WYKŁAD 2 : PREPARATY GALENOWE
Preparat galenowy - preparat otrzymany z surowców naturalnych (roślinnych, zwierzęcych, mineralnych) o określenie długiej trwałości, stanowiący lek sam w sobie lub wykorzystywany do otrzymania leku recepturowego. Uzyskuje się go w określonym procesie technologicznym. Podlega normom produkcyjnym (warunki przygotowania) i analitycznym (trwałość, czystość, siła działania substancji leczniczej).
Substancja czynna uwalniana za pomocą rozpuszczalnika na drodze dyfuzji.
Prawo dyfuzji Ficka:
*
S-ilość dyfundowanej substancji
D-współczynnik dyfuzji
F- powierzchnia substancji
c - c - gradient stężeń
x- grubość warstwy
t- czas
*
-gęstość rozpuszczalnika
r - promień dyfundujących cząstek
Im wyższa temperatura i mniejsza gęstość tym proces szybszy.
Procesy ekstrakcyjne z przenikaniem rozpuszczalnika do wnętrza komórki i na zewnątrz zachodzą dopiero w martwej komórce, a są to:
Dializa
Desorpcja
Rozpuszczanie
Dyfuzja swobodna
Wyróżniamy 2 rodzaje surowców:
-surowiec świeży-ma pełną zawartość komórki
-suchy-bardziej trwały i popularny
Surowiec suchy musi być przed ekstrakcją odpowiednio rozdrobniony-ściana komórkowa powinna być zniszczona w 50 %. Ułatwia to wnikanie rozpuszczalnika, ale nie ma nadmiaru balastu.
Substancje balastowe- wielkocząsteczkowe-na nich mogą osadzać się subst. czynne, co obniża zawartość ciał czynnych w gotowym preparacie galenowym.
Surowiec zwierzęcy:
-dużo białek(reakcje enzymatyczne)
-muszą być konserwowane chemicznie i zamrażane
-tkanki zwierzęce trzeba zhomogenizować przed ekstrakcją
-rozpuszczalnikami są roztwory słabych kwasów, zasad lub aceton, chloroform. Najpierw zachodzi hydroliza narządów, a potem wytrawianie substancji czynnej.
Preparaty mineralne:
-oczyszczenie
-nadanie formy łatwo przyswajalnej dla organizmu
Czynniki wpływające na przyspieszenie procesu ekstrakcji:
zachowanie jak najdłużej gradientu stężeń
jak najdłuższy czas ekstrakcji
odpowiedni stopień rozdrobnienia surowca
czynniki fizykochemiczne:
a)temperatura-im wyższa tym proces szybszy, ale niektóre substancje mogą się rozkładać w zbyt wysokiej temp. Wyższa temperatura-mniejsza gęstość rozpuszczalnika, 40 -50ْ -etanol najbardziej lepki
b)ciśnienie za pomocą p możemy obniżyć lub podwyższyć temperaturę wrzenia rozpuszczalnika. Nadciśnienie-podwyższenie temp. wrzenia, podciśnienie- obniżenie.(destylacja pod zmniejszonym ciśnieniem).
c)gęstość użytego rozpuszczalnika-im mniejsza gęstość, tym łatwiej zachodzi proces
ekstrakcji
d)dodatek solubilizatorów
Ułatwienie procesu ekstrakcji:prowadzenie ekstrakcji w polu elektromagnetycznm, na drodze rozdziału elektrolitycznego, ekstrakcja+ułatwiające reakcja chemiczne
Rozpuszczalniki:
Wysokie zdolności dyfuzyjne ciał czynnych
Selektywne(łatwo rozpuszczają ciała czynne, a trudno obojętne)
Obojętne w stosunku do substancji czynnych
Ograniczają rozwój flory bakteryjnej
Nie wykazują toksycznego działania na organizm
Jeżeli uzyskujemy preparat płynny, którego nie zagęszczamy to rozpuszczalnik musi być jak najmniej lotny. Jeżeli zagęszczamy-lotny.
WODA-bardzo dobre zdolności dyfuzyjne, bardzo dobrze rozpuszcza substancje czynne, obojętna, nie jest selektywna, ma niską lotność, nie ma właściwości antyseptycznych.
ETANOL-mniejsze właściwości dyfuzyjne, bardzo selektywny, ścina białko, słabo rozpuszcza subst. makrocząsteczkowe, ma właściwości bakteriobójcze, lotny, kosztowny, nie obojętny biologicznie.
