Pharmacon (gr.) – lek lub trucizna Farmakologia – poszukiwanie nowych leków, wyjaśnienie działania Farmakokinetyka – losy leków w ustroju, wiązanie się leków z białkami osocza Farmakodynamika – zmiany czynności organizmu pod wpływem leku Farmakoterapia – farmakologia kliniczna, farmakogenetyka Aktywność enzymów metabolizujących lek może być różna, najlepiej, jeśli wynosi 100%; jeśli aktywność jest mniejsza – zbyt wolny metabolizm, lek zaczyna mieć działanie toksyczne dla organizmu; jeśli aktywność jest zbyt duża – metabolizm jest zbyt szybki, lek nie wywiera działania terapeutycznego Chronofarmakologia – zmiany działania leków w zależności od rytmu dobowego Patofarmakologia – zmiana działania leków pod wpływem stanów chorobowych Toksykologia – działanie trucizn Leki: substancje pochodzenia roślinnego, substancje syntetyczne Nazwy generyczne: np. fenobarbital, chloropromazyna Nazwy handlowe: np. Luminal Zasady zapisywania i wydawania leków: OTC – over the counter – leki wydawane bez recepty, dostępne w supermarketach, na stacjach benzynowych etc. Rp – na receptę Rp° - najmniejsza dawka leku bez recepty LzRp – lecznictwo zamknięte N – narkotyk A- lek bardzo silnie działający B – lek silnie działający O – może upośledzać sprawność fizyczną Rodzaje działania leków: przyczynowy (etioterapeutyczny), objawowy (symptomatyczny) Leki objawowe: - alopatyczne (contraria contraris curantur) – lek powoduje objawy przeciwne do objawów choroby, np. leki hipotensyjne, leki moczopędne, spazmolityki, hipoglikemizujące - homeopatyczne – (similia similibus curantur) – bardzo małe dawki środków wywołują takie same objawy jak choroba – organizm mobilizuje się do działania. Każdy leukocyt w organizmie ma swój czynnik HLA – może być w nim zapisana podatność na pewne choroby Działanie leków: ośrodkowe, obwodowe, miejscowe, ogólne (systemowe), wybiórcze, odwracalne, nieodwracalne Działanie antagonistyczne: - antagonizm kompetycyjny – konkurujący o dostęp do tego samego receptora: - Acetylocholina vs. Atropina – konkurencja o receptor muskarynowy Zwycięża zawsze atropina; działanie atropinowe – np. po związkach halucynogennych - ACH vs. Tubokumaryna (aminoglikozydy) – walka o płytkę motoryczną - Histamina vs. Leki blokujące receptory H1 i H2 - antagonizm niekompetycyjny: - Typ allostatyczny – ACH i melipramina (lek p- histaminowy) – zmiana konfiguracji przestrzennej receptora - Antagonizm funkcjonalny – np. serce – receptor cholinergiczny (na zakończeniach wyzwalana ACH) zwalnia, receptor adrenergiczny (na końcach wydzielana adrenalina) przyspiesza - Antagonizm fizjologiczny – przeciwne działanie, np. w leczeniu nadciśnienia Propranolol vs. Wazopresyna - Antagonizm chemiczny – np. BAL (british anti- luisit), EDTA (wersenian dwusodowo- wapniowy) – antagoniści metali ciężkich Działanie synergistyczne – potencjalizacja działania Aspiryna w małych dawkach hamuje wytwarzanie tromboksanów; w dużych dawkach – hamuje wytwarzanie prostaglandyn. Sposoby podawania leków: donaczyniowo doustnie, podskórnie, dotchawiczo, śródoponowo, do jam ciała. Farmakokinetyka to nauka o: uwalnianiu leku, wchłanianiu, transporcie, metabolizmie, wydalaniu, reakcji na organizm. Wchłanianie – zależy od właściwości biochemicznych substancji leczniczej (pKa – kwaśny, pKb – zasadowy) czy jest rozpuszczalny w tłuszczach, masa cząsteczkowa, droga podania, sposób podania, dawki, częstość podania. Leki kwaśne – np. fenylobutazol (niesteroidowy lek przeciwzapalny), fenytoina (lek p- padaczkowy), warfaryna (lek p- krzepnięciu krwi), furosemid (moczopędny) Furosemid – m.cz.331, pKa= 3,1 Heparyna ma większą masę cząsteczkową – 1000, dlatego nie przechodzi przez łożysko od matki do dziecka. pKa – takie pH, w którym 50% cząstek leku jest w postaci zjonizowanej, 50% w niezjonizowanej (tylko ta forma się wchłania); leki kwaśne najlepiej wchłaniają się w żołądku. Leki kwaśne wiążą się najczęściej z albuminami surowicy; lek związany z albuminą nie jest aktywny, albuminy są tylko środkiem transportu; tylko część leku niezwiązana wywiera działanie terapeutyczne. W przypadku hipoalbuminemi większa część leku znajduje się poza nośnikiem, tzn. większa ilość leku działa na organizm; powstają obrzęki, jeśli poziom albumin jest mniejszy od 2,5g% (w nerczycy). Bilirubina – też jest transportowana przy pomocy albumin; wtedy jest nietoksyczna; bilirubina niezwiązana jest toksyczna. Leki zasadowe – np. propranolol, imipramina (p- depresyjny), lidokaina (znieczulający, antyarytmiczny), metadon (leczenie narkomanii), diazepam, chloropromazyna (lek uspokajający), cymetydyna (receptory H2 w żołądku), chinidyna, prazosyna (hipotensyjny) Nie są transportowane przez albuminy, tylko przez α1 glikoproteinę kwaśną (białko produkowane przez wątrobę) Efekt 1. Przejścia (First pass effect) – lek musi najpierw wysycić wątrobę; okres półtrwania przedłuża się razem z długością podawania leku Steady state – 5 x T1/2 (stan wysycenia wątroby). Metabolizm leku – głównie w wątrobie, a także w każdej komórce organizmu faza – utlenianie, redukcja, hydroliza, dehalogenacja faza – acetylacja , azotylacja, metylacja, sprzęganie z kwasem glukuronowym, z kwasem siarkowym, z glicyną, z tauryną, z glutationem; transferaza glukuronowa – enzym produkowany w wątrobie; można sztucznie zwiększyć aktywność transferazy u noworodka – podaje się Luminal (aby noworodek lekko podsypiał), a przez naświetlanie zmienia się struktura przestrzenna bilirubiny; przechodzi ona wtedy do żółci, gdzie musi się połączyć z kwasem glukuronowym; z żółci zachodzi reabsorpcja bilirubiny, dlatego trzeba podawać noworodkowi jedzenie. 1. Metabolit leku jest mniej aktywny lub nieaktywny – barbiturany -> hydroksypochodne barbituranów, meprobamat -> hydroksymeprobamat, fenotiazyna -> sulfotlenek fenotiazyny 2. Metabolizm jest tak samo aktywny, jak substancja macierzysta: fenylobutazon -> oksyfenbutazon kodeina -> morfina, fenacytyna -> N-acetylo-P-aminofenol 3. Tylko metabolit jest aktywny: imipramina -> demetyloimipramina / dezypramina paration -> paraokson cyklofosfamid (endokson) -> aktywny metabolit Na szybkość biotransformacji wpływają: wiek, płeć, genotyp, dieta, palenie tytoniu, choroby wątroby, ciąża. Induktory (zwiększają metabolizm innych leków): fenytoina (p- padaczkowy, antyarytmiczny), fenobarbital (służy do zmniejszania poziomu bilirubiny we krwi), rifampicyna (antybiotyk p- gruźliczy), karbamazepina (p- padaczkowy), etanol, metrobamat (uspokajający), amitryptylina (p- depresyjny); Inhibitory (hamują metabolizm innych leków): allopurinol (stosowany w dnie moczanowej), chloramfenikol, cymetydyna, chinidyna, etanol (dawka jednorazowa), disulfiram (w leczeniu alkoholizmu), fenylobutazon (NLPZ), indometacyna (NLZP/ zamknięcie - przetrwały przewód tętniczy), metronidazol (przeciw lambliom, działa na bakterie beztlenowe), PAS (w gruźlicy), tolbutamid (w cukrzycy typu 2.), neuroleptyki – chloropromazyna. Inhibitory c.d. - Leki p- grzybicze (ketopronazol) - Cyklosporyna - Sok grapefruitowy (hamuje wchłanianie leków – zwiększa się ilość glikoproteiny P) Niewydolność wątroby – trzeba odpowiednio zmodyfikować dawki leków: modyfikacja nie jest większa niż 25% dawki, modyfikacja jest większa od 25% dawki. Wydalanie leków – z moczem, z żółcią, ze śliną, do mleka matki, z wydychanym powietrzem, z potem; W nocy nerki produkują mocz kwaśny, rankiem zasadowy (gwałtowne namnażanie się bakterii); w alkalicznym moczu dochodzi do zwiększonego wydalania salicylanów, barbituranów (bicarbonat alkalizuje mocz); mocz można zakwasić (na 250 ml 0,9% NaCl dajemy 10 ml NaHCO3 – 1 ampułka; zakwaszanie żurawiną, Wit. C (100 mg wieczorem + Furaginum) – działanie przeciwdziałające nammnażaniu się bakterii. Wydalanie leków przez płuca – alkohol, NH4Cl, kamfora, anestetyki, jodki, paraldehyd, kumaryny. Wydalanie leków ze śliną – fenytoina (powoduje przerost dziąseł), cyklosporyna (powoduje przerost dziąseł), antybiotyki (niektóre powodują czarny nalot na języku – grzyby), teofilina (dawka terapeutyczna wydalana ze śliną; 10- 20 mg/ml – terapeutyczne stężenie teofiliny), acetaminofen (1,4 – wydala się w stężeniu większym niż w surowicy) amfetamina 2,76, lit 2,86, lidokaina 1,78, sulfamilamid 0,87, fenytoina 0,11, digoksyna 0,66, pokainamid 3,5. Do mleka matki karmiącej przedostają się: propranolol, izoniazyd (stosowany w gruźlicy), erytromycyna, trymetoprym (składnik biseptolu), etanol, fenobarbital, metronidazol, kofeina, karbamazepina, diazepam, inipramina, morfina, ampicylina, streptomycyna.

Do potu przechodzą sulfonamidy (stężenie 0,58- 0,69), mocznik (1,84), witamina B1 (odstrasza komary). Enzymy 1 fazy-dojrzewanie enzymu CYP2D6 Brak w wątrobie płodu; obecny w 1 tygodniu życia, aktywność w 1 miesiącu życia ok. 20%, osiąga aktywność u dorosłego. CYP2C19, CYP2C9 Brak u płodu, niska aktywność w 2-4 t. ż., pełna aktywność w 6m. życia, przekracza aktywność w dzieciństwie, norma w 18 r. ż. CYP1A2 Brak u płodu, w 4 m. ż. Poziomy jak u dorosłego, wyższe w 1- 2 r. ż. CYP3A4 Mała aktywność po urodzeniu, w 1 m. ż. 30- 40% aktywności dorosłego, przekracza ją w 1- 4 r. ż. Okres półtrwania leków – czas, po którym stężenie wyjściowe leku spada o połowę. Dostępność biologiczna – ilość niezjonizowanego leku, która ulega wchłonięciu; np. 60% dla furosemidu; Objętość dystrybucji: Vd= A (ilość podana) : C (stężenie) Vd= 5 L (4,3% masy ciała – ilość krwi u osobnika dorosłego) Leki, które rozmieszczają się w takiej objętości: heparyna, fenylobutazon, klofibrat (obniża poziom cholesterolu we krwi) Vd= 10- 20 L (15- 20% m. c. – przestrzeń pozanaczyniowa, płyn pozakomórkowy) – penicyliny, cefalosporyny, aminoglikozydy. Vd= 40 L (60- 70% m. c. ) – leki rozmieszczają się we wszystkich płynach ustrojowych – fenytoina, teofilina, oksazepam (uspokajający, nasenny); Vd= 100 L i więcej – leki, które wiążą się silnie z białkami i tkankami – digoksyna, werapamil, amiodaron. Klirens leków (CL) – całkowity to nerkowy i wątrobowy; T1/2= 0,693x VD : CL T1/2 leku zależy od wieku, płci, czynników genetycznych, wydolności układu krążenia, chorób nerek i wątroby, diety; Ludzie w podeszłym wieku - 12% populacji ludzkiej, zużywają ok. 25- 30% środków farmakologicznych przeznaczonych dla służby zdrowia; w tej grupie działania niepożądane występują 2- 3 razy częściej niż u młodych; polipragmazja – stosowanie wielu leków u jednej osoby. Przesączanie kłębuszkowe u osób starszych – 60 - 70 ml/min, wątroba – zamiast tkanki miąższowej powstaje tkanka łączna włóknista, hipoalbuminemia (frakcja wolna leków rośnie, ryzyko wystąpienia działania toksycznego), przestrzenie wodne ulegają zmniejszeniu; terapię należy zaczynać od jak najmniejszej dawki; wrażliwość receptorów B- adrenergicznych ulega zmniejszeniu, częściej dochodzi do hipokaliemii po diuretykach; nadwrażliwość na leki sercowe. U dzieci – większa ilość wody, duże przestrzenie wodne, większa przepuszczalność barier tkankowych dla leków, początkowo słabsza aktywność systemów enzymatycznych, niedojrzałość struktur. Genetycznie uwarunkowane wchłanianie leków – indywidualnie zmieniona wrażliwość na leki: - Zmniejszona aktywność lub brak enzymu metabolizującego lek, np. transferaza glukuronowa, N- acetylotransferaza izoniazydowa, dehydrogenaza glukozo- 6- fosforanowa, reduktory methemoglobiny. - Występowanie enzymów atypowych, np. różne postacie poliesterazy (cholinesteraza rozkłada ACH i nieprawidłowa występuje u jednej na 2820 osób – zmniejszony metabolizm po podaniu sukcyny, skoliny – leki zwiotczające mięśnie); N-acetylotransferaza izoniazydowa – organizm może być wolno acetylujący i szybko acetylujący; Sprawdzenie: podajemy 1 tabletkę izoniazydu (p- gruźliczy) i prowadzimy 3-godzinną zbiórkę moczu; sprawdzamy, ile w moczu jest metabolitu leku; u osób szybko acetylujących – metabolitu będzie dużo, u osób wolno acetylujących – mało metabolitu. dehydrogenaza glukozo- 6- fosforanowa (G6PD) odpowiada za stabilizację błony erytrocytu (u osób z niedoborem występuje anemia hemolityczna; anemia spowodowana jest też przez sulfonamidy, fenylobutazon, anilinę). Zmniejszona aktywność reduktazy methemoglobiny – niedostateczne wysycenie krwi tlenem, zasinienie skóry noworodków, upośledzenie pracy narządów wewnętrznych. Powstaje methemoglobina, która nie jest zdolna do transportu tlenu. METHEMOGLOBINEMIA. Leki wywołujące: fenacytyna, sulfonamidy, azotany, azotyny Niedobór dehydrogenazy alkoholowej (zaczerwienienie twarzy po małej dawce alkoholu – flush reaction; powstaje aldehyd octowy, rozszerzają się naczynia krwionośne, uderzenia gorąca) Lekozależność: Nałóg – zależność psychiczna i fizyczna z objawami abstynencji (opium, morfina, petydyna) Przyzwyczajenie – leki psychoaktywne i p- bólowe Tolerancja – zmniejszenie działania dawki leku. Chronofarmakologia – aktywność układów enzymatycznych podlega rytmowi biologicznemu i w związku z tym zmienia się metabolizm leków w ciągu doby. Choroby jej podlegające: - Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy (nasilenie objawów wiosną i jesienią) - Astma (ok 2-3 w nocy) - Schizofrenia - Nadciśnienie tętnicze, Choroba niedokrwienna serca - Reumatoidalne zapalenie stawów - Zespół nerczycowy (prawdopodobnie sprzyjają infekcje wirusowe wiosną i jesienią; choroba polega na zwiększonej przepuszczalności kłębków nerkowych dla białka – pow. 50 mg/kg/d – białkomocz, poziom albumin poniżej 2,5mg%). Leki podlegające Chronofarmakologii: - Glikokortykosteroidy - Teofilina - Nitrogliceryna - Aminoglikozydy - Morfina - Heparyna - Onkostatyki - B- adrenolityki Aktywność układów enzymatycznych podlega rytmowi okołodobowemu; zmiana parametrów farmakokinetycznych (dostępność biologiczna – wieczorem zmniejsza się o 20- 30%. Próby uczuleniowe na penicylinę wykonujemy rano, wieczorem wynik może być zafałszowany (mniejsza produkcja kortykosteroidów, działających przeciwzapalnie i przeciwhistaminowo) NLPZ podaje się wieczorem, jeśli występują bóle poranne (np. przy chorobie zwyrodnieniowej, bóle pojawiają się rano i w południe) Jakie leki trzeba monitorować: digoksyna, aminoglikozydy, leki p- padaczkowe, wankomycyna, chinidyna, lidokaina, dizopiramid (antyalergiczne), aspiryna (stężenie terapeutyczne 150- 300mg%) Efekt farmakologiczny leku – zmiany czynności komórki, narządów lub organizmu pod wpływem leku. Zależy od dawki (stężenia) leku. W pewnym zakresie (20- 80% reakcji farmakologicznej) tych dawek jest on proporcjonalny do logarytmu dawki. Intensywność działania zależy od dopasowania do receptora; Aktywność leku – właściwości wyzwalania określonego efektu leku przez określoną dawkę, np. zwiększenie RR o 10mmHg. Intensywność – właściwość wyzwalania maksymalnego efektu o określonej wielkości, wynika z wewnętrznej aktywności leku – dopasowanie do receptora. Dawka minimalna – najmniejsza dawka leku wywołująca efekt farmakologiczny; Dawka maksymalna – największa dawka, która może być stosowana leczniczo; Dawka tolerowana – dawka większa od maksymalnej, która jeszcze nie wywołuje objawów toksycznych. Średnia dawka – DE50 – średnia efektywność farmakologiczna (ok. 50% działania dawki maksymalnej); Wskaźnik leczniczy – stosunek dawki wywołującej objawy toksyczne lub śmierć do dawki leczniczej. IT (wskaźnik leczniczy) = MTD : DT. Współczynnik korzyści (benefit /risk ratio) – stosunek wartości terapeutycznej do działań niepożądanych; Działanie toksyczne leku – przedawkowanie leku bezwzględne (zatrucia ostre i przewlekłe), przedawkowanie kumulatywne – gdy podawane dawki są większe niż eliminowane; Przedawkowanie względne – dawki zgodne z zaleceniem, ale u pacjenta występuje grypa (nadmiar produkcji interferonu gamma, który zwiększa odporność organizmu, ale powoduje też zahamowanie aktywności enzymów metabolizujących lek). Tolerancja na kokainę wytwarza się w ciągu kilkunastu dni; leki psychopobudzające – tolerancja wytwarza się w ciągu wielu tygodni; benzodiazepiny – ok. 4 m-ce, alkohol – wiele lat. Przyczyny tolerancji – upośledzenie wchłaniania, zwiększenie biometabolizmu, zmiany w zakresie receptorów, zaburzenia w produkowanych mediatorach. Osłabienie działania leków w krótkim czasie – tachyfilaksja Lekozależność – stan organizmu połączony z tendencją do zażywania danego leku w celu uzyskania określonych, pożądanych efektów. Typy: morfinowy, alkoholowy, kokainowy, haszyszowy, amfetaminowy, katecholaminowy, substancji halucynogennych.