Leczenie farmakologiczne łagodnego rozrostu stercza - podstawy naukowe, przesłanki kliniczne i uwagi praktyczne

Medical therapy of BPH - scientific background, clinical guidelines and practical remarks

Piotr Chłosta¹, Artur A. Antoniewicz², Andrzej Borówka²

¹ z Oddziału Urologii Okręgowego Szpitala Kolejowego we Wrocławiu
Ordynator Oddziału: dr n. med. Edward Pinkas
² z Oddziału Urologii Centralnego Szpitala Kolejowego w Warszawie-Międzylesiu
Ordynator Oddziału: prof. dr hab. n. med. Andrzej Borówka

Gruczoł krokowy (stercz, łac. - prostata) należy do układu męskich narządów płciowych. Znajduje się w bezpośrednim sąsiedztwie dna pęcherza moczowego i przepony moczowo-płciowej, otaczając tylny odcinek cewki moczowej. Dlatego zmiany w obrębie stercza wywierają wpływ na stan dróg moczowych i często bywają powodem zaburzeń w oddawaniu moczu (7).

Miąższ stercza jest utworzony przez elementy gruczołowe oraz zrąb zbudowany z tkanki łącznej i włókien mięśni gładkich. Struktura gruczołu krokowego nie jest jednorodna. Według Mc Neala, tworzą ją cztery strefy różniące się od siebie cechami morfologicznymi i czynnościowymi oraz podlegające różnym procesom patologicznym (25):

- strefa obwodowa (peripherial zone),

- strefa przejściowa (transition zone),

- strefa środkowa (central zone),

- część przednia, zwana spoidłem lub przegrodą przednią (anterior septum).

Strefa obwodowa jest pierwotnym miejscem rozwoju raka. Łagodny rozrost (BPH - ang. benign prostatic hyperplasia) polegający na zwiększeniu liczby komórek zrębu i frakcji gruczołowej dotyczy strefy przejściowej stercza. Rozrost w tym obszarze prowadzi do powstania struktury określanej mianem gruczolaka (adenoma prostatae) (7, 28). Gruczolak jest objęty przez tzw. torebkę chirurgiczną, którą tworzy tkanka zepchniętej na zewnątrz strefy obwodowej i tkanka spoidła przedniego. Ilościowy udział zrębu włóknisto-mięśniowego oraz elementów gruczołowych w rozroście gruczołu krokowego jest osobniczo różny i stanowi podstawę do wyodrębnienia odmiennych typów histopatologicznych BPH - od typu z dużą przewagą utkania zrębowego po typ z dominacją tkanki gruczołowej, przy czym najczęściej występuje rozrost o charakterze włóknisto-mięśniowo-gruczolakowatym (ryc. 1).

Ryc. 1. Udział frakcji gruczołowej i elementów zrębu (tkanka łączna, włókna mięśni gładkich) w sterczu dotkniętym rozrostem łagodnym.

Pomimo intensywnie prowadzonych badań nad etiologią BPH, nie jest ona jeszcze definitywnie poznana (26). Stercz jest narządem hormonozależnym i podlega wpływowi hormonów płciowych - rozwój i rozrost frakcji gruczołowej stymulują androgeny, estrogeny wywierają wpływ na zrąb stercza (4, 10, 26, 16, 27). Rozrost zrębu oddziaływuje również na komórki gruczołowe pobudzając je także do rozrostu (10, 27). Istnieją przesłanki sugerujące, że do BPH dochodzi w wyniku działania czynników wzrostowych (ang. growth factors) na zrąb gruczołu krokowego i część gruczołową jego strefy przejściowej (10, 22). Według innej hipotezy rozrost stercza powstaje w wyniku zaburzenia równowagi ilościowej pomiędzy liczbą komórek obumierających w następstwie apoptozy a liczbą komórek nowopowstających. Wiarygodną wydaje się również hipoteza, że rozwój BPH jest następstwem kilku różnych, jednak łącznie działających procesów patologicznych. Pomimo niedostatku danych oraz wielu wątpliwości dotyczących etiologii łagodnego rozrostu stercza, wiadomo z całą pewnością, że czynnikami niezbędnymi dla powstania tej choroby są czynność hormonalna jąder (BPH nie występuje u mężczyzn pozbawionych jąder przed okresem dojrzałości płciowej) oraz proces starzenia się (BPH występuje na ogół u mężczyzn ponad 60 letnich) (2, 5, 10, 15, 26, 28).

BPH stanowi niejednorodny zespół zmian patofizjologicznych oraz objawów i dolegliwości, których nasilenie i wzajemny udział u różnych chorych nie jest jednakowy. Elementami tego zespołu są:

- powiększenie gruczołu krokowego (BPE - ang. benign prostatic enlargement),

- przeszkoda podpęcherzowa (BPO - ang. benign prostatic obstruction),

- objawy ze strony dolnych dróg moczowych (LUTS - ang. lower urinary tract symptoms), na które składają się objawy przeszkody podpęcherzowej i objawy podrażnienia pęcherza moczowego (1, 5, 6, 7, 31).

