Chemioterapeutyki w leczeniu bakterii tlenowych Gram-dodatnich i Gram-ujemnych.

Bakterie posiadają małą zdolność załamywania promieni świetlnych, dlatego są słabo widoczne w zwykłym mikroskopie świetlnym. Ich obserwacja jest możliwa dopiero po wybarwieniu. Barwniki są związkami chemicznymi zdolnymi do reagowania z barwionymi substancjami, dając trwałe, barwne połączenia. Większość barwników używanych w mikrobiologii to aniliny, pochodne benzenu. Wyróżniamy następujące sposoby barwienia bakterii:

• proste, w których preparat barwi się przy pomocy jednego barwnika i wszystkie bakterie są zabarwione podobnie

• barwienie złożone, w których używa się wielu barwników i bakterie reagują na różne barwniki w innych sposób (Barwienie metodą Grama)

Podział ze względu na wynik barwienia metodą Grama:

• Bakterie Gram-ujemne, G- Bakterie barwiące się na czerwono w barwieniu metodą Grama. W budowie komórki bakterii G-, w przeciwieństwie do Gram-dodatnich, wyróżnia się zewnętrzną błonę komórkową. Ściana komórkowa bakterii G- jest cieńsza, zawiera mniej warstw peptydoglikanu (mureina zbudowana jest z nietypowych aminokwasów i połączonych w łańcuchy pochodnych cukrów. Chemicznie jest to biopolimer kwasu mureinowego i N-acetyloglukozaminy.).

• Bakterie Gram-dodatnie, G+ Bakterie barwiące się na niebiesko w barwieniu metodą Grama. W budowie komórki bakterii G+, w przeciwieństwie do Gram-ujemnych, nie wyróżnia się zewnętrznej błony komórkowej.

Przykłady bakterii tlenowych:

• Gram-dodatnich:

  • gronkowce (Staphylococcus)

  • paciorkowce (Streptococcus)

  • laseczka wąglika (Bacillus anthracis)

  • maczugowiec błonicy (Corynebacterium diphtheriae)

  • prątek gruźlicy (Mycobacterium tuberculosis)

  • prątek trądu (Mycobacterium leprae)

• Gram-ujemnych:

  • pałeczki z rodzaju Brucella

  • pałeczka okrężnicy (Escherichia coli)

  • pałeczka dżumy (Yersinia pestis)

  • Klebsiella spp.

  • Citrobacter spp.

  • Proteus spp.

  • Pseudomonas aeruginosa

  • Neisseria gonorrhoeae

SULFONAMIDY I SULFONY

Sulfonamidy - są pochodnymi kwasu sulfanilowego o działaniu przeciwbakteryjnym, moczopędnym i hipoglikemicznym. Mechanizm działania polega na ich właściwościach antagonistycznych w stosunku do kwasu p-aminobenzoesowego (PABA), który jest niezbędny do syntezy kwasu foliowego przez bakterie. Kwas foliowy jest potrzebny do syntezy nukleotydów purynowych i rozmnażania bakterii. Bakterie które same wytwarzają PABA są oporne na sulfonamidy.

Sulfonamidy dzielimy na podstawie cech farmakokinetycznych oraz stopnia ich eliminacji na:

1. Sulfonamidy krótko działające – wchłaniane z przewodu pokarmowego i szybko wydalane. Przykłady leków:

• Sulfatiazol

• Sulfizomidyna

• Sulfafenidol

• Sulfadimidyna

• Sulfafurazol

• Sulfakarbamid

1. Sulfonamidy o przedłużonym czasie działania – wchłaniane z przewodu pokarmowego, lecz wolno wydalane. Przykłady leków:

• Sulfadimetoksyna

• Sulfaproksylina

• Sulfamerazyna

• Sulfafenazol

• Sulfalen

• Sulfametoksydiazyna

• Sulfametoksypirazyna

• Sulfadoksyna

• Sulfametoksazol

1. Sulfonamidy działające bakteriostatycznie w świetle przewodu pokarmowego – słabo wchłaniane z przewodu pokarmowego. Przykłady leków:

