ASTMA

Przewlekła choroba zapalna dróg oddechowych. Objawy zwykle związane ze zmienną obturacją dróg oddechowych (zwężaniem oskrzeli) i nadreaktywnością oskrzeli na wiele różnych bodźców. Obturacja często jest odwracalna pod wpływem leczenia.

Obturacja może być:

• Samoistna

• Farmakologiczna

Nadreaktywność oskrzeli:

• Nadmierne reakcje skurczowe oskrzeli w odpowiedzi na wiele różnych bodźców egzo- i endogennych.

• Bodźce mogą kurczyć oskrzela:

• Bezpośrednio – histamina – mięśnie gładkie oskrzeli (reakcja alergiczna)

• Pośrednio – przez uwalnianie farmakologiczne czynnych substancji z komórek tucznych (wysiłek fizyczny, zimne powietrze)

Obturacja oskrzeli:

• Ostry skurcz oskrzeli

• Obrzęk ściany oskrzeli

• Przewlekłe tworzenie czopów śluzowych

• Przebudowa ściany oskrzeli

Astma wynika ze stanu zapalnego.

Zapalenie:

• Faza wczesna – w oskrzelach, na komórkach tucznych przeciwciała IgE – faza alergiczna

• Faza późna – po 4-8h z uaktywnionych komórek zapalnych uwalniane są cytotoksyczne białka, które niszczą błonę śluzową oskrzeli i podtrzymują stan alergicznego zapalenia

Skurcz:

• Z mastocytów uwalniane chwilowo mediatory mogą powodować pobudzenie nerwu błędnego

Czynniki ryzyka:

1. Osobnicze

   • Predyspozycja genetyczna (często występuje rodzinnie)

   • Atopia (nadmierne wydzielanie przeciwciał IgE)

   • Nadreaktywność oskrzeli

   • Płeć (w dzieciństwie częściej występuje u chłopców – mniejsze średnica, zwiększone napięcie ściany oskrzeli, większe stężenie IgE; w wieku dojrzewania i późniejszym częściej u dziewcząt

   • Rasa i czynniki etniczne (dzieci rasy czarnej - 15%, rasy białej - 10%, rasy azjatyckiej - 7%)

2. Środowiskowe

• Alergeny wewnątrz pomieszczeń: roztocze kurzu domowego, alergeny zwierząt, grzyby pleśniowe, drożdżopodobne

• Alergeny środowiska zewnętrznego: dieta, leki, zakażenia układu oddechowego, gotowanie z użyciem gazu ziemnego, ciekłego propanu, na kuchniach ogrzewanych drewnem; pyłki, grzyby, dym tytoniowy, zanieczyszczenia powietrza.

Atopia

• Wytworzenie nadmiernej ilości przeciwciał IgE w odpowiedzi na ekspozycję ma alergeny środowiskowe

• Rozpoznaje się na podstawie zwiększonego stęż. całkowitych lub swoistych IgE w surowicy i dodatnich wyników punktowych testów skórnych zestawów wystandaryzowanych wyciągów alergicznych.

• Stanowi podłoże astmy w 50% przypadków

• Związek między atopią a astmą zależy od wieku (występuje rzadziej u dorosłych, natomiast u dzieci atopia jest częstym podłożem astmy)

• U chorego na astmę współistnienie atopowego zapalenia skóry zwiększa ryzyko wystąpienia astmy u krewnych chorego

• w wywiadzie rodzinnym stwierdzenie alergicznego nieżytu nosa, zapalenia spojówek, atopowego zapalenia skóry bez towarzyszącej astmy nie zwiększa ryzyka jej wystąpienia u krewnych

Rodzaje astmy:

1. Atopowa (astma alergiczna)

• Występuje w połowie przypadków

• Zwykle rozpoczyna się w okresie dzieciństwa, ma związek z występowaniem atopii.

• Ponadto mogą mieć wpływ:

  • duże zanieczyszczenie środowiska dwutlenkami siarki, azotu, ozon,

  • ekspozycja na alergeny,

  • palenie przez kobietę podczas ciąży i przy małym dziecku,

  • infekcje wirusowe przebyte w dzieciństwie. (wirus RSV)

1. Nieatopowa

• Brak podłoża alergicznego (immunologicznego), rozwija się późno, u osób dorosłych po 30 r.ż pierwsze objawy

• Czynnik sprawczy:

  • infekcje

  • wysiłek

  • nietolerancja leków

1. Astma aspirynowa

• Może ale nie musi towarzyszyć atopii

• Nadwrażliwość na wszystkie NLPZ (łącznie z aspiryną)

• Ujawnia się w około 30-40 r.ż.