Różne możliwości udziału tych elementów ilustruje rycina 2. Schemat przedstawiony na niej unaocznia, że nie ma bezpośredniego związku między stopniem powiększenia stercza i nasileniem dolegliwości związanych z oddawaniem moczu oraz nasileniem przeszkody podpęcherzowej (5, 6, 7, 8, 26, 29, 31). U niektórych chorych dominuje powiększenie stercza ze znikomymi objawami przeszkody podpęcherzowej i niewielkimi dolegliwościami. U innych zaś stercz jest nieznacznie powiększony, jednak dolegliwości są duże, a przeszkoda podpęcherzowa niewielka. U jeszcze innych chorych występuje istotne utrudnienie odpływu moczu z pęcherza, a stercz jest mały i dolegliwości znikome (1, 5, 6, 8, 26).

Ryc. 2. Wzajemne zależności grup objawów klinicznych BPH.

Powiększenie gruczołu krokowego rozpoznaje się na podstawie badania palpacyjnego stercza przez odbytnicę (DRE - digital rectal examination) oraz na podstawie ultrasonografii przezpowłokowej (TAUS - transabdominal ultrasound). Dokładne określenie objętości całego gruczołu krokowego i gruczolaka umożliwia ultrasonografia przezodbytnicza (TRUS - transrectal ultrasound).

Przeszkoda podpęcherzowa (BPO) u chorych na BPH jest spowodowana przez dwa czynniki:

- mechaniczny, polegający na uciśnięciu cewki moczowej przez powiększony gruczoł krokowy,

- dynamiczny, spowodowany przez skurcz włókien mięśniowych gładkich zrębu stercza, sterczowego odcinka cewki i okolicy ujścia wewnętrznego cewki.

Element dynamiczny BPO stanowi u wielu chorych niemal 50% globalnego oporu cewkowego.

Zasadniczą metodą oceny stopnia zasilenia BPO jest pomiar tempa przepływu moczu przez cewkę w czasie naturalnej mikcji (uroflowmetria). Wynik badania jest miarodajny, jeśli objętość mikcji nie jest mniejsza od 150 ml. Uroflowmetria umożliwia określenie szeregu mierników obiektywnych mikcji. Najważniejszym spośród nich jest maksymalny przepływ cewkowy (Qmax) - w warunkach prawidłowych u mężczyzn przewyższa on 15 ml/s. Pośrednią miara przeszkody podpęcherzowej i sprawności mięśnia wypieracza jest zaleganie moczu w pecherzu po mikcji (Rv). Określa się je metodą TAUS.

Najczęstszymi objawami BPH są częstomocz, konieczność oddawania moczu w nocy, zwężenie strumienia moczu, częste gwałtowne parcie na mocz i wydłużenie czasu mikcji. Objawy i dolegliwości ze strony dolnych dróg moczowych (LUTS) towarzyszące BPH można podzielić na dwie grupy - objawy podrażnienia i objawy świadczące o przeszkodzie podpęcherzowej (tab. 1). Przeszkoda podpęcherzowa utrzymująca się długo prowadzi do rozstrzeni pęcherza. Jej przejawem jest stałe, bezwiedne wyciekanie moczu z pęcherza przez cewkę (ischuria paradoxa). Krwiomocz w przebiegu BPH zdarza się stosukowo rzadko. Jego wystąpienie zawsze wymaga przeprowadzenia badań mających na celu wykrycie lub wyłączenie nowotworu narządów układu moczowego (4, 5, 6, 7, 8).

Tabela 1. Najczęściej występujące objawy i dolegliwości towarzyszące łagodnemu rozrostowi stercza.

Objawy podrażnienia pęcherza

Objawy przeszkody podpęcherzowej

częstomocz

wyczekiwanie na mikcję

oddawanie moczu w nocy

zwężenie strumienia moczu

gwałtowne parcie na mocz

wydłużenie czasu mikcji

brak możliwości powstrzymania mikcji

przerywany strumień moczu

ból w czasie mikcji

wykapywanie moczu z cewki po mikcji, uczucie niecałkowitego opróżnienia pęcherza

W celu zobiektywizowania oceny nasilenia dolegliwości mikcyjnych opracowano kilka metod umożliwiających określenie ilościowe LUTS, w których wykorzystuje się kwestionariusze (np. I-PSS - International Prostate Symptom Score, AUA-SS - American Urological Association Symptom Score, Boyarsky Score) zawierające pytania na temat poszczególnych dolegliwości. Odpowiedzi na pytania udziela chory. Każdej z nich jest przypisana odpowiednia liczba punktów. Kwestionariuszem rozpowszechnionym w Polsce i w innych krajach europejskich jest I-PSS. Pozwala on określić nasilenie LUTS na podstawie sumy punktów wynikającej z wybranych przez chorego odpowiedzi na 7 pytań:

- dolegliwości nie występują lub są znikome - 0-7 punktów,

- dolegliwości umiarkowanie - 8-19 punktów,

- dolegliwości znaczne - 20-35 punktów.