GLICERYNA-przy wytrawianiu substancji czynnych z surowców twardych(pomocniczo).
ETER, CHLOROFORM, DICHLOROOCTAN, ACETON-stosowane w preparatach, gdzie następuje całkowite odparowanie rozpuszczalnika.
METODY EKSTRAKCJI:
Maceracja i jej modyfikacje
Perkolacja i jej modyfikacje.
Maceracja-proces ekstrakcyjny, przebiegający w temperaturze pokojowej do momentu wyrównania stężeń między surowcem a rozpuszczalnikiem. Do wytrawiania ciał czynnych z surowców słabo działających. Wady: długi czas trwania procesu-ok. 7 dni, niecałkowite wytrawienie ciał czynnych.
Przepisowo rozdrobniony surowiec umieszcza się w zamkniętym naczyniu, zalewa wymaganą ilością rozpuszczalnika i pozostawia na określony czas w miejscu chłodnym, chronionym od światła, często mieszając. Po upływie wymaganego czasu zlewa się macerat znad surowca, a pozostałość odciskamy. Całość pozostawiamy, sączymy i kontrolujemy.
Modyfikacje:
Maceracja wielokrotna-rozpuszczalnik dzieli się na 2(w maceracji podwójnej) lub 3(w potrójnej)nierówne części. Większą częścią rozpuszczalnika zalewa się surowiec i po upływie wymaganego czasu(ok. 3,5 dnia), macerat zlewa się, a pozostałość wyciska. Częściowo wyczerpany surowiec zalewa się ponownie drugą porcją rozpuszczalnika i dalej postępuje jak poprzednio.. Uzyskane porcja maceratu łączy się. Takie postępowanie umożliwia uzyskanie kilkakrotnej różnicy stężeń między surowcem a rozpuszczalnikiem, co w zasadniczy sposób wpływa na zwiększoną wydajność metody.
Maceracja stopniowa-stosuje się 2,3 rozpuszczalniki. Każdy z nich stosowany jest osobno. Inna interpretacja: stosowanie tego samego rozpuszczalnika, ale w różnym stężeniu.
Dygestia -maceracja w podwyższonej temperaturze 30-50ْC. Można ją stosować, gdy zawarte w surowcu związki nie ulegają w tych warunkach rozkładowi. Skraca czas trwania procesu, lepsza wydajność.
Maceracja z mieszaniem- za pomocą mieszadła w maceratorze obrotowym lub obiegowym. Otrzymujemy znaczne skrócenie czasu trwania maceracji -24-40 h.
Maceracja wirowa-w wirówkach filtracyjnych-w celu przyspieszenia procesu wytrawiania oraz zwiększenia wydajności
Perkolacja - proces ekstrakcji prowadzony w temperaturze pokojowej przy utrzymywaniu max różnicy stężeń między surowcem a rozpuszczalnikiem. Przyczynia się do tego stały dopływ do surowca świeżego rozpuszczalnika i stopniowe usuwanie perkolatu. Takie postępowanie umożliwia całkowite wytrawienie surowca oraz pozwala na użycie do tego celu mniejszej ilości rozpuszczalnika niż w maceracji.
4 etapy procesu:
-rozdrobnienie surowca - do średnicy cząstek 1,6 mm.
-zwilżenie surowca i jego pęcznienie - używa się w tym celu 30-40% rozpuszczalnika w stosunku do masy surowca. Trwa 2-3 h.
-maceracja - spęczniały, przetarty przez sito i wymieszany surowiec układa się porcjami do perkolatora i lekko ugniata. W masie surowca prawidłowo ubitej powstaje sieć kanalików (kapilar), przez które równomiernie przepływa rozpuszczalnik. Przy otwartym kranie odpływowym wprowadza się rozpuszczalnik, który, przenikając przez surowiec, wypiera zawarte w jego wolnych przestrzeniach powietrze. Z chwilą wypłynięcia z perkolatora pierwszych kropel wycieku zamyka się kran, a rozpuszczalnik uzupełnia się do ilości pokrywającą powierzchnię surowca warstwą ok. 1- 2 cm. Całość pozostawia się na 12-24 h. W tym okresie następuje optymalne spęcznienie surowca i jego częściowe wytrawienie.