• Sylfaguanidyna

• Sukcynylosulfatiazol

• Ftalilosulfatiazol

Zakres działania sulfonamidów – działają one zarówno na bakterie Gram-dodatnie, jak i Gram-ujemne, jednak ich skuteczność jest różna w zależności od rodzaju bakterii. Ze względu na narastającą oporność i liczne działania niepożądane są stosowane w ograniczony sposób. Obecnie sulfonamidy stanowią grupę chemioterapeutyków z wyboru w leczeniu nokardiozy i wrzodów miękkich. Ze względu na powstawanie szczepów opornych, sulfonamidy są rzadko stosowane w zakażeniach wywołanych Staphylococcusami, Streptococcusami, Neisseria meningitis, Escherichia coli i pałeczkami z rodzaju Shigella.

Oporność nabyta na sulfonamidy – zwłaszcza na Streptococcus pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Staphylococcus jest obecnie znaczna. Mechanizmy oporności na sulfonamidy wynika ze zwiększonej zdolności bakterii do produkcji PABA, ale również ze zmiany szlaku metabolicznego prowadzącego do produkcji PABA. Opornośc bakterii może też polegać na utrudnionym przenikaniu leku do wnętrza komórki bakteryjnej.

Preparaty złożone sulfonamidów i inhibitorów reduktazy kwasu dihydrofoliowego

Ko-trimoksazol – jest połaczeniem sulfametoksazolu i trimetoprimu w stosunku 5:1. Sulfametoksazol hamuje syntezę kwasu foliowego, a trimetoprim hamuje przemiane kwasu dihydrofoliowego do kwasu tetrahydrofoliowego. Skojarzenie takie powoduje zwiększenie skuteczności przeciw bakteryjnej.

• Ko-trimoksazol – działa przeciwbakteryjnie zarówno na bakterie Gram-dodatnie jak i Gram-ujemne tlenowe: Escherichia coli, Proteus vulgaris, (beztlenowe Salmonella spp., Shigella spp.) Stosowany jest również w zakażeniach wywołanych przez pałeczke z rodzaju Brucella, ale również w nokardziozie, toksoplazmozie oraz wrzodzie miękkim. Ko-trimoksazol działa bakteriostatycznie, znalazł zastosowanie w zakażeniach układu pokarmowego, moczowego, oddechowego oraz narządów płciowych. Oporność bakterii na Ko-trimoksazol występuje rzadziej niż w oporność na sulfonamidy. Jednak obecnie obserwuje się duży odsetek szczepów bakterii różnych rodzajów opornych na ko-trimoksazol. Preparaty o podobnym działaniu, podobnych wskazaniach oraz działaniach niepożądanych jest:

• Ko-trimazyna – połączenie sulfadiazyny i trimetoprimu

• Ko-trifamol – to połaczenie sulfamoksolu i trimetoprimu

• Ko-zoltrim – połączenie sulfametrolu i trimetoprimu

• Kelfiprim – połaczenie sulfametapirazyna i trimetoprimu

Sulfony – wykazują podobny mechanizm działania do sulfonamidów. Działaja bakteriostatycznie na bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne, są stosowane przede wszystkim w leczeniu trądu wywołanym przez Mycobacterium leprae. Ich głównym przedstawicielem są:

• Aldesulfon

• Dapson – stosowany przeciw Mycobacterium leprae, działa również słabo bakteriostatycznie na bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne. Skuteczny również przeciwko Mycobacterium tuberculosis, jednak nie znalazł zastosowania w leczeniu gruźlicy ze względu na swą toksyczność. W celu uniknięcia oporności Mycobacterium leprae w stosunku do dapsonu stosuje się terapie skojarzoną np. podawanie dapsonu z rifampicyną lub klofazyminą. Klofazymina jest też współcześnie stosowana w oportunistycznych zakażeniach Mycobacterium avium.