Integralną częścią I-PSS jest pytanie o jakość życia (QoL - Quality of Life) zależną od LUTS. QoL określa się w skali od 0 do 6 punktów.

BPH jest chorobą rozwijającą się powoli. Względne ryzyko wystąpienia ostrego zatrzymania moczu lub wskazań do leczenia chirurgicznego u chorych z BPE i BPO obserwowanych przez 10 lat ocenia się na około 10%. BPH u większości chorych nie powoduje niekorzystnych następstw (rozstrzeń pęcherza, poszerzenie górnych dróg moczowych, wodonercze), ani powikłań (zakażenie dróg moczowych, kamica moczowa, niewydolność nerek) stanowiących bezwzględne wskazania do leczenia chirurgicznego - złotym standardem w tym względzie jest elektroresekcja przezcewkowa stercza (TURP - Transurethral Resection of the Prostate), metoda charakteryzująca się dużą skutecznością i znacznie mniejszą inwazyjnością od operacyjnego wyłuszczenia gruczolaka stercza (OPSU - Open Prostatic Surgery). Dominującą grupę chorych na BPH stanowią ci, których wystarczy objąć baczną obserwacją (Wa-Wa - Watchful Waiting) oraz u których występują wskazania do leczenia farmakologicznego, bądź u których można zastosować znikomo inwazyjne metody zabiegowe, np. termoterapię mikro- lub radiofalową (TUMT - Transurethral Microwave Thermotherapy), czy przezcewkową śródmiąższową koagulację laserową (ILCP - Interstitial Laser Coagulation of the Prostate).

Celem leczenia farmakologicznego chorych na BPH jest złagodzenie dolegliwości mikcyjnych, polepszenie jakości życia oraz spowodowanie poprawy warunków urodynamicznych mikcji. Leczenie farmakologiczne ma zastosowanie u chorych z umiarkowanymi lub znacznie nasilonymi dolegliwościami (IPSS > 7 punktów), u których nie występują bezwzględne wskazania do leczenia chirurgicznego oraz, którzy - mimo istnienia u nich wskazań do leczenia zabiegowego - nie wyrażają na nie zgody, a także u chorych, których z uwagi na duże ryzyko powikłań nie można poddać leczeniu chirurgicznemu.

Do leczenia farmakologicznego BPH stosuje się leki należące do następujących grup:

- leki blokujące receptory α-1 adrenergiczne,

- leki wpływające na środowisko hormonalne stercza,

- preparaty pochodzenia roślinnego.

Blokada receptorów α adrenergicznych

Zwiększenie objętości stercza w przebiegu BPH jest w dużej mierze następstwem rozrostu zrębu gruczołu krokowego, w tym włókien mięśni gładkich. Skurcz włókien mięśniowych zrębu stercza, sterczowego odcinka cewki i okolicy ujścia wewnętrznego cewki moczowej będący wynikiem pobudzenia receptorów α-1 adrenergicznych (a zwłaszcza receptorów podtypu α1A) przez noradrenalinę jest powodem komponenty dynamicznej przeszkody podpęcherzowej. Zablokowanie adrenoreceptorów α-1 prowadzi zatem do rozkurczu wymienionych struktur mięśniowych i może się tym samym przyczynić do zmniejszenia oporu w obrębie szyi pecherza i odcinka tylnego cewki. Działanie adrenolityczne na receptory α-2 nie powoduje takiego efektu. Oddziaływanie farmakologiczne na receptory b adrenergiczne pozostaje bez wpływu na napięcie frakcji mięśniowej zrębu stercza dotkniętego rozrostem łagodnym.

Rodzinę receptorów α-1 adrenergicznych (α-1 AR) tworzą dwie grupy: receptory wykazujące duże powinowactwo do prazosyny (α-1 H AR) oraz receptory o małym powinowactwie do prazosyny (α-1 L AR). Wśród α-1 H AR można na podstawie selekcji farmakologicznej odróżnić trzy podtypy: receptory α-1A, α-1B oraz α-1D. Podtypy te identyfikowane techniką klonowania określa się symbolami α-1a, α-1b i α-1d. Reprezentacja podtypów α-1 AR jest różna w różnych tkankach. W obrębie stercza dominuje podtyp α-1A, dlatego określa się go mianem receptora „prostatospecyficznego”. Gęstość receptorów α-1 B i α-1 D w sterczu jest znacznie mniejsza. Receptory te oraz receptory a-2 adrenergiczne występują m.in. w układzie sercowo-naczyniowym. Zablokowanie wszystkich trzech podtypów α-1 AR, a zwłaszcza adrenoreceptorów α-1 i α-2 prowadzi do wystąpienia pozasterczowych efektów adrenolizy, np. obniżenia ciśnienia tętniczego. Dlatego do leczenia BPH stosuje się adrenolityki działające wybiórczo na receptory α-1. Leki te różnią się głównie czasem półtrwania (tab. 2). Niektóre z nich wykazują szczególne powinowactwo do receptora α-1 A.

