DZIEDZICZENIE CECH SPRZĘŻONYCH Z CHROMOSOMEM X

Cechy sprzężone z płcią są warunkowane genami leżącymi na chromosomach płciowych

(w zasadzie na chromosomie X)

Cechy związane z płcią są uwarunkowane genami leżącymi na autosomach, ale ich ekspresja jest uzależniona od produktów białkowych chromosomów płciowych.

Najczęstsze zaburzenia związane z płcią:

• krzepliwość krwi

• zaburzenia widzenia barw

Gen znajdujący się na chromosomie X jest dziedziczony z płcią.

Kobieta może być homozygotą dominującą lub recesywną a także heterozygotą.

Mężczyzna może być tylko homozygotą tzw. hemizygota.

HEMOFILIA (SKAZA KRWOTOCZNA=KRWAWIĄCZKA)

• jest to najczęściej występująca koagulopatia

• przeważnie u płci męskiej

TYP A:

• częstość 1:7000-19 000

• mutacje genu F8C

• locus - Xq28

• czynnik krzepliwości VIII - globulina antyhemofilowa

(AHG) – wątroba

• 4x częściej niż typ B

• mutacje punktowe: zmiany sensu (lżejsze) i nonsens (cięższe postaci hemofilli)

• inwersje chromosomu X

• delecje regionu z locus genu F8C

• de novo – 1/3 mutacji; powstają w czasie gametogenezy

TYP B:

• rzadszy od typu A

• częstość 1:30 000

• mutacje genu F9

• locus – Xq27.1-q27.2

• czynnik krzepliwości IX – Christmas factor

• 2000 mutacji: punktowe(zmiany sensu i nonsensowne), delecje, insercje

Klinicznie typ A i B nie różnią się od siebie.

Śmiertelność wśród osób chorujących jest dwukrotnie większa niż w normalnej populacji, główną przyczyną śmierci są wylewy wewnątrzczaszkowe.

Kobiety nie przeżywają raczej, a jak się udaje to pierwsza miesiączka jest śmiertelna.

Oba typy są dziedziczone recesywnie.

Wyróżniamy 3 postacie kliniczne:

• Lekka (obecność czynnika krzepnięcia 5-30%)

  • wylewy po cięższych operacjach chirurgicznych

  • brak samoistnego krwawienia

• Umiarkowana (1-5%)

• przedłużone krwawienia po lżejszych urazach, zabiegach chirurgicznych i ekstrakcji zęba

• rzadsze i mnie częste wylewy śródstawowe

• Ciężka (<1%)

  • wylewy samoistne

  • dostawowe

  • doczaszkowe

  • artropatia hemofilowa

Możliwe genotypy:

Kobiety:

• X^HX^H – zdrowa kobieta

• X^HX^h - nosicielka

• X^hX^h ? (układ letalny)

Mężczyzny

• X^HY – zdrowy mężczyzna

• X^hY – chory mężczyzna

GENETYCZNE UWARUNKOWANIE ZABURZENIA WIDZENIA BARW.

Siatkówka człowieka posiada dwa rodzaje komórek światłoczułych:

1) Pręciki:

• zawierają rodopsynę

• odpowiedzialne za widzenie zmierzchowe

• nie uczestniczą w percepcji kolorów

• widzenie „czarno-białe”

• ocena kontrastu

• 20x więcej niż czopków

• 100x bardziej czułe na światło niż czopki

2) Czopki:

• zawierają opsynę

• odpowiedzialne za widzenie barwne

• silnie reagują na światło dzienne

• każdy kolor odbierany jest jako mieszanina 3 podstawowych kolorów: czerwonego, zielonego, niebieskiego

Trichromatyzm – widzenie trójbarwne, prawidłowe widzenie barw uwarunkowane 3 typami receptorów czopkowych.

TEORIA YOUNGA-HELMHOLTZA

Percepcja barw opiera się na ocenie względnej siły pobudzeni trzech typów czopków,
z których każdy jest maksymalnie wrażliwy na inny zakres fali, fotoreceptory czopkowe- każdy ma inny barwnik zwany opsyną.

