Farmakokinetyka nieliniowa

(Dołączyć 1 egz. papieru milimetrowego)

Przykład rachunkowy :

Choremu na padaczkę podawano fenytoinę w dawce D₁ = 250 mg/dobę. Mimo leczenia utrzymywały się napady drgawek, a stężenie leku zmierzone w stanie stacjonarnym (C^ss₁) wynosiło 6.78 mg/L. Po zwiększeniu dawki leku do D₂ = 300 mg/dobę stężenie stacjonarne oznaczone po 10 dniach terapii wzrosło do C₂ = 8.95 mg/L. Wykorzystując przedstawione dane wyznaczyć :

1. indywidualne wartości V_maks i K_m dla badanego chorego

A. metodą graficzną Luddena

a. obliczyć klirens leku dla każdego z zastosowanych schematów

dawkowania

(w tym przypadku wymiarem będzie L/dobę) :

Cl₁ =
=

Cl₂ =
=

2. narysować wykres zależności szybkości dawkowania leku D/τ [mg/dobę]

w funkcji jego klirensu :

c. odczytać z wykresu wartość V_max =

d. obliczyć K_m z równania :

K_m =
=

B. na podstawie równań :

K_m =
=

V_maks =

=

2. Wykorzystując obliczone indywidualne wartości K_m i V_max obliczyć dobową dawkę fenytoiny (D₃), która zapewni u badanego chorego osiągnięcie w stanie stacjonarnym terapeutycznych stężeń leku ( C^ss_żąd) rzędu 15 mg/l.

=

Farmakokinetyka bezmodelowa

Przykład rachunkowy :

Wykorzystując zestawione w tabeli dane uzyskane po jednorazowym dożylnym podaniu 50 mg leku :

t [ h ]	0	0.5	1	2	3	5	8
C [ mg/L ]	10	8.6	7.41	5.48	4.06	2.23	0.9
t · C [ mg h^2/L ]	0	4.3	7.41	10.96	12.18	11.15	7.2

1. Oblicz przyjmując otwarty model 1-kompartmentowy :

=

=

=

=

=

2. Wyznacz całkowitą wartość AUMC :

Pozostałe części równania na AUMC (tC*, C* - ostatnie wartości z tabeli) :

Całkowita wartość AUMC :

AUMC ^08h + tC*/K + C*/K =

3. Wykorzystując farmakokinetykę bezmodelową oblicz :

Cl_T =
=

V_d^ss =

=

MRT_iv =
=

=

4. Porównaj wartości parametrów farmakokinetycznych obliczonych za pomocą

obydwu metod.

Terapia monitorowana stężeniem leku we krwi

Przykłady rachunkowe :

Indywidualizacja dawkowania leków przeciwpadaczkowych

Przykład 1

10-cio letni chłopiec został przyjęty do szpitala z powodu napadów padaczkowych,

które w ostatnim czasie stały się częstsze, mimo stosowania w leczeniu ambulatoryjnym

dość dużych dawek karbamazepiny (600 mg/d) i fenytoiny (250 mg/d). W chwili przyjęcia

zmierzone stężenie karbamazepiny w surowicy wynosiło 4,26 mg/L (było bliskie dolnej

granicy stężeń terapeutycznych wynoszących dla tego leku 4 - 10 mg/L). Po stopniowym

odstawieniu fenytoiny i utrzymaniu tej samej dawki karbamazepiny zaobserwowano wzrost

stężenia tego leku do 7,21 mg/L i ustąpienie napadów padaczkowych.

Komentarz :

Zastosowanie TDM pozwoliło stwierdzić wystąpienie interakcji farmakokinetycznej -

fenytoina indukowała metabolizm karbamazepiny. Dzięki TDM dość często udaje się

zastąpić leczenie skojarzone padaczki monoterapią.

----------------------------------

Jeżeli oznaczone stężenie leku w stanie stacjonarnym nie odpowiada wartościom terapeu-

tycznym a stan chorego nie ulega poprawie, nową dawkę karbamazepiny można obliczyć z

równania :

Przykład 2

Choremu na padaczkę stopniowo zwiększano dawkę karbamazepiny dochodząc po 3

tygodniach terapii do 200 mg 3 x dziennie. Ponieważ napady padaczkowe nie ustąpiły

całkowicie a zmierzone stężenie stacjonarne wynosiło 3,45 mg/L (C^SS_min), obliczyć dawkę

leku zapewniającą uzyskanie tego stężenia na poziomie 5 mg/L.

=

Ponieważ dostępne tabletki karbamazepiny zawierają nieco większą dawkę leku (300 mg)

przekształcając powyższe równanie można obliczyć jakie będzie stężenie stacjonarne po

jej podawaniu :

Przykład 3

H.W. (mężczyzna, 40 lat, 60 kg) otrzymywał karbamazepinę jako lek przeciw drgawkowy. Wykorzystując podane wartości parametrów farmakokinetycznych :

Cl_T = 0,064 L/h/kg · 60 kg = 3,84 L/h = 92,16 L/dobę F = 1

Oblicz dobową dawkę leku zapewniającą osiągnięcie w stanie stacjonarnym średniego stężenia równego 6 mg/L.