Tabela 2. Czas półtrwania i dawkowanie leków a-1 adrenolitycznych wykorzystywanych do leczenia chorych na BPH.

Lek

Nazwa handlowa

Czas półtrwania

Dawkowanie

prazosyna

Polpressin/Minipress

3 godz.

1-2 mg
4 x dziennie

alfuzosyna

Dalfaz 2,5 mg
Dalfaz 5 mg

5 godz. 10 godz.

2,5 mg
3 x dziennie
5 mg
1 x dziennie

terazosyna

Hytrin

8 godz.

2 mg, 5 mg lub 10 mg
1 x dziennie

tamsulosyna

Omnic 0,4 mg

10 godz.

0,4-0,8 mg
1 x dziennie

doksazosyna

Cardura 2 mg
Cardura 4 mg

22 godz.
22 godz.

2-8 mg
1 x dziennie

Podstawową cechą α-adrenolityków stosowanych współcześnie do leczenia BPH jest - jak wspomniano - ich selektywność w stosunku do receptora α-1. Tzw. „uroselektywność” tych leków można rozpatrywać w trzech kategoriach: farmakologicznej, fizjologicznej i klinicznej. Uroselektywność w znaczeniu farmakologicznym oznacza wybiórcze działanie leku w stosunku do receptora α-adrenergicznego, który występuje wyłącznie w obrębie stercza, szyi pęcherza moczowego i sterczowego odcinka cewki moczowej. Pomimo wykrycia kilku podtypów α-1 AR, nie udało się dotychczas wyodrębnić takiego podtypu, którego pobudzenie byłoby wyłącznie odpowiedzialne za skurcz mięśni gładkich stanowiący dynamiczny element przeszkody podpęcherzowej. Niemniej, z punktu widzenia teorii uroselektywności farmakologicznej, najbardziej charakterystycznym dla gruczołu krokowego, szyi pęcherza moczowego i sterczowego odcinka cewki jest adrenoreceptor α-1A. Uroselektywność adrenolityku w znaczeniu fizjologicznym (czynnościowym) oznacza efekt polegający na wybiórczym zniesieniu napięcia mięśni gładkich, których skurcz warunkuje istnienie elementu dynamicznego przeszkody podpęcherzowej w przebiegu BPH. Uroselektywność kliniczną α-1 adrenolityku wyraża wskaźnik kliniczno-terapeutyczny, obliczony jako stosunek dawki leku, po której występuje efekt niepożądany do dawki skutecznej terapeutycznie. Dotychczas nie jest znany prawdziwie uroselektywny lek adrenolityczny. Tamsulosyna, doksazosyna, terazosyna i afluzosyna różnią się głównie profilem farmakokinetycznym, przy czym tamsulosyna charakteryzuje się najkorzystniejszym wskaźnikiem terapeutyczno-klinicznym (31).

Nowoczesne adrenolityki α-1 (doksazosyna, tamsulosyna, alfuzosyna, terazosyna) były przedmiotem licznych badań przeprowadzonych zgodnie z zasadami GMP (good medical practice). Wyniki badań świadczą bezspornie o dużej skuteczności tych leków wyrażającej się nie tylko wyraźnym złagodzeniem, a nawet zniesieniem dolegliwości zależnych od BPH, ale także wybitną poprawą obiektywnych mierników mikcji. Zaletą α-1 adrenolityków jest występowanie efektu terapeutycznego po upływie kilkunastu, a nawet kilku dni od rozpoczęcia leczenia. Leczenie jest skuteczne przez cały czas stosowania leku. Działania niepożądane występują na ogół u 5 do 20% leczonych lekami a1 adrenolitycznymi (9, 30). Najczęściej zdarza się ortostatyczny spadek ciśnienia tętniczego będący wynikiem rozszerzenia łożyska naczyniowego. Tachykardia, zawroty głowy, obrzęk błony śluzowej nosa, świąd skóry występują rzadziej. Szczególnym następstwem leczenia α-1 adrenolitykami jest wytrysk wsteczny nasienia. Dochodzi doń w wyniku rozluźnienia zwieracza wewnętrznego cewki. Hipotensyjne działanie niektórych leków blokujących α-1 AR, np. doksazosyny, można wykorzystać do leczenia nadciśnienia tętniczego. Nadciśnienie występuje częściej u chorych na BPH niż u pozostałych mężczyzn i wydaje się mieć związek z nasileniem LUTS. Stwierdzono bowiem, że częstość występowania nadciśnienia u chorych, u których dolegliwości określone na podstawie I-PSS są znikome, umiarkowane lub znaczne wynosi odpowiednio 15%, 18% i 31% (32). Udowodniono, że stosowanie doksazosyny u chorych na BPH i nadciśnienie prowadzi do złagodzenia LUTS oraz obniżenia ciśnienia tętniczego. Charakterystycznym jest przy tym, że doksazosyna wywiera efekt hipotensyjny zwłaszcza u chorych na BPH i nadciśnienie, natomiast obniżenie ciśnienia krwi u chorych bez nadciśnienia jest znikome i na ogół nie ma istotnego znaczenia klinicznego (1).