Maksymalne wrażliwości na fale światła:

• Czopki czerwonoczułe – rejestrują kolor czerwony (560nm)

• Czopki zielonoczułe – rejestrują kolor zielony (530nm)

• Czopki niebieskoczułe – rejestrują kolor niebieski (420nm)

• Pręciki posiadają barwnik wzrokowy rodopsynę, która jest wrażliwa na fale o długości 500nm

• Barwniki wzrokowe stanowią receptory związane z białkiem G: (receptor + białko G)

• opsyna(część białkowa) + kowalencyjnie związany chromatofor 11-cis-retinal

• aktywacja barwnika – foton 11-cis-retinal forma trans odbiór bodźca świetlnego

• (Składające się z białkowej części aproteinowej opsyny tworzą 7 α-helikalnych domen przezbłonowych i związanego kowalencyjnie chromoforu)

• Sekwencja aminokwasów opsyn wrażliwych na kolor czerwony i zielony jest w 96% identyczna (46% identyczność z barwnikiem niebieskim)

• Różnice w maksimach absorpcji wynikają z różnicy w pierwotnej strukturze apoprotein

GENY KODUJĄCE BARWNIKI WZROKOWE – OPSYNY

• OPN1LW – gen protanu i OPN1MW – gen deutanu – locus genowe Xq28

• OPN1SW – gen tritanu – koduje opsynę fotoreceptorów wrażliwych na kolor niebieski – locus genowe 7q31.3-q32

Zaburzenie widzenia barwnego osi czerwień-zieleń:

• Nieprawidłowości w genach protanu i deutanu

• Dziedziczenie recesywne w sprzężeniu z chromosomem X

Zaburzenie widzenia barwy niebieskiej dziedziczy się autosomalnie recesywnie, występuje z jednakową częstością u obu płci.

Przyczyna dziedzicznego upośledzenia widzenia barw to uszkodzenie genów kodujących barwniki wzrokowe.

ZABURZENIA WIDZENIA BARW

Trichromatyzm – prawidłowe widzenie barw poprzez mieszanie się 3 barw podstawowych
w odpowiednich proporcjach

Anomalny trichromatyzm – Zaburzenia postrzegania 1 z 3 barw podstawowych. Widzenie
oparte jest na mieszaniu się barw podstawowych
w nieprawidłowych proporcjach

• Protanomalia – niedowidzenie barwy czerwonej (percepcja koloru czerwonego, żółtego i pomarańczowego jest przesunięta w kierunku barwy zielonej)

• Deuteranomalia - niedowidzenie barwy zielonej

• Tritanomalia - niedowidzenie barwy niebieskiej

DICHROMATYZM

Zdolność widzenia jedynie 2 barw podstawowych oraz barw z nich złożonych. Całkowity brak wrażliwości na fale o długości odpowiadającej jednej z 3 podstawowych barw:

• Protanopia – ślepota na barwę czerwoną

• Deuteranopia - ślepota na barwę zieloną

• Tritanopia - ślepota na barwę niebieską

GENETYCZNE PRZYCZYNY ZABURZEŃ WIDZENIA BARW

Geny opsyn wrażliwych na kolor czerwony i zielony:

• ułożone szeregowo w bezpośrednim sąsiedztwie

• w locus Xq28 – jeden gen protanu i jeden lub kilka genów deutenu (ekspresja tylko jednego – proksymalnego w stosunku do genu protanu)

Sekwencja LCR – regulacja ekspresji genów deutanu i protanu – delecja=brak barwników wrażliwych na kolor zielony i czerwony = monochromatyzm niebieskoczopkowy

USZKODZENIA GENÓW PROTANU I DEUTANU:

• częściowa lub całkowita delecja genu

• niehomologiczny crossing-over miedzy chromosomami X, który może prowadzić do:

• zmiany liczby genów deutanu

• całkowitej delecji genu deutanu

• powstania genów hybrydowych – cześć genu protanu i część deutanu w różnych konfiguracjach

• mutacje punktowe w obrębie genu deutanu (bardzo rzadko – ciężka postać deuteranomalii)

Geny hybrydowe kodują nieprawidłowe opsyny – skutki:

• maksymalna zmiana absorpcji barwnika – protanomalia lub deuteranomalia.

