Patogeny – sposoby obrony organizmu:

-zewnatrzkom.: przeciwciała, fagocytoza, neutralizacja, białka antybakter.

- wewnatrzkom.: Tc, NK

- pęcherzykowa: MF, NK, T

Zadaniem ukl. imm. jest rozpoznanie i eliminowanie obcych org. Odp. powinna być szybka, swoista, ograniczona wył. do obcych czast lub kom, nigdy przeciw własnym kom. Zależy od: zdolności rozpoznawania El. własnych i obcych, co jest warunkowane biochemiczną niepowtarzalnością org (obecnośc czast. pow).

Antygeny – czynniki wyzwalające odp. imm., stymulujące uwalnianie przeciwciał, to każda obca dla org. cząst, która wykazuje immunogenność i antygenowość. Antygen zawiera determinanty (epitopy) antygenowe – fr. rozpoznawane przez przeciwciała lub receptory kom. B i T

Hapten – antygen niekompletny (mała cząst, jednowartościowa, sam nie wzbudza odp. imm, w połaczeniu z nośnikiem jest immunogenny, posiada wysoce reaktywną gr. pozwalajaca na autosprzegniecie z bialkami tkanek.

np. antybiotyki (gentamycyna, penicylina), skł. roślinne (żywice w orzechach), kw. nukleinowe, śr. znieczulające. H. są często alergenami.

Jenner (1796) – przenoszenie odporności – wakcynacja – szczepienie stymulowane swoista odp. imm. tj. wtywolaniem odporności nabytej bez wystapienia objawow imm. Koch – określił czynnik wywołujący choroby zakazne, opisal gronkowce Pasteur (1880) – I szczepionka na wściekliznę, waglik, rozyce swin, cholere drobiu. Emil von Behring – 1901 nagr. Nobla

Odp. nieswoista (wrodzona):

- obecna od urodzenia

- nie wykazuje swoistości wobec czynnika zakaznego

- natychmiastowa (min/godz)

- nie ma pamieci czynnika zakaznego

- nie nasila się po powtornym kontakcie z tym samym czynnikiem

swoista (nabyta):

- nabywana w czasie zycia (po zetknieciu się z czyn. zak.)

- jest swoista

- opozniona (4-7 dni)

- pamieta czyn. zak.

- nasila się po kolejnym kontakcie z czyn. zak.

Odp. nieswoista (wrodzona):

humoralna (skł. surowicy i płynow ustrojowych)

komórkowa (kom. mieloidalne - MF, neutrofile, kom. tuczne)

Kom. ukl. odpornościowego (odp wrodzona)

- MF – fagocytoza, prezentacja Ag, aktywacja LB

- kom. tuczna – wydzialanie histaminy, reakcje alergiczne

- płytki krwi

- granulocyty

- LB – rozpoznaje Ag,

Pochodzą z kom. szpiku kostnego tzw. kom. pnia (kom. progenitorowe):

CZYNNIKI HUMORALNE

Cytokiny – peptydy, bialka, glikoproteiny – wspoldzialaja z kom. ukl. imm., czas ich akcji jest krotki:

- chemikiny – przyciągają fagocyty do miejsc zapalnych (chemotaksja)

- interleukiny – roznicowanie kom.

- czyn. martwicy nowotworu–wzmaga gorączkę i wydziel. bialek ostrej fazy

- czyn. transformujący wzrostu

- czyn. stymulujący kolonie

Interferon – glikoproteiny wydzielane przez rozne kom. w odpowiedzi na zakazenie wirusowe (INFα, INFβ) INFγ – przez Th po aktywacji antygenem

INF hamuja replikacje wirusowi u indukuja aktywność antywirusowa niezakazonych kom.

Lizozym (muramidaza) – enzym wydzielany przez MF – niszczy blony kom. niektórych bakterii

Dopełniacz – gr. 20 bialek w surowicy, oplaszczaja patogeny i indukuja reakcje zapalna

Drogi aktywacji dopełniacza:

- klasyczna -> Ag:-kompleksy przeicwcial -> przyciąganie kom. zapalnych do miejsca wnikniecia < bialka C1 – C4 >

- lektynowa -> wiazanie lektyny z pow. patogenu -> opsonizacja patogenu

- alternatywna -> pow. patogenu -> niszczenie patogenu w procesie lizy

< bialka C3, B, D, P (propertyna, czynnik P) >

Białka dopelniacza:

- wiążące kompleksy Ag:Ab (antibody)

- wiazace mannoze na bakteriach

- aktywujące enzymy

- wiążące się z blona roznych subst.

- atakujące blone kom.

- receptory dla dopełniacza

- zestaw bialek regulujących dopełniacz

Nocna napadowa hemoglobinuria – krew w porannym moczu – brak czynnikow MIRL i DAF na krwinkach prowadzi do lizy pod wpływem bialek dopełniacza

Odp. swoista (nabyta):

humoralna – skl. surowicy i pl. ustrojowych – przeciwciała i LB

komorkowa – kom. Limfoidalne – LT

Mechanizmy odp. imm.:

nieswoista( wrodzona):

mechaniczne i chemiczne bariery przeciw patogenom + odp. hum i kom., daży do wywołania reakcji zapalnej, wzmaga fagocytoze

swoista (nabyta):

odp. hum i kom., rozpoznanie Ag -> aktywacja APC -> klonalna selekcja L. (namnazanie)

Bariery ochronne organizmu

- Oczy – łzy, lizozym

- nos – śluz, owłosiony nabłonek

- skóra – gruczoly lojowe i potowe, czyn. przeciwbakteryjne: kwas mlekowy, wolne kw. tluszczowe, obecność komensali

- ukl. moczowo-plciowy – mocz, kwasne pH, lizozym, kw. mlekowy, obecność komensali

- ukl. oddechowy – blona sluzowa, orzęsiony nabłonek

- ukl. pokarmowy – kwasne pH zoladka, zasadowe jelit, flora bakteryjna jelit, bakteriobójcze subst. okrężnicy, lizozym

Elie Miecznikow – odkryl zjawisko odp. kom., zauważył związek miedzy odpornością a stanem zapalnym. Jako pierwszy zaobserwowal zjawisko fagocytozy (fagocyty – MF i neutrofile)

Kom. ukl. odp.

fagocyty

- bazofile – wydziela histamine

- eozyno file – niszczy pasożyty

- neutrofile – fagocyt uje wiele patogenow

- MF – fagocytoza, prezentacja Ag, aktywacja LT

-kom. tuczna - wydziela histamine

- kom. dendrytyczna – prezentuje Ag LT

limfocyty

- LT – rozpoznaje Ag

- LB – zabija kom. zakazone wirusem, aktywuje wiele Komorek

- kom. plazmatyczna – produkuje Ab

- NK – zabija kom. zzkazone wirusem i kom nowotworowe

Monocyty – długożyjące kom. żerne krwi, największe jednojądrzaste, w tkankach przekształcają się w MF,

CD14 – znacznik powierzchniowy (czast. adhezyjna)

MF – wydziałają po kontakcie z patogenem cytokiny (rozszerzenie scian naczyn śródbłonka), czynnik martwicy nowotworu, chemokiny (migracja leukocytow i granulocytow do miejsca zakazenia)

Neutrofile i MF tworza pierwsza linie obrony org.

Neutrofile – krótkożyjące, jadra wieloplatowe, ziarnistości

CD66 – czynnik pow.

Fagocyty posiadaja na pow. receptory, wiążące czast. o podobnej budowie. Jednak nie jest to dostateczna wydajność -> systemy wspomagania fagocytozy -> OPSONIZACJA (oplaszczanie bakterii przeciwciałem/dopełniaczem)

Etapy fagocytozy:

- wiązanie bakterii – receptor + opsonizacja

- tworzenie fagosomu (pęcherzyk z bakteria)

- fuzja lizosomow z fagosomem, liza bakterii w fagolizosomie

- zwolnienie resztek bakteryjnych

Mechanizmy wewnątrzkom. zabijania:

-> tlenowo niezależne

- lizozym

- bialka zasadowe

- protezay

- laktoferyna – wiaze jony żelaza

- sole kw. askorbinowego – wiaza jony miedzi

- bialka wiążące Wit. B12

- defensyny

-> tlenowo zalezne (wybuch tlenowy w wyniku tworzenia NADPH):

- tlenek azotu NO

- anion nadtlenkowy

- nadtlenek wodowu H2O2

- rodnik hydroksylowy

- tlen singletowy

- utlenowany halogenek

- mieloperoksydazo-zalezne (katalizator) w monocytach i granulocytach

- mieloperosksydazo-niezalezne

Stan zapalny: pierwsza linia obrony: MF i kom. tuczne z tkanek + leukocyty z krwi -> stan przewlekły – MF i LT

- lokalny (miejscowy) – wytworzenie odp. nabytej

- uogólniony (sepsa) – zablokowanie naczyn krwionośnych -> wylaczenie narządów, martwica konczyn

Odp. fagocytów na zakażenie:

- fagocytoza – usuwanie czyn. zak.

- chemotaksja – ruch fagocytow w kierunku wzrastającego stez. czynnikow prozapalnych – chemokin

- aktywacja fagocytow i kom. śródbłonka – wzrost ekspresji czast. adhezyjnych i wydzielania czyn. prozapalnych

- adhezja fagocytow do kom. śródbłonka

- diapedeza – przenikanie fagocytow przez śródbłonek

Histamina rozszerza srodbłonek naczyn

Odp. nabyta (swoista):

- LT – grasica -> Tc, Th (TcR - MHC I)

- LB – szpik -> kom. plazm., Ab (BcR – MHC I i II)

NK, APC

kom. dendrytyczna (błony śluzowe)

kom. Langerhansa (skóra)

kom. splatająca

kom. plazmatyczne – produkuja przeciwciała

Przeciwciala – receptory dla antygenu na LT

Dwuczynnościowe:

- wiązanie antygenu (N- koniec)

- funkcje efektorowe (C-koniec)

Budowa przeciwciał –

- C- regiony stałe (8)

- V - regiony zmienne (4) – na gorze

Monomer zbud. z 4 łańcuchow polipeptydowych:

- 2 lekkie (L) – od zew. na gorze

- 2 ciezkie (H) – od srodka

Mostki disiarczkowe:

- wewnatrzlancuchowe (zamykaja domeny Ig)

- miedzylancuchowe

Domeny:

- immunoglobulinowe IgM

- immunoglobulinowopodobne IgSF CAMs

Pętle są miejscami wiązania antygenu (CDR/HVR) – regiony hiperzmienne – kieszonki

Oddziaływania przeciwciało- antygen (niekowalencyjne!)

- siły elektrostatyczne

- wiazania wodorowe

- sily hydrofobowe

- oddziaływania van der Waalsa

Klasy i podklasy Ag okresla się na podstawie budowy ł. cieżkiego:

- IgG – monomer, surowica 80% Ag, główne Ab w odp. imm., od matki

- IgM – pentametr, surowica 10% (pentametr), na pow. LB (monomer), odpowiedź pierwotna BcR (5 domen w ł. H)

- IgD – monomer, pow. LB, aktywacja LB

- IgA – dimer, płyny wydzielnicze 20%, ochrona błon śluzowych

- IgE – monomer, surowica 1%, tkanki ukł. pokarmowego i oddechowego, alergie, ochrona przez pasożytami (5 domen w ł. H)

Alergie – zetkniecie z alergenem indukuje powstawanie IgE. Alergen wnika do tkanek i pobudza ukl. imm. -> ostra reakcja -> wydzielanie sluzu -> zatykanie drog odechowych, przewlekla wywolana przez cytokiny

Histamina – zwieksza przepuszczalność naczyn, wydzielana przez kom. tuczne, w nadmiarze powoduje spadek cis. krwi, obrzeki

Sposób wnikania alergenu:

- wewnątrznaczyniowo

- podskornie

- przez wdychanie lub zjedzenie

Odchody roztoczy – enzym proteolityczny – przecina polaczenia w nabłonku i wnika do org.

Antygen – przeciwciało:

- neutralizacja (ukl. pokarmowy i oddechowy)

- opsonizacja (oplaszczone bakterie i wirusy nie mogą wnikac do kom) -> Ag zwiazane z Ab sa rozpoznawane przez receptory Fc na MF -> aktywacja -> fagocytoza bakterii

- aktywacja dopełniacza

Ag jako leki:

- przeciwciala monoklonalne (mysie,chimeryczne,humanizowane,ludzkie)

Leczenie = blokowanie rozwoju kom. nowotworowych lub ich niszczenie

- p/ko astmie (blokuja wiazanie IgE do kom. tucznych)

- p/ko rakowi jelita grubego (blokuje naczyniowo-nowotworowy czyn.wzrostu i nabłonkowy czyn. wzrostu)

- p/ko rakowi sutka blokuje rec. dla nablonkowego. czyn. wzrostu)

- p/ko szpiczakowi – bialaczka (rozpoznaje Ag CD20 na pow LB)

- p/ko łuszczycy (rozpoznaje Ag CD11a na LT)

- p/ko reumatyzmowi (blokuje czynnik martwicy nowotworu)

- spowalniajacy postep stwardnienia rozsianego (blokuje integryny na LT)

Przyczyna zmienności przeciwciał:

- rearanzacja genow kodujących region zmienny

- umieszczenie dodatkowych nukleotydow w miejscu polaczenia genow

- somatyczne hipermutacje (dodatkowe zmiany w sekwencji nukleotydowej wprowadzane w zrearanzowanym genie) – powoduja je 2 enzymy – deaminaza cytydyny i glikozylaza uracylo-DNA

Receptory kodowane przez V, D i J -> rekombinacja -> zróżnicowanie -> nieskonczona liczba antygenow rozpoznawanych przez org. (7 i 14 chrom.)

Rearanzacja zachodzi w 2 etapach:

- geny kod. ł. ciezkie (LB) + geny kod. ł. β (LT)

- geny kod. ł. lekkie (LB) + geny kod. ł. α (LT)

Inicjacja rekombinacji – wskutek dzialania bialek kod. przez Geny Aktywujace Rekombinacje (RAG), które wprowadzaja podwojne pęknięcia w Sekwencjach Sygnalowych Rekombinacji (RSS)

LB – te które rozpoznają wlasne Ag sa degradowane w szpiku kostnym, a te które rozpoznaja obce Ag SA aktywowane (zmieniaja się w kom. plazmatyczne produkujące Ab, lub kom. pamięciowe.

Rozwój LB jest związany z rearanzacja genow immunoglobulinowych.

Aktywacja limfocytow:

- LB – sygnal od Ag (BcR) i od LT (cytokiny)

- LT – przez APC (MF lub kom. dendrytyczna) –(TcR) lub przez kom. wydzielajace cytokiny

LT - TcR – 2 domeny zmienne,2 stałe,2 łańcuchy,czesc zawiasowa–mostek

- heterodimer αβ 95% limfocytow krwi (Tc i Th)

- heterodimer γδ – 10% limfocytow grasicy + CD3

CD3 – wspomogaja –przemieszczanie TcR na pow.

CD4 – Th – MHC II

CD8 – Tc – MHC I czast. pomocnicze przy rozpoznawaniu Ag przez TcR

MHC – główny kompleks zgodności tkankowej

Subpopulacje LT:

- Tc – niszczenie kom. zakazonych i nowotworowych

- Th – wspomagaja odp. imm – wydzielanie cytokin i bezpośredni kontakt

Mechanizmy cytotoksyczności (indukcji apoptozy) zaleza od granzymow i perforyny, interakcji czyn. martwicy nowotworu rec. TNF na pow. kom.

- 3 generacji - NK - uwalnianie ziarnistości cytoplazmatycznych 70%, zabijanie kom. nowotworowych, brak CD3! Zabijaja mat. obcy i wlasny zmieniony, potrafia rozróżnić kom zakazone od niezakazonych

- Treg – hamuja autoreaktywne LT, wywołują tolerancje, indukuja powstawanie tolerancji u innych osobnikow (przenoszenie)

Mechanizm zabijania kom.

Th 1 – odp. komorkowa (zwalczanie patogenow komorkowych)

Th2 – odp. humoralna (zwalczanie patogenow wolno żyjących)

Wzajemne oddzialywanie poprzez wydzielanie cytokin – dewiacja imm. – odp. 1 to brak drugiej

Funkcje limfocytow w odp. swoistej (nabytej):

- prezentacja antygenu (B)

- produkcja przeciwciał (B)

- wydzielanie cytokin (Th)

MHC- I – antygeny transplantacyjne – rozróżnianie wlasnych tkanek od obcych, na pow. kom. jądrzastych wszystkich, II – prezentowanie antygenow LT, na pow. niektórych kom. jadrzastych

Ich ekspresja jest modulowana przez cytokiny (jak ma II to ma I)

Funkcje - wiazanie antygenu i prezentacja go kom. LT

Budowa: I – domeny α1,α2,α3 i domena β2m, α1,α2 zmienne,

II – domeny α1, β1 zmienne (odpowiadja za polimorfizm czast)

Rowek wiażący peptyd: I – głęboki, tylko α, II – płytki, α i β, oddziaływania niekowalencyjne (jonowe, wodorowe, hydrofobowe)

Peptydy kotwiczace w rowku maja inna sekwensje, ale wspolny motyw reszt kotwiczących

MHC I – krótsze peptydy, wiazane przez koncowe aa

MHC II – dłuższe peptydy, wiazane przez aa wew. peptydu (wystaja)

Zróżnicowanie MHC w wyniku konwersji genowej.

Rozpoznanie antygenu:

- LB – bialka konformacyjne, kw. nukleinowe, polisach, lipidy, hapteny

- LT – tylko peptydy (fr. antygenow białkowych) Ag musi być przytworzony

Przetwarzanie antygenu przez LT – zalezne od systemu lizosomalnego (w endosomach) – inhibitor lizosomalny, niezależne od stanu metabolicznego (zywe i martwe) – utrwalanie p-formaldehydem, produktem przetwarzania są peptydy. szklak egzogenny (antygen z zew.)/endocytarny (przetwarzany w endosomach)

Tc rozpoznaja Ag nieprzetworzone (nie hamuje ich inhibitor lizosomalny) i tylko wirusy żywe! (potrzebna synteza bialka do ekspresji antygenu rozpoznawanego prze Tc) – szlak zalezny od syntezy bialka

nieaktywne – słaba odp Tc, zalezne od inhibitorow lizosomotroficznych -> szlak egzogenny/endocytarny (bakterie)

aktywne – sila odp. Tc, niezalezna od inhibitorow, zalezna od syntezy bialka, szlak endogenny/cytozolowy (wirusy)

Etapy przetwarzania Ag:

egzogenny/endocytarny	endogenny/cytozolowy
Pobieranie Ag: fago-, pino-cytoza,	obecny w kom, replikacja wirusow, namnazanie bakterii
Degradacja Ag: endolizosomy (katepsyna, kwasne pH, trawienie	proteasomy / cytoplazma
Tworzenie kompleksu peptyd-MHC: MHCII / CD4 / Th	MHC I / CD8 / Tc
prezentacja Ag: transport i ekspresja kompleksu na pow. kom., rozpoznanie peptydu przez TcR