Ostatecznie należy podkreślić, że adrenolityki blokujące wybiórczo α-1 AR są lekami o bardzo dużej przydatności do leczenia chorych na BPH, a ich wprowadzenie było rzeczywistym przełomem w farmakoterapii BPH i ogromnie wzbogaciło jej możliwości.

Leki wpływające na środowisko hormonalne stercza

Supresja androgenów

Głównym hormonem androgenowym u mężczyzn jest testosteron. Komórki Leydiga jąder produkują 95% tego hormonu. Pozostałe 5% pochodzi z nadnerczy oraz powstaje w wyniku metabolizmu, np. z estrogenów pod wpływem aromatazy. 98% puli testosteronu występuje we krwi w postaci związanej z różnymi białkami oraz z globuliną wiążącą swoiście hormony płciowe (SHBG - sex hormone binding globuline), pozostałe 2% stanowi frakcja wolna. Testosteron niezwiązany przenika do komórek stercza w wyniku dyfuzji i w ich obrębie jest metabolizowany przez różne enzymy. Ponad 90% testosteronu znajdującego się w komórkach stercza podlega działaniu 5-α reduktazy (odróżnia się dwa typy tego enzymu) powodującej powstanie dwuhydrotestosteronu (DHT), kilkakrotnie aktywniejszego biologicznie od testosteronu dzięki większemu powinowactwu do receptorów androgenowyuch znajdujących się w jądrze komórkowym. Kompleksy DHT-receptor warunkują aktywność metaboliczną komórek stercza i ich replikację. Wyłączenie funkcji 5-α reduktazy uniemożliwia powstanie DHT nie naruszając przy tym stężenia testosteronu w surowicy. Antagonistyczny wpływ na 5-a reduktazę typu 2 wywierają finasteryd i episteryd., ich oddziaływanie hamujące aktywność 5-a reduktazy typu 1 jest znikome. Należy przy tym podkreślić, że istotne znaczenie dla patogenezy BPH ma 5-a reduktaza typu 2, zaś rola 5-α reduktazy typu 1 jest w tym względzie niejasna.

Do farmakoterapii BPH polegającej na ingerencji w środowisko hormonalne stercza wykorzystuje się finasteryd (Proscar). Stosowanie tego leku prowadzi do zmniejszenia stężenia DHT w sterczu o około 80-90% i tym samym wybitnie ogranicza wpływ tego hormonu na komórki gruczołu krokowego nie obniżając stężenia testosteronu w surowicy. Następstwem zmniejszenia aktywności metabolicznej stercza w wyniku leczenia BPH finasterydem jest obniżenie stężenia swoistego antygenu sterczowego (PSA) w surowicy (13, 24). Stężenie PSA w surowicy po 12 miesiącach stosowania finasterydu w dawce terapeutycznej (5 mg dzienie) u chorych na BPH obniża się do połowy wartości sprzed leczenia, a objętość całkowita stercza zmniejsza się o około 20%, zaś objętość strefy przejściowej będącej siedliskiem zmian rozrostowych maleje o prawie 50%. Zmniejszenie gruczołu krokowego dotkniętego rozrostem łagodnym jest wynikiem zarówno zaniku (atrophia) tkanki, jak i zwiększenia wskaźnika apoptozy. Skuteczność terapeutyczna finasterydu u chorych na BPH została udowodniona wynikami licznych wieloośrodkowych, kontrolowanych placebo, randomizowanych prób klinicznych. Największą i najdłużej trwającą z nich jest PLESS (Proscar Long-Efficacy and Safety Study). Z próby tej obejmującej 3040 mężczyzn obserwowanych przez 4 lata wynika, że stosowanie finasterydu powoduje statystycznie znamienną poprawę zarówno w zakresie dolegliwości ze strony dolnych dróg moczowych, jak i obiektywnych parametrów mikcji. Wyniki obserwacji klinicznych i badań wieloośrodkowych sugerują, że stosowanie finasterydu jest szczególnie skuteczne u chorych, u których w przebiegu BPH doszło do znacznego powiększenia stercza oraz, że łączenie tego leku z α-1 adrenolitykiem nie przyczynia się do poprawy wyniku leczenia osiąganego dzięki monoterapii finasterydem. Efekt terapeutyczny finasterydu występuje dopiero po upływie 3-6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Ryzyko działania niepożądanego - głównie w postaci zmniejszenia libido - ocenia się na około 10%.