• całkowita utrata wrażliwości barwnika na fale świetlne – protanopia lub deuteranopia.

Różnice w stopniu niedowidzenia barwy czerwonej lub zielonej w anomalnych trichromatów zależą od miejsca w którym nastąpiło niehomologiczne crossing-over.

Częstość występowania zaburzen widzenia barw osi czerwień-zieleń:

• Europa Północna – 8% mężczyzn i 0,5% koniet (deuteranomalia występuje 4-5x częściej niż pozostałe)

• rasa czarna i żółta – niska

• we wszystkich populacja deuteranopia 1-2% a protanopia 0,2-1,2%

Tablice pseudoizochromatyczne Ishihary.

MAPY GENETYCZNE X i Y.

1. Chromosom Y

Część euchromatynowa:

• SRY

• RPS4Y

• ZFY – białko bogate w aminokwasy siarkowe

• AMELY – nie ulega ekspresji, ale wykorzystywany do poznania płci np. przy badaniu prenatalnym

• AZFa, AZFb, AZFc, AZFd – odpowiedzialne za speamatogenezę

Część heterochromatynowa (Yqh)

• barwienie na prążki Q, fluorescencja

2. Chromosom X

• ramię górne:

• ramię dolne:

DZIEDZICZENIE JEDNOGENOWE AUTOSOMALNE I SPRZĘŻONE Z CHROMOSOMEM X.

Do chorób genetycznych zaliczamy

• Choroby jednogenowe (monogenowe) – zgodnie z prawem Mendla

  • Autosomalne dominujące

  • Autosomalne recesywne

  • Sprzężone z chromosomem X: dominujące i recesywne

• Zaburzenia chromosomowe (chromosomopatie)

• Choroby wielogenowe (poligenowe) np. cukrzyca typu I (młodego wieku)

• Choroby genomu mitochondrialnego (DNA mitochondrialne od matki)

• Choroby wieloczynnikowe (czynnik genetyczny + środowiskowy)

Choroby monogenowe – 7,5% urodzonych z wadami

Aberracje chromosomowe – 6%

Szacunkowa częstość występowania chorób genetycznych w populacji ogółu.

Typ dziedziczenia choroby genetycznej	Częstość występowania na 1000 osobników
autosomalna dominująca autosomalna recesywna związane z chromosomem X zaburzenia chromosomów wrodzone wady rozwojowe	3 do 9,5 2 do 2,5 0,5 do 2 6 do 9 20 do 50
Razem	31,5 do 73

ANALIZA RODOWODU

• Podstawa do ustalenia toru dziedziczenia choroby

• Określenie ryzyka powtórzenia się danej choroby w rodzinie

• Rodowód to graficzne przedstawienie układu pokoleń danej rodziny z zaznaczeniem danych pokrewieństwa i danych chorobowych

Stopień pokrewieństwa	Przykłady	Współczynnik pokrewieństwa
I	Rodzice w stosunku do dziecka Rodzeństwo w stosunku do siebie Bliźnięta dizygotyczne	1/2
II	Dziadkowie w stosunku do wnuków Siostrzeniec lub siostrzenica w stosunku do wujka/ciotki	1/4
III	Pradziadkowie w stosunku do prawnuków Kuzynowie 1. Stopnia	1/8

SYMBOLE STOSOWANE W KONSTRUKCJI RODOWODÓW:

OMIM

• Komputerowa baza danych o wszystkich poznanych chorobach uwarunkowanych genetycznie

• Poszczególne geny i choroby mają 6-cyfrowy kod

Pierwsza cyfra – typ dziedziczenia choroby lub genu

• 1 – autosomalny dominujący

• 2 – autosomalny recesywny

• 3 – dziedziczne sprzężone z chromosomem X

• 4 – dziedziczne sprzężone z chromosomem Y

• 5 – dziedziczne mitochondrialne

• 6 – dziedziczne autosomalne

Kod może być poprzedzony znakiem:

