działającego opioidu i mówimy wtedy o tzw. bólach „końca dawki”.

Bólu chorego na nowotwór jest przez WHO, określany jest także jako ból całościowy, totalny, wszechogarniający  bowiem jest wywołany lub nasilany przez:

• czynniki somatyczne: nowotwór, patologia nowotworowa, objawy wyniszczenia, uboczne skutki leczenia.

• lęk: przed bólem, przed szpitalem i sposobem opieki domowej, o losy rodziny, przed śmiercią, utratą godności osobistej i kontroli nad własnym ciałem.

• gniew: przeszkody biurokratyczne, przyjaciele którzy się odsunęli, opóźnienia w diagnozie, niekomunikatywni lekarze, podenerwowanie, niepowodzenia w leczeniu.

• depresja: utrata pozycji społecznej, utrata pozycji zawodowej i dochodów, utrata roli w rodzinie, stałe zmęczenie i senność, poczucie bezradności, kalectwo.

2. Leczenie bólu u chorego na nowotwór

W 1986 r. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) zaproponowała i wprowadziła prosty schemat farmakologicznego leczenia bólu u chorych na nowotwór, którego zastosowanie jest skuteczne u ponad 85% leczonych. Podstawową zasadą jest oparcie leczenia na szeroko dostępnych lekach, podawaniu ich w określonych dawkach oraz odstępach czasu.

Zasady leczenia opracowane zostały przez Światową Organizację Zdrowia są obecnie powszechnie stosowane i obejmują:

1. Ocena bólu

2. Strategia leczenia

3. Zapewnienie ciągłości leczenia

Ocena bólu wg zaleceń WHO powinna zawierać:

• wiara w skargi chorego

• ocenić nasilenie bólu

• ocenić stan psychiczny chorego

• zapoznać się z przebiegiem dolegliwości (wywiad, badanie, badania dodatkowe)

• rozważyć możliwość różnych metod leczenia przeciwbólowego

• oceniać skuteczność stosowanych metod

Strategia leczenia farmakologicznego (tzw. trójstopniowa drabina analgetyczna)

1. Proste analgetyki + leki adjuwantowe

2. Słabe opioidy + proste analgetyki + leki adjuwantowe

3. Silne opioidy + proste analgetyki + leki adjuwantowe

O przejściu z pierwszego na wyższe stopnie drabiny analgetycznej decyduje brak skuteczności dotychczasowego leczenia, które musi być jednakże prowadzone według podanych poniżej zasad:

• eki należy podawać w stałych odstępach czasu

• wybór leku dokonywany jest na podstawie jego skuteczności

• dawka wstępna i następne powinny być ustalane indywidualnie

• preferowaną drogą podawania jest droga doustna

• należy zwalczać towarzyszącą bezsenność

• przeciwdziałanie objawom ubocznym

• kontrolować przebieg leczenia

• Zapewnienie ciągłości leczenia

• Uwolnienie chorego od bólu i innych uciążliwych objawów

• Opieka psychologiczna

• Ułatwienie zachowania możliwie największej aktywności

• Psychiczne wsparcie dla rodziny w czasie choroby i bezpośrednio po śmierci

Lista stosowanych w Polsce  leków przeciwbólowych:

• I szczebel drabiny WHO (Paracetamol, Kwas acetylosalicylowy, Diklofenak, Ketoprofen, Metamizol)

• II szczebel drabiny WHO (Tramadol, Kodeina, Dihydrokodeina)

• III szczebel drabiny WHO (Morfina, Buprenorfina, Fentanyl, Metadon

Leki wspomagające (adjuwanty):

• Leki przeciwdepresyjne (amitryptylina, imipramina, doksepina, mianseryna, dezipramina)

• Leki przeciwdrgawkowe (karbamazepina, gabapentyna, fenytoina, clonazepam,)

• Lidokaina podawana dożylnie oraz pochodne leków znieczulenia miejscowego (meksyletyna)

• Kortykosteroidy (deksametazon)

• Leki rozluźniające mięśnie (tetrazepam)

• Antagoniści kompleksu receptora NMDA (ketamina, dekstrometorfan)

• Leki przeciwlękowe i nasenne (diazepam, alprazolam, hydroksyzyna, opipramol)