Supresja estrogenów

W sterczu występuja nie tylko receptory dla DHT, ale również receptory estrogenowe. Estrogeny, w warunkach zmniejszenia stężenia testosteronu w surowicy będącego następstwem hypofunkcji hormonalnej jąder związanej ze starzeniem, stymulują rozrost zrębu stercza. Zmniejszenie ilości testosteronu wydzielanego przez jądra powoduje względny wzrost udziału estrogenów w całkowitej puli hormonów płciowych, co stanowi dodatkowy czynnik patogenetyczny BPH. Estrogeny gromadzą się w jądrach komórek zrębu stercza i tam osiągają największe stężenie. Średnie stężenie estradiolu i estronu jest znamiennie wyższe w zrębie stercza dotkniętego rozrostem łagodnym, niż w tkance nabłonkowej. Hormony te wzmagają ponadto efekt skurczowy komórek mięśni gładkich gruczołu krokowego, szyi pęcherza moczowego i sterczowego odcinka cewki moczowej występujący pod wpływem noradrenaliny. Estrogeny powstają u mężczyzn w wyniku przemiany androgenów pod wpływem specyficznych enzymów zwanych aromatazami. Zahamowanie aromatyzacji androgenów w wyniku zastosowania swoistych inhibitorów aromataz (np. atamestanu lub tamoksifenu) przyczynia się wprawdzie do zmniejszenia stężenia estrogenów w surowicy, ale jednocześnie powoduje wzrost stężenia androgenów stymulujących rozrost frakcji gruczołowej stercza. Najpewniej dlatego inhibitory aromataz nie mają wartości terapeutycznej u chorych na BPH.

Hormony płciowe, a w szczególności estrogeny, są wydzielane do żółci i ponownie reabsorbowane w jelicie, czyli podlegają krążeniu wątrobowo - jelitowemu. Krążenie to można przerwać stosując doustnie mepartrycynę (Ipertrofan), antybiotyk z grupy makrolidów polienowych wywierajacy działanie przeciwgrzybicze i przeciwpierwotniakowe. Mepartrycyna wiąże bowiem estrogeny w jelicie tworząc z nimi nierozpuszczalne kompleksy, które są wydalane ze stolcem i nie podlegają wchłanianiu z jelita do krwi. Dzięki temu stężenie estrogenów w surowicy ulega zmniejszeniu. Mepartrycyna wiąże także cholesterol będący substratem, z którego powstają sterydy płciowe. Efektem stosowania doustnego mepartrycyny jest zatem zmniejszenie stężenia estrogenów w surowicy i tym samym ograniczenie stymulacji rozrostu zrębu gruczołu krokowego. Jednoczesna redukcja stężenia cholesterolu w surowicy może dodatkowo wywierać korzystny wpływ u chorych na BPH. Zawartość choresterolu i epoksycholesterolu w sterczu dotkniętym rozrostem łagodnym jest bowiem większa, niż w sterczu niezmienionym, jednak znaczenie kliniczne tego zjawiska u chorych na BPH nie jest ostatecznie określone (15, 17, 20, 21, 24 ,27). Przedstawiony mechanizm działania mepartrycyny leży u podstaw jej stosowania terapeutycznego u chorych na BPH.

Korzystne działanie kliniczne w leczeniu chorych na BPH potwierdzają liczne spostrzeżenia. Lek ten powoduje zarówno złagodzenie dolegliwości, jak również zwiększenie maksymalnego przepływu cewkowego, przy czym efekt ten jest znamiennie większy od efektu placebo. Maksymalne działanie mepatrycyny może wystąpić juz po 4 tygodniach leczenia, jednak na ogół ujawnia się po upływie nieco dłuższego czasu. Lek jest zwykle dobrze tolerowany. Działania niepożądane występują u około 7% leczonych i dotyczą z przeważnie przewodu pokarmowego (bóle brzucha, nudności, wzdęcia).

W ostatnim czasie opublikowano wyniki międzynarodowej, wieloośrodkowej próby klinicznej, której celem było dokonanie oceny bezpieczeństwa i skuteczności leczenia mepartrycyną chorych na BPH. Na podstawie próby wykazano, że mepartrycyna powoduje nie tylko poprawę jakości życia zależnej od BPH i zmniejszenie nasilenia dolegliwości mikcyjnych, ale także poprawę mierników obiektywnych mikcji przewyższającą znamiennie efekty występujące u chorych, którym podano placebo. Korzystne wyniki próby potwierdzają spostrzeżenia poczynione na podstawie metaanalizy 23 wcześniejszych badań klinicznych, w tym 7 badań kontrolowanych placebo (31).