Komentarz : rozpocząć od dawki 200 - 400 mg/dobę, zwiększając ją o 200 mg/dobę po 7 i 14 dniach.

Przykład 4

M.M. 10-cio letni chłopiec ważący 30 kg (funkcja nerek i wątroby w normie) otrzymywał

przez kilkanaście dni kwas walproinowy w dawce 250 mg co 12 godzin, jednak napady

padaczkowe nie ustąpiły całkowicie. Wykorzystując podane parametry farmakokinety-

czne (V_d = 4,2 L, k_el = 0,0929 h^-1 , F = 1) obliczyć minimalne stężenie leku w stanie

stacjonarnym.

Komentarz : (zakres stężeń terap. leku 50- 100 mg/L)

Indywidualizacja dawkowanie teofiliny na podstawie stężeń leku zmierzonych

po osiągnięciu stanu stacjonarnego

1. Choremu przyjętemu do szpitala z atakiem astmy (mężczyzna, 45 lat,

(masa ciała 80 kg) pobrano próbkę krwi do analizy, w której stwierdzono

subterapeutyczne stężenie teofiliny równe 4 mg/L. Na podstawie podanych

parametrów farmakokinetycznych (V_d = 0.5 L/kg, t_0.5 = 8 h) oblicz dożylną

dawkę inicjującą leku oraz jego dawkę podtrzymującą (wlew dożylny)

zapewniającą wzrost stężeń stacjonarnych teofiliny we krwi do 15 mg/L.

V_d = masa ciała [ kg ] · V_d [ L/kg ] =

Dawka inicjująca - D*

D* = (C_żąd. - C_znal ) · V_d =

Cl_T =

Dawka podtrzymująca - D

D (R_inf) = C_żąd · Cl_T =

2. U chorego (masa ciała = 81 kg) otrzymującego przez kilka dni aminofilinę we wlewie dożylnym z szybkością 90 mg/h, wystąpiły nudności i wymioty. Natychmiast przerwano podawanie leku i pobrano pierwszą próbkę krwi do analizy, a następną pobrano po upływie 12 godzin. Zmierzone stężenia teofiliny w tych próbkach wynosiły odpowiednio 36 oraz 17 mg/L. Przyjmując F = 1 a S (zawartość teofiliny w cząsteczce aminofiliny) = 0,85 obliczyć nową dawkę leku (w mg/h) zapewniającą utrzymanie jego stężeń stacjonarnych na poziomie 15 mg/L. (V_d = 0,5 L/kg)

K =
=

V_d = V_d [ L/kg ] · masa ciała [ kg ] =

Cl_T = K · V_d =

D (R_inf) =
=

Indywidualizacja dawkowanie teofiliny na podstawie stężeń leku zmierzonych

przed osiągnięciem stanu stacjonarnego

3. Chorą (27 lat, masa ciała 66 kg) przyjęto na oddział intensywnej terapii z

ostrym atakiem astmy. Podano jej dożylnie 300 mg aminofiliny (zawartość

teofiliny w preparacie S = 85%) a następnie rozpoczęto wlew dożylny amino-

filiny z szybkością 60 mg/h. W próbce krwi pobranej po zakończeniu dawki

dawki inicjującej (t₁) stężenie teofiliny wynosiło 12 mg/L, a w próbce pobra-

nej 8 godz. później (t₂) było równe 16 mg/L (t₂ - t₁ = 8h). Przyjmując war-

tość Vd leku równą 0,5 L/kg oceń prawidłowość zastosowanego schematu

dawkowania.

V_d = V_d [ L/kg ] · masa ciała [ kg ] =

Obliczenie klirensu metodą Chiou (przed osiągnięciem stanu stacjonarnego) :

Cl_T =
=

Obliczenie stężenia stacjonarnego przy zastosowanym schemacie

dawkowania :

R_inf = C^ss · Cl_T

stąd C^ss =
=

Ponieważ przy zastosowanej szybkości wlewu przewidywane stężenie stac-

jonarne teofiliny będzie zbyt wysokie ( powinno się mieścić w granicach

10 - 20 mg/L), obliczyć nową szybkość wlewu zapewniającą osiągnięcie

stężeń stacjonarnych leku we krwi na poziomie 15 mg/L

R_inf =
=

4. U chorego na astmę stwierdzono ostre objawy zatrucia teofiliną, a zmierzone

stężenie leku we krwi wynosiło 45 mg/L. Przyjmując, że lek został natych-

miast odstawiony a jego okres półtrwania wynosi 8 h oblicz, po jakim czasie

stężenie teofiliny u tego chorego ulegnie obniżeniu do górnej granicy stężeń

terapeutycznych - 20 mg/L.

K =
=

C = C₀ · e^-K·t =

= e^{-K · t} ln
= -K · t

t =

V_max

D/τ

[mg/dobę]

Cl [(mg/dobę)/C^ss]

-K_m

---