-perkolacja właściwa - przenikanie rozpuszczalnika przez surowiec i jego całkowite wytrawienie. Perkolat zbiera się porcjami, w ilości odpowiadającej 80-85% masy surowca. Pierwsza porcja-przedgon (głowa perkolatu )-zawiera najwięcej substancji czynnych. Wytrawianie przerywa się, gdy wypływająca ciecz jest prawie bezbarwna i bez zapachu surowca. Surowiec wyciska się w prasie , płyn łączy z perkolatem, pozostawia, a potem sączy.
Modyfikacje:
Reperkolacja- surowiec dzieli się na 3 części i każdą wytrawia osobno. Część wycieku zebrana z pierwszej porcji surowca wykorzystuje się jako rozpuszczalnik do wytrawienia drugiej części surowca itd.
Diakolacja-wykorzystanie nadciśnienia jako czynnika ułatwiającego przenikanie rozpuszczalnika
Ewakolacja-wykorzystanie podciśnienia
Perkolator kołowy-połączenie perkolacji z zagęszczeniem perkolatu. Perkolat jest ogrzewany, oddestylowanie rozpuszczalnika i ponownie do perkolacji.
PREPARATY GALENOWE:
Uzyskiwane z surowców suchych: nalewki, wyciągi
2. Z surowców świeżych: alkoholatury, alkoholatury stabilizowane(intrakty), soki
NALEWKI-TINCTURAE ( preparaty farmakopealne )
Płynne, nie zagęszczone preparaty, sporządzone przez wytrawianie suchych surowców lub przez rozpuszczenie gotowych wyciągów suchych w mieszaninie wodno - etanolowej lub wodno-etanolowo-eterowej.
Nalewki proste(Tincturae simplices)-wytrawiamy jeden rodzaj surowca
Nalewki złożone(Tincturae compositae)-wytrawienie kilku różnych surowców.
Surowiec roślinny powinien być odpowiednio rozdrobniony. Używamy głównie etanolu 70ْ , wyjątkowo stosuje się etanol 45 -dla preparatów saponinowych, dla garbnikowych-etanol 80ْ , dla olejków eterycznych-90ْ .
Sposób przygotowania:
-maceracja lub perkolacja-nalewki z roślinnych surowców nie zawierających składników silnie działających, przy zachowaniu stosunku surowca do rozpuszczalnika 1:5
-perkolacja-z surowców silnie działających, stosunek 1:10.
Wyjątki: nalewka z ziela lobelii 1:6, nalewka z liści naparstnicy wełnistej 1:25. Nalewka opiumowa(Tinctura Opii) -surowiec jest beztkankowy, dlatego zamiast perkolacji robimy macerację.
Sporządzając nalewki z surowców silnie działających, perkolację przeprowadza się biorąc 90% ilości rozpuszczalnika. W otrzymanym perkolacie oznacza się zawartość ciał czynnych i rozcieńczamy rozpuszczalnikiem ( bo stężenie przeważnie jest większe ).
WYCIĄGI-EXTRACTA
Są to zagęszczone preparaty roślinne, otrzymywane przez wytrawianie rozdrobnionego surowca odpowiednim rozpuszczalnikiem. 3 rodzaje:
Wyciągi płynne (Extracta fluida) 1 cz. wyciągu odpowiada 1 cz. surowca
Wyciągi gęste (Extracta spissa) zawartość wody do 30% - nie produkuje się
Wyciągi suche (Extracta sicca) zawartość wilgoci 5-11%
Wyciągi płynne: otrzymane wyłącznie metodą perkolacji, do całkowitego wytrawiania ciał czynnych lub przez rozpuszczenie wyciągu suchego. Rozpuszczalnikiem jest etanol , roztwór etanolowo - wodny z dodatkiem gliceryny albo 10% HCl w celu rozpulchnienia struktury surowca. Wytrawianie prowadzi się w 2 etapach. W pierwszym zbieramy 85% perkolatu w stosunku do ilości wytrawionego surowca, jest to głowa perkolatu, zawiera największą ilość tym procei czynnej, nie podlega zagęszczeniu. Następnie zbiera się porcjami drugą część perkolatu, którą zagęszcza się do 15%.. Odparowanie rozpuszczalnika przeprowadza się pod zmniejszonym ciśnieniem, w temperaturze poniżej 50ْC . Przy surowcach silnie działających-85cz.+10 cz. zagęszczone=95 cz. preparatu. Oznaczamy zawartość ciał czynnych i w razie potrzeby rozcieńcza rozpuszczalnikiem do wymaganego stężenia. Obie części perkolatu łączymy ze sobą, pozostawiamy na kilka dni, sączymy. Ze 100 części surowca otrzymujemy 100 części wyciągu płynnego. Oznaczamy: gęstość, zawartość etanolu, zawartość ciał czynnych, popiół, zanieczyszczenie metalami ciężkimi.
Wyciągi suche-konsystencji sypkiego proszku, otrzymane przez perkolację do całkowitego wytrawienia. 2 etapy procesu: pierwszy polega na otrzymaniu płynu wyciągowego, drugi- oddestylowanie rozpuszczalnika i wysuszenie pozostałości w suszarkach próżniowych..Do zmianowania ciał czynnych stosujemy niehigroskopijne substancje obojętne: skrobię, laktozę, sacharozę, krzemionkę. Wyciągi suche stanowią najtrwalszą postać leku. Przechowuje się je w szczelnie zamkniętych naczyniach nad środkami osuszającymi. Są wykorzystywane do przygotowania innych postaci leku: nalewek, wyciągów płynnych, odwarów, syropów. Oznaczamy: zawartość ciał czynnych, wilgotność, popiół, zanieczyszczenie metalami ciężkimi.
Wyciągi gęste-tylko z surowców słabo działających, stosowane ze względu na konsystencję, jako lepiszcza, substancje pomocnicze w technologii.
Preparaty przygotowywane z surowców świeżych ( niefarmakopealne ):
ALKOHOLATURY(ALKOHOLATURAE)-otrzymane przez wytrawienie świeżych surowców roślinnych stężonym etanolem. Sporządza się je macerując zmiażdżony surowiec przy użyciu etanolu ( 900 ) w ilości odpowiadającej 80-120 % masy materiału wyjściowego. Rzadko sporządzane, ponieważ enzymy, które przechodzą z żywych komórek roślinnych, bardzo ograniczają ich trwałość.
ALKOHOLATURY STABILIZOWANE (INTRACTA)-otrzymane ze świeżych roślin ( surowiec słabo działający ) po uprzednim unieczynnieniu enzymów parami wrzącego etanolu. Surowiec nie rozdrobniony umieszcza się w zbiorniku z wrzącym etanolem(w równych ilościach) i ogrzewa przez 20 min. Po oziębieniu zlewa się wyciąg etanolowy. Pozostały surowiec rozdrabnia się, zalewa odcedzonym wyciągiem, uzupełnionym etanolem , zachowując stosunek 1:1. Ogrzewa się przez 20 min pod chłodnicą zwrotną. Wyciąg zlewa się, surowiec wyciska, otrzymane płyny pozostawia się do odstania na 8 dni i przesącza.
SOKI(SUCCI)-otrzymane przez wyciśnięcie soku komórkowego ze świeżo zebranych ziół i owoców ( po wyciśnięciu sok zawiera dużo substancji balastowych, trzeba poddać go klarowaniu ). Stanowią 80% ciężaru użytego surowca. Soki owocowe stanowią nietrwałą postać leku, zabezpiecza się je przez dodanie cukru, pasteryzację lub wyjaławianie w autoklawie. Służą do sporządzania niektórych syropów, np. malinowego i wiśniowego.
METODY KONTROLI PREPARATÓW ROŚLINNYCH:
Ocena organoleptyczna: barwa, zapach, smak.
Oznaczanie zawartości etanolu metodą destylacyjną, bądż refraktometryczną.
Oznaczenie suchej pozostałości.
Oznaczenie zawartości składników czynnych-najczęściej metodą chromatograficzną.
Oznaczanie zawartości wilgoci.
Oznaczanie zanieczyszczenia metalami ciężkimi.
Oznaczanie wielkości cząstek wyciągów suchych metodą mikroskopową.
Oznaczanie higroskopijności.
Oznaczanie zanieczyszczeń mikrobiologicznych.
GALENOWA
Prawo Ficka
Metody ekstrakcji ciał czynnych.
Nalewki, otrzymywanie.
Preparaty galenowe z surowców glikozydowych, alkaloidowych, garbnikowych. otrzymywanie i przykłady.
Wyciągi płynne.
Badania farmakopealne preparatów galenowych.
Otrzymanie intraktu, cel stabilizacji.
Różnice w procesie otrzymywania nalewek i wyciągów płynnych.
1