Fitoterapia BPH

Większość leków pochodzenia roślinnego stosowanych u chorych na BPH zawiera sterole, flawonoidy, saponiny, garbniki, kwasy tłuszczowe, aminy biogenne i olejki eteryczne. Nie wiadomo, które z tych składników wywierają rzeczywisty wpływ na gruczoł krokowy. Większość leków roślinnych działa przeciwzapalnie i przeciwobrzękowo w obrębie stercza. Sugeruje się, że niektóre modyfikują korzystnie środowisko hormonalne stercza, np. Prostamol-Uno hamuje aktywność 5-a reduktazy. Skuteczność działania większości fitoterapeutyków nie została potwierdzona naukowo badaniami wieloośrodkowymi prowadzonymi w porównaniu z efektem placebo. Niemniej, leki te cieszą się dużą popularnością i uznaniem chorych. Przyczyniają się bowiem do ocenianego subiektywnie złagodzenia dolegliwości mikcyjnych. Wiele z nich wywiera taki sam efekt, jak placebo. Stosowanie większości tych leków nie wiąże się z ryzykiem wystąpienia istotnego klinicznie działania niepożądanego.

Najlepiej poznanym lekiem z tej grupy jest Tadenan zawierający wyciąg z kory śliwy afrykańskiej (Pygeum africanum). Istnieją przesłanki świadczące, że lek ten wywiera działanie antyproliferacyjne poprzez hamowanie aktywności zasadowego czynnika wzrostowego fibroblastów (b-FGF - basic Fibroblast Growth Factor) i tym samym przyczynia się do zmniejszenia włóknienia mięśnia wypieracza oraz do poprawy jego kurczliwości. Na podstawie wieloośrodkowych badań klinicznych kontrolowanych placebo udowodniono, że stosowanie Tadenanu powoduje wyraźne zmniejszenie nasilenia LUTS i poprawę jakości życia chorych na BPH w stopniu statystycznie znamiennym nie mając przy tym działania niepożądanego.

Podsumowanie

Znajomość etiologii i patogenezy BPH, mimo ogromnego postępu, jaki osiągnięto w tym względzie w ostatnich latach, jest nadal ograniczona. Naturalny przebieg choroby u poszczególnych chorych trudno przewidzieć. Rozwój dolegliwości i zmian fizjopatologicznych będących następstwem łagodnego powiększenia gruczołu krokowego nie wykazuje bowiem progresji liniowej - po okresach zaostrzeń dolegliwości następują okresy samoistnej poprawy. Ocena wartości leków stosowanych do leczenia chorych na BPH jest zatem trudna. Do remisji objawów może bowiem dojść nie tylko pod wpływem leczenia farmakologicznego, ale także po zastosowaniu placebo. Dlatego skuteczność leczenia ocenia się na podstawie porównania zobiektywizowanych wskaźników odzwierciedlających nasilenie dolegliwości i obiektywnych mierników informujących o jakości mikcji przed rozpoczęciem leczenia, w jego toku i po zakończeniu oraz na podstawie porównania efektu terapeutycznego z efektem placebo. Leki stosowane do farmakoterapii BPH powinny spełniać następujące kryteria:

- bezsporna skuteczność kliniczna udowodniona na podstawie wyników wieloośrodkowych, prowadzonych w porównaniu z placebo, podwójnie ślepych prób klinicznych obejmujących grupy chorych o liczebności pozwalającej na wiarygodne opracowanie statystyczne wyników,

- bezpieczeństwo leczenia wyrażające się znikomym ryzykiem działania niepożądanego nie przewyższającym ryzyka związanego z podawaniem placebo,

- krótki czas od rozpoczęcia leczenia do uzyskania efektu terapeutycznego,

- możliwie krótki czas leczenia,

- utrzymanie efektu terapeutycznego przez jak najdłuższy czas po zakończeniu leczenia,

- niski koszt leczenia.

Żaden z obecnie dostępnych na rynku farmaceutycznym leków stosowanych do leczenia BPH nie spełnia wszystkich kryteriów „leku idealnego”.