FLUOROCHINOLONY

Chinolony - struktura ich budowy opiera się na dwóch prostych pierścieniach z podstawnikami. Wprowadzenie fluoru (F) do cząsteczki poszerza zakres działania przeciwbakteryjnego i zmniejsza objawy uboczne. Mechanizm ich działania to hamowanie syntezy cząsteczki DNA. Hamują enzym gyrazę (topoizomerazę DNA), który jest odpowiedzialny za łączenie dwóch nici cząsteczki DNA w spiralę (zwijanie nici DNA). Rozpleciona nic ulega rozfragmentowaniu. Działanie to wywierane jest tylko u bakterii, powodując ich szybką śmierć, ale nie u ludzi. Są lekami bakteriobójczymi. Są na ogół dobrze tolerowane. Bakterie szybko i łatwo wytwarzają oporność, która polega na produkcji enzymów inaktywujących te leki. Występuje odporność krzyżowa między lekami tej grupy. Do działań ubocznych chinologów zaliczamy: zaburzenia żołądkowo-jelitowe; wpływ na OUN powodując senność, zawroty głowy, zaburzenia widzenia, drżenia; natomiast u dzieci mogą powodować uszkodzenie chrząstki stawowej, co może doprowadzić do zahamowania wzrostu. Dlatego u dzieci i młodzieży nie wolno stosować chinologów. Zastosowanie znalazły w zakażeniach dróg moczowych, zakażenia przewodu pokarmowego, leczeniu rzeżączki.

Fluorochinolony - działają długotrwale. Dobrze przenikają do płynów ustrojowych w tym do płynu mózgowo – rdzeniowego. Wykazują efekt poantybiotykowy. Hamują enzymy wątrobowe np. cytochrom P 450, osłabiając metabolizm innych leków. Potęgują również działanie ośrodkowe metyloksantyn, wywołując drgawki, więc nie należy przy stosowaniu fluorochinolonów pić kawy i silnej herbaty. Działają silnie dezynfekująco na drogi żółciowe. Są dobrze tolerowane. Może nastąpić wzrost uwalniania histaminy. Działanie teratogennie i mutagennie - nie wolno stosować u kobiet ciężarnych i u małych dzieci. U ludzi starszych mogą powodować objawy niewydolności nerek i wątroby

• Ciprofloksacyna – jest podstawowym lekiem w tej grupie o największej aktywności przeciwbakteryjnej. Niewielkie działanie uboczne. Dobrze przenika do tkanek i narządów, płynów ustrojowych, w tym do płynu mózgowo – rdzeniowego. W 70 % wydalana do moczu, działa silnie dezynfekcyjnie toteż stosowana jest w zakażeniach dróg moczowych, skóry i tkanek miękkich, kości i stawów oraz zakażeniach wewnątrz brzusznych powodowanych przez wrażliwe bakterie Gram ujemne. Wykazuje znaczącą aktywnośc wobec Pseudomonas aeruginosa, działa również na Neisseria gonorrhoeae ponadto jest stosowana w leczeniu i profilaktyce przeciw Bacillus anthracis.

• Ofloksacyna – wykazuje nieco mniejszą aktywność od ciprofloksacyny, silniej dziala tylko na Chlamydia spp. Wskazania do stosowania ofloksacyny są podobne jak ciprofloksacyny, jednak zakres wrażliwości drobnoustrojów jest węższy.

• Pefloksacyna – wykazuje jeszcze mniejszą aktywność przeciw bakteryjną. Wskazaniem do stosowania Pefloksacyny jest zakażenie dróg moczowych, gruczołu krokowego, kości stawów, dolnych dróg oddechowych wywołanych przez bakterie gram-ujemne. Natomiast ze względu na mała aktywność nie stosuje się ją w zakażeniach wywołanych prze bakterie gram-dodatnie i Pseudomonas aeruginosa.

• Norfloksacyna – stosowana w zakażeniach dróg moczowych a także jako preparat miejscowy w kroplach do oczu.

• Sparfloksacyna – zwiększona aktywnośc w stosunku do Staphylococcusow i Streptococcusów tlenowyc, działa również na patogeny atypowe. Stosowana w leczeniue szpitalnego zapalenia płuc i zaporowej choroby płucnej.