• Częściej występuje u kobiet

• Może towarzyszyć zapalenie spojówek, nieżyt nosa, duszności, obrzęk gardła, krtani, pokrzywki

• Objawy skurczu oskrzeli pojawiają się po 1-3h po zażyciu aspiryny lub innych NLPZ

• Zahamowanie COX, nadmierna aktywność LOX (zbyt dużo leukotrienów)

Czynniki środowiskowe usposabiające do powstania astmy:

Wewnątrz pomieszczenia:

• roztocza, kurz

• grzyby pleśniowe, drożdżopodobne

• alergeny zwierząt, odchody karaluchów
  Czyli ogólnie wilgotny, brudny dom!!! Dlatego prosimy nie zamalowywać pleśni na ścianach tylko ją usunąć!!!

czynniki zewnętrzne:

• pyłki, grzyby, dym tytoniowy, zanieczyszczenia powietrza

• gotowanie z użyciem gazu ziemnego, ciekłego propanu, na kuchenkach ogrzewanych drewnem, naftą

• zakażenie układu oddechowego

• leki, dieta

Objawy podmiotowe astmy:

• Napadowe duszności!!!

• Świsty!!!

• Kaszel!!!

• Uczucie ściskania w klatce piersiowej

Objawy te należy odróżniać od POChP!!!

POChP – stałe objawy takie same

Astma - objawy mają tendencję do zmienności, napadowości, większego nasilenia w nocy, pojawiania się pod wpływem czynników wyzwalających

Obiektywne badania diagnostyczne:

• PEF – szczytowy przepływ wydechowy (mierzy się największą szybkość przepływu powietrza przez drogi oddechowe przy wytężonym wysiłku

• FEV₁ – natężona pierwszo-sekundowa objętość wydechowa

POChP –stały PEF i FEV1 w ciągu doby

Astma - Zmienność dobowa PEF i FEV₁ ( ≥ 20% i ≥ 60%/ min) występująca przez 3 dni w tygodniu w okresie 2 tyg silnie wskazuje na astmę.

Cele leczenia astmy:

• Trwałe opanowanie objawów chorobowych

• Zapobieganie występowaniu zaostrzeń

• Utrzymywanie wydolności układu oddechowego na poziomie zbliżonym do prawidłowego

• Utrzymanie normalnej aktywności życiowej

• Niedopuszczenie do nieodwracalnego ograniczenia przepływu powietrza przez drogi oddechowe

• Niedopuszczenie do śmierci z powodu astmy (napadu duszności)

• Astmy nie da się wyleczyć, ale prawidłowe leczenie pozwala kontrolować astmę

Nieleczenie astmy = przewlekłe niedotlenienie organizmu.

Farmakoterapia astmy:

• Leki kontrolujące chorobę – leki o długim czasie działania, przyjmowane stale, codziennie, pozwalające uzyskać i utrzymać kontrolę astmy przewlekłej. (stosujemy codziennie, stale w tych samych godzinach!!!)

• Glikokortykosteroidy wziewne(GKS) – leczą stan zapalny i rozkurczają oskrzela, leki 1-go wyboru

• Długo działające β2 mimetyki wziewne

• Leki przeciwleukotrienowe

• Kromony – mało skuteczne u dorosłych

• Teofilina w postaci o przedłużonym działaniu

• Przeciwciała anty-IgE

Leki kontrolujące 2 razy na dobę.

• Leki stosowane doraźnie:

• Krótko działające β2 mimetyki wziewne (szybko)

• GKS stosowane ogólnoustrojowo (doustnie, dożylnie)

• Leki cholino lityczne (rozszerzanie oskrzeli)

• Metyloksantyny szybkodziałające

Preferowaną drogą podawania leków w astmie jest droga wziewna – lek dociera bezpośrednio do dróg oddechowych, gdzie może osiągnąć stężenie terapeutyczne przy ograniczonych działaniach niepożądanych.

Wyróżniamy inhalatory ciśnieniowe z dozownikiem, wyzwalane wdechem, proszkowe. Dostępne są także nebulizatory. Dla dzieci polecane są komory inhalacyjne.

Leczenie zależy od stopnia ciężkości astmy: (polega na zminimalizowaniu objawów przewlekłych)

• Astma epizodyczna – (napady raz na 1-2 tygodnie), najczęściej wystarcza podanie w czasie napadu np. antagonisty β2

• Astma łagodna – (do 3 napadów na dzień) leczenie przewlekłe GKS lub przy słabszych objawach kromony, teofilina długo działająca. Jeśli nie wystarcza to zwiększamy dawki GKS lub dołączamy długo działającego β2 agonistę lub długo działającą teofilinę. Napady występujące w tym czasie hamuje się krótko działającymi β2 mimetykami

• Astma średnia – GKS + długo działający β2 agonista / teofilina

• Astma ciężka – to samo co w astmie średniej ale większe dawki lub: GKS + długo działający β2 mimetyk + długodziałająca teofilina. Doraźnie w czasie napadu stosuje się β2 mimetyki oraz GKS doustnie/dożylnie.

Stan astmatyczny – stan skurczu oskrzeli, który nie ustępuje nawet po podaniu leków rozszerzających oskrzela. Może trwac wiele godzin. Podaje się GKS dożylnie.

Leki:

1. Glikokortykosteroidy

• Zaliczane do najskuteczniejszych leków w leczeniu astmy.

• Działanie pojawia się po pewnym czasie i związane jest z działaniem p/zapalnym.

• Kortykosteroidy zmniejