Antybiotyki

Hamowanie wzrostu, zabijanie

Aleksander Fleming – 1929

Howard Florey

Ernst Chain

Lizozym – enzym odkryty przez Fleminga w 1921 – działanie antybakteryjne.

Aleksander Fleming w 1945 otrzymał Nagrodę Nobla w dziedzinie medycyny razem z Howardem Floreyem i Enrstem Chainem.

Antybiotyk naturalny – produkowany przez jeden mikroorganizm, by zabić lub zahamować wzrost innego.

Selektywność działania obejmuje unikalne struktury i procesy charakterystyczne wyłącznie dla mikroorganizmów.

Indeks terapeutyczny leku – minimalna dawka, która jest toksyczna dla gospodarza podzielona przez minimalną dawkę terapeutyczną.

Spektrum działania można określić przez antybiogram.

Typ działania:

1. Inhibitory syntezy ściany komórkowej – najlepszy cel do działania dla antybiotyków, ponieważ ludzie nie posiadają ścian komórkowych, a więc antybiotyk nie jest toksyczny dla gospodarza.

2. Biosyntezy białek

3. Biosyntezy DNA

4. Zaburzające struktury i funkcje błon cytoplazmatycznych

Inhibitory syntezy ściany komórkowej

Skutek – autoliza komórek

Penicyliny-β-laktany – inhibicja enzymów syntezy ściany komórkowej

Cel: G(+); Spirochetae; niektóre ziarniaki G(-)

Obrona – penicylinaza – naturalny mechanizm obronny organizmów, które były narażone na obecność penicyliny (Staphylococcus)

Penicyliny naturalne

Penicillium chrysogenum

Penicillum notatum

Wady penicyliny naturalnej:

• Wywołuje wstrząs anafilaktyczny,

• Jest wrażliwa na kwasy żołądkowe, a więc nie może być podawana doustnie.

Penicyliny semisyntetyczne

(rys. penicylina V, ampicylina)

Penicylina V – odporna na kwasy

Ampicylina – szerokie spektrum, odporna na kwasy

Metacylina – odporna na penicylinazę

Oksacylina – odporna na kwasy, odporna na penicylinazę

Cefalosporyny

Cephalosporium

Cefalosporyna C

Również należy do β-laktanów

Wrażliwa na cefalosporynazę

Pierwsza generacja cefalosporyn

Stosowana przeciwko ziarniakom G(+), także Stephylococcus aureus

Wrażliwa na β-laktanazę z pałeczek G(-)

Druga generacja cefalosporyn

Nie jest już wrażliwa na cefalosporynazę.

Przeciwko: Proteus, Enterobacter, Citrobacter.

Trzecia generacja cefalosporyn

Mogą osiągać płyn mózgowo-rdzeniowy, więc mogą być stosowane do leczenia bakteryjnego zapalenia opon mózgowych.

Thienamycyny – β-laktany

W przeciwieństwie do pozostałych antybiotyków, pochodzi od bakterii Streptomyces catley

Pochodna: imipenem – odporny na β-laktany , penicylinazy, cefalosporynazy.

Inhibitory β-laktanaz: Streptomyces clavuligenes, inhibitor kompetencyjny – kwas klawulinowy.

Vamcomycyna

Glikopeptyd

Streptomyces

Blokuje sieciowane ściany komórkowej

Wąskie spektrum: ziarniaki G(+)

Bacitracyna

Peptydowy

Bacillus licheniformis

Zewnętrzne stosowanie

Głównie ziarniaki G(+)

Inhibitory biosyntezy białek

Trwale wiążą podjednostkę 50s rybosomu (podjednostka charakterystyczna dla prokrariotów).

Streptomyces sp.

1. Chloramphenicol

2. Makrolidy - Erytromycyna

Mimo tego, że ludzie nie posiadają podjednostki 50s rybosomu, mogą być one toksyczne również dla ludzi.

Aminoglikozydy

Bakteriobójcze

Grupa aminowa w cząsteczce glukozy.

Wydłużenie łańcucha polipeptydowego

Streptomycyna

Wiąże 30s i białko.

Streptomyces griseus

Gentamycyna

Micromonaspora purpurea

Kanamycyna

Tetracykliny

Streptoyces sp.

Wysoka toksyczność – złe samopoczucie, nudności, ogólne zatrucie organizmu

Antybiotyki wpływające na błony komórkowe

Polimyksyna B

Wysoka toksyczność

Łączy się z fosfolipidami

Cel: G(-)

Antybiotyki wpływające na biosyntezę RNA

Rifampina, Streptomyces mediterranei

Ma ograniczony dostęp do wnętrza jądra komórkowego (u bakterii synteza RNA zachodzi w cytoplazmie). Jest więc skuteczna przeciwko bakteriom i mało toksyczna dla ludzi.

Hamuje biosyntezę bakteryjnego RNA.

Syntetyczne chemioterapeutyki sulfonowe – sulfonoamidy

Celem, jeśli chodzi o projektowanie sulfonamidów jest PABA – element strukturalny. Są skuteczne jedynie przeciwko organizmom, które nie mogą pozyskiwać witaminy B₉. Syntetyczne leki sulfonowe wpływają na szlak syntezy kwasu foliowego.

Inne związki syntetyczne

1. Inhibitory biosyntezy kwasu foliowego

   1. Kwas p-aminosalicylowy

   2. S

2. Przeciw Mycobacterium sp. – hamują syntezę kwasu mykolowego

Kwas mykolowy otacza komórki bakterii, co czyni je odpornymi na niektóre antybiotyki.

1. Hamuje replikację DNA u bakterii

Analog puryn – wbudowuje się w DNA bakterii.

Antybiotyki skierowane przeciwko grzybom

Bardzo trudno zaprojektować antybiotyk przeciwko grzybom i bezpieczny dla człowieka. Grzyby są również eukariontami, a więc większość mechanizmów komórkowych jest identycznych, jak u człowieka.

1. Nystatyna – Streptomyces noursei

2. Amphoterycyna B – Streptomyces nodosus

3. Griseofulvia – Penicillium griseofulvum

Wrażliwość na czynniki antybakteryjne

MIC – minimalne, efektywne – inhibitorowe stężenie czynnika

MLC – minimalna dawka (stężenie) śmiertelna

Wrażliwość na czynniki antybakteryjne

1. Metoda dyfuzyjna

Przy stosowaniu krążków bibuły nie ma znaczenia stężenie. Sprawdza się jedynie skuteczność danego antybiotyku. Paski bibuły stosuje się do wyznaczania odpowiedniego stężenia antybiotyku.

1. Metoda rozcieńczeń – wyznaczenie MIC