• Lewofloksacyna – jest lewoskrętnym izomerem ofloksacyny i jest od niej dwukrotnie aktywniejsza wobec bakterii Gram-ujemnych. Stosowana w ostrym zapaleniu zatok przynosowych, zaostrzeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płucnej, pozaszpitalnymzapaleniu płuc oraz zakażeniach skóry wywołanych prze Staphylococcus aureus lub S. pyogenes

• Moksyfloksacyna – wykazuje wzmożoną aktywność wobec bakterii Gram-dodatnich, beztlenowców oraz atypowych patogenów oddechowych. Stosuje się ją wobec Pneumokoków opornych na ciprofloksacyne, w zakażeniach atypowych i typowych patogenów oddechowych.

• Gatifloksacyna – również wykzuje zwiększona aktywnośc wobec bakterii Gram-dodatnich i beztlenowców. Stosowana w zakazeniach dróg oddechowych wywołanych przez Pneumokoki, w zakażeniach dróg moczowych, a także w zakażeniach wywołanych przez Neisseria gonorrhoeae.

POCHODNE NITROFURANU

Liczna grupa związków o szerokim zakresie działania, przeciwdrobnoustrojowego, których budowa biochemiczna oparta jest na strukturze nitrofuranu. Mechanizm działania podobny do pochodnych nitroimidazolu ulegają redukcji do cytotoksycznych metabolitów niszcząc nić DNA bakterii.

Powszechnie stosuje się 5 pochodnych.

• Nitrofurazon i nitrofurazym są stosowane miejscowo (na skórę, do oczu, pochwy). Działa na Staphylococcus aureus, Sreptococcus, Escherichia coli, Proteus. Może powodować reakcje alergiczną o typie kontaktowego zapalenia skóry.

• Furazolidon stosowany w leczeniu zakażeń jelitowych wywołanych przez E. coli, Proteus.

• Nifuratel stosowany w stanach zapalnych pochwy

• Nitrofurantoina stosowana w zakażeniach układu moczowego, wykazuje wysoką aktywność wobec Escherichia coli, mniejszą wobec Citrobacter spp. I Klebsiella spp., a najmniejsza wobec Proteus. Pseudomonas aeruginosa jest oporna na nitrofurantoinę.

POCHODNE NITROIMIDAZOLU

Mechanizm przeciwbakteryjnego działania pochodnych nitroimidazolu nie został w pełni wyjasniony. Zwiazki te przenikają do wnętrza komórki bakteryjnej, gdzie po redukcji jako wysoce reaktywne, cytotoksyczne związki uszkadzają DNA. Są stosowane w zakażeniach pierwotniakami (rzęsistkowica, Entamoeba Hystolitica, Trichomonas Vaginalis), zakażeniach bakteriami beztlenowymi (Salmonella) wobec których mają dużą aktywność. Nie działają na bakterie tlenowe.

Przykłady leków należących do tej grupy:

• Metronidazol (flagyl)

• Nimorazol (nitromidazyna, naxogin)

• Niridazol (yarocen)

• Ornidazol (tiberal)

• Tynidazol (fasygin)

DWUAMIDYNY

Grupa leków o budowie dwuamidynowej. Stosowane w leczeniu trypanosomatozy i leiszmaniozy (leki przeciwpierwotniakowe). Wykazują dużą skuteczność w zapobieganiu i leczeniu zakażeń wywołanych przez Pneumocystis Carinii u chorych z upośledzoną odpornością głównie związaną z AIDS. Działa też na Gram-dodatnie ziarniaki Staphylococcus Aureus. Łatwo przenikają do tkanek i narządów, a w niektórych nawet się kumulują osiągając wysokie stężenie np. nerki, płuca. Stężenie terapeutyczne w tych narządach utrzymuje się długo, bo przez kilka miesięcy, a nawet po roku można wykryć ślady leku (bardzo istotne u chorych na AIDS). Eliminacja z ustroju jest dwufazowa: szybka - w ciągu kilku dni, powolna - kilkumiesięczna. Przykłady leków:

• Fenomidyna

• Propamidyna

• Stypamidyna

• Pentamidyna (pentacarinat)

• Diamidynodifenoksypentan