* znaczy typ dziedziczenia lub genu

# fenotyp choroby może być spowodowany w więcej niż jednej parze genów

Do 2009r. zdefiniowano ponad 19 500 cech jednogenowych

• 18286 – kodowane przez geny autosomalne

• 1094 – sprzężone z chromosomem X

• 57 – sprzężone z chromosomem Y

• 63 – związane z genomem mitochondrialnym

CECHY DZIEDZICZENIA AUTOSOMALNEGO DOMINUJĄCEGO

1. Ujawnienie się choroby u heterozygot. Stan homozygotyczności dla genu dominującego występuje bardzo rzadko (zazwyczaj letalny)

2. Występowanie choroby z jednakową częstością u obu płci

3. Pionowy wzór przekazywania cechy widoczny w rodowodzie – w każdym pokoleniu występują osoby chore

4. Stopień penetracji patologicznego genu

   1. Pełna penetracja – 100% lub 1

   2. Niepełna penetracja – np. 80% lub 0,8

5. Zmienna ekspresja genu – różne nasilenie objawów choroby w tej samej rodzinie

6. Pojawienie się objawów klinicznych w późniejszym wieku probanta – penetracja zależna od wieku

7. Występowanie chorób autosomalnych dominujących może być wynikiem mutacji de novo (na ich częstość ma wpływ wiek ojca)

8. Zjawisko antycypacji – zmienność ciężkości choroby może zależeć od płci chorego rodzica przekazującego zmutowany gen (dotyczy mutacji dynamicznej)

• Przykłady chorób

  • Achondroplazja

  • Zespół Marfana

  • Dystrofia miotoniczna

  • Rodzinna hipercholesterolemia

  • Pląsawica Huntingtona

  • Nerwiakowłókniakowatość

CECHY DZIEDZICZENIA AUTOSOMALNEGO RECESYWNEGO

1. Choroba ujawnia się tylko u homozygoty recesywnej. Rodzice są heterozygotami pod względem zmutowanego genu

2. Choroba występują z jednakową częstością u obu płci

3. Poziomy wzór dziedziczenia widoczny w rodowodzie – osoby chore występują
   w jednym pokoleniu (rodzeństwo)

4. Częstość występowania chorób autosomalnych recesywnych jest zwiększona
   w małżeństwach spokrewnionych

5. Szereg bloków metabolicznych dziedziczy się autosomalnie recesywnie.

• Przykłady chorób

  • Bloki metaboliczne (fenyloketonuria, galaktozemia)

  • Mukowiscydoza

  • Anemia sierpowata

CECHY DZIEDZICZENIA RECESYWNEGO SPRZĘŻONEGO
Z CHROMOSOMEM X

1. Choroba występuję głównie u mężczyzn, którzy posiadają zmutowany gen na chromosomie X (hemizygota)

2. Kobiety, nosicielki mutacji genowej, w zasadzie nie wykazują cech choroby. Układ homozygotyczny u kobiety często jest letalny

3. Heterozygotyczne kobiety mają 50% szans przekazania zmutowanego genu swemu potomstwu (zarówno synom jak i córkom)

4. Hemizygotyczny chory mężczyzna przekazuje zmutowany gen wszystkim córkom, ale nigdy synom. Wszystkie jego córki będą nosicielkami mutacji

• Przykłady chorób

  • Hemofilia A i B

  • Dystrofia mięśniowa Duchenne’a i Beckera

  • Ślepota na barwę czerwoną i zieloną

CECHY DZIEDZICZENIA DOMINUJĄCEGO SPRZĘŻONEGO

Z CHROMOSOMEM X

1. Choroba może występować zarówno u kobiet jak i u mężczyzn

2. Heterozygotyczne chore kobiety przekazują zmutowany gen zarówno synom i córkom

3. Hemizygotyczni chorzy mężczyźni mieliby wyłącznie chore córki i wyłącznie zdrowych synów

4. Patologiczny gen dominujący zlokalizowany na chromosomie X u mężczyzn często jest letalny stąd częstość występowania mutacji genowej wśród kobiet jest znacznie większa niż wśród mężczyzn

5. U kobiet objawy fenotypowe mogą być łagodniejsze niż u mężczyzn (spowodowane jest to losową inaktywacją chromosomu X)

• Przykłady chorób

  • Krzywica hipofosfatemiczna oporna na witaminę D

  • Wrodzona hipoplazja skóry

  • Zespół Retta