• Leki przeciwwymiotne (metoklopramid, chloropromazyna, haloperidol, ondansetron)

• Leki przeczyszczające, rozkurczowe w zależności od wskazań

• Bisfosfoniany i kalcytonina

W leczeniu bólu u chorego na nowotwór stosuje się także inne metody terapeutyczne t.j.:

- Modyfikacja przebiegu procesu patologicznego (radioterapia, terapia hormonalna, chemioterapia, leczenie chirurgiczne)

- Leczenie niefarmakologiczne

    1. Metody fizykalne: termoterapia, TENS

    2. Psychologiczne: relaksacja, terapia poznawcza i behawioralna

    3. Blokady i zabiegi neurodestrukcyjne: techniki znieczulenia miejscowego, neurolizy, termolezja, krioterapia, zabiegi neurochirurgiczne

-  Metody poprawiające jakość życia i modyfikujące sposób zachowania się

   1. Chirurgiczne leczenie ortopedyczne

   2. Zachowawcze leczenie ortopedyczne (gorsety, kołnierze ortopedyczne, laski łokciowe)

   3. Unieruchomienie bolącej części ciała

   4. Unikanie wszelkiej aktywności wywołującej ból

3. Trudne „problemy bólowe” u chorych na nowotwór

Bóle przebijające

Bóle przebijające mogą mieć charakter spontaniczny, zaskakujący dla chorego, o zróżnicowanym mechanizmie powstawania.  Przykładem może być napadowy, krótkotrwały ból o bardzo dużym nasileniu u chorych z rakiem trzustki. Ból może mieć również charakter incydentalny i występować w związku z ruchami, zabiegami pielęgnacyjnymi i rehabilitacją. Przykładem mogą być zaostrzenia bólu u chorych z patologicznym złamaniem. Nasilenia bólu mogą także występować pod koniec czasu działania opioidu, albo wtedy gdy stosowane dawki opioidu są zbyt niskie. Jeżeli ból pojawia się spontanicznie to wówczas racjonalne jest podanie leku o krótkim początku działania. Może to być nieopioidowy analgetyk np. metamizol lub paracetamol, podawany dożylnie lub doustnie, ale wówczas początek działania ujawnić się może już po ustąpieniu bólu przebijającego.

W przypadku incydentalnych bólów spowodowanych  przerzutami do kości należy rozważyć możliwość radioterapii. Wskazane jest również stosowanie odpowiedniego zaopatrzenia ortopedycznego. W przypadku bólów prowokowanych kaszlem lekiem „przeciwbólowym” może być lek przeciwkaszlowy. Bóle mogą towarzyszyć zaparciom stolca. Odpowiednie zapobieganie, zwłaszcza stosowanie leków rozluźniających stolec, może znieść część napadów bólowych.

Jedną z możliwości znoszenia bólu podstawowego i bólów przebijających są też zabiegi neurodestrukcyjne (neurolizy chemiczne, termolezje) struktur współczulnego układu nerwowego lub wybranych nerwów czuciowych.

Ból neuropatyczny

Ból neuropatyczny - u chorych na nowotwór może być spowodowany rozrostem guza, naciekaniem i uciskiem na struktury nerwowe, zarówno obwodowe (nerwy, sploty) jak i ośrodkowe (rdzeń kręgowy, wzgórze). Ból neuropatyczny może być także spowodowany leczeniem: operacyjnym - przetrwały ból pooperacyjny, chemioterapią - obwodowa neuropatia, radioterapią - pleksopatia np. splotu ramiennego. Ból neuropatyczny jest zazwyczaj oporny na działanie analgetyków nieopioidowych, a także u części chorych (37-40%) jest również oporny na opioidy. W leczeniu farmakologicznym należy uwzględnić lek przeciwdrgawkowy lub lek przeciwdepresyjny (amitryptylina, doksepina) albo stosuje się łączne podanie tych dwóch grup leków. W przypadku bólów spowodowanych uciskiem zaleca się także stosowanie kortykosteroidów podawanych ogólnie (deksametazon) lub miejscowo (metyloprednizolon, betametazon).U części chorych skuteczne może być zastosowanie leków przeciwarytmicznych (meksyletyna), szczególnie u tych, u których znaczne zmniejszenie bólu uzyskuje się po dożylnych wlewach lidokainy.

---