Piśmiennictwo

1. Abrams P.: The urodynamic assessement of lower urinary tract symptoms. The 4^th International Consultation on Benign Prostatic Hyperplasia. Proceedings. Committee 7: 325-337. Health Publication Ltd, 1997. 2. Berry S.J. et al.: The development of human benign prostatic hyperplasia with age. J. Urol. 1984, 132:474-479. 3. Antoniewicz A.A.: III Międzynarodowa Konsultacja na temat łagodnego rozrostu stercza. Warsztaty urologiczne. Terapia, 1995, 9, 26:26. 4. Ball A.J.:Natural history of benign prostatic hyperplasia. Prospectives, 1993, 3, 2:1. 5. Borówka A.: Łagodny rozrost stercza - uwagi na temat patomorfologii, etiologii, następstw klinicznych i epidemiologii. Nowa Med., 1996, 2, 3-6. 6. Borówka A.: Łagodny rozrost stercza - uwarunkowania embriogenetyczne, aspekt strukturalny i etiologia choroby. Medycyna 2000, 1993, 41/42:4. 7. Borówka A.: Łagodny rozrost stercza. Postępy Medycyny. Farm. Pol. 1996, t. 52, 12, 531-546. 8. Borówka A.: Zapalenie gruczołu krokowego. Klinika. Nefrologia i urologia 4 (7): 361-364 (CaineM., Pfau A., Perlberg S (1976) Br. J. Urol. 48, 225. 9. Chung L. et al.: Etiology of Benign Prostatic Hyperplasia. Lepor H.: Advances in Benign prostatic hyperplasia Urol. Clin North. Am., 1995, 22 (2): 237-246. 10. Chute C.G. et al.: The prevalence of prostatism: a population - based survey of urinary symptoms. J. Urol., 1993, 150:85. 11. Denis L.J., et al.: (1996). Eur. Urol.30 (Suppl 2), 238. 12. Djavan B., McConnell J.(1996) Wien. Med. Wochenschr. 8, 165. 13. Franks L.M.: Benign prostatic hypertrophy : gross and microscopic anatomy. US D ept. of Health Education and Welfare. NIH Publications 1996, 63:76. 14. Garraway W.M. et al.: Impact of previously unrecognised benign prostatic hyperplasia on the daily activities of middle aged and elderly men. Brit.J. Gen. Pract.: 1993, 43:58. 15. Griffith K. et al.: Endocrine factors in prostatic disease (part 2). Prospectives, 1990, 1, 1:2. 16. Griffiths K. et al.: The regulation of pprostatic growth. In: The 3^th International Consultation on Benign Prostatic Hyperplasia. Proceedings. Monaco, (1995), 75-115. 17. Hald T. et al.: Clinical urodynamics in benign prostatic hyperplasia. Eur. Urol. Update Series, 1993, 2:74. 18. Kazoń M.: Łagodny rozrost stercza. Terapia, 1995, 9, 26 :12. 19. Kozak J. et al.: Nuclei of stroma. Ste of highest estrogen concentration in human prostatic hyperplasia. The Prostate 1982, 3:433-438. 20. Krieg M. et al.: Effect of aging on endogenous level of 5 a dihydrotestosterone, testosterone, estradiol, and estron in epithelium and stroma of normal and hyperplastic human prostate. J. Clin. Endocrinol & Metabolism. 1993, 77:375-381. 21. Lawson R.: Prostate growth factor and benign prostate hyperplasia. Problems in Urology, 1991, 5:449. 22. Lepor H. et al.: N. Engl. Med. J. 1996, 335, 533. 23. Mc Connell J.D. et al.: The effect of finasteride on the risk of acute urinary retention and the need for surgical treatment among man with benign prostatic hyperplasia, N. Engl. Med. J. 1998, 338:557-563. 24. Mc Neal J.E.: Pathology of benign prostate hyperplasia: insight into etiology. Urol. Clin. North Am. 1990, 17:447. 25. Mieszkalski G.B. et al.: The Natural History of Benign Postatic Hyperplasia. Petrovich Z., Baert L.: Benign Prostatic Hyperplasia.Innovations in Management. Springer Verlag 1994, 39. 26. Oesterling J.E., Lewis R.W.: Benign prostatic hyperplasia: estrogens and the stromal component. Eur. Urol. Update Series, 1992, 1:178. 27. Pike M.C., Ursin G.: Etiology of Benign Prostatic Hyperplasia. Can this disease be prevented? Petrovich Z., Baert L.: Benign Prostatic Hyperplasia.Innovations in Management. Springer Verlag 1994, 1-16. 28. Rosier P.F.W.M., De la Rosette J.J.M.C.H.: Is there a correlation between prostate size and bladder - outlet obstruction? World. J. Urol., 1995, 13:9.29. Shapiro E. et al.: Prostate 20, 1992, 259. 30. Shapiro E., Lepor H.: Pathophisiology of clinical benign prostatic hyperplasia. Lepor H.: Advances in Benign prostatic hyperplasia Urol. Clin North. Am., 1995, 22 (2): 285-290. 31. The 4^th International Consultation on Benign Prostatic Hyperplasia. Recommendations of the International Consensus Committee: The Evaluation and Treatment of Lower Urinary Tract Symptoms suggestive of Benign Prostatic Obstruction. Health Publication Ltd, 1997. 32. Pressler L.B. et al.: The incidence of hypertension in a population of men with benign prostatic hyperplasia. J. Urol., 1997, 157, 371.

Nowa Medycyna - Urologia IV (3/1999)

Informacja o czasopiśmie Nowa Medycyna

Dziś jest: 25.11.2004 (czwartek) i obchodzimy imieniny: Elżbiety, Katarzyny, Klemensa

Copyright © Borgis Sp. z o.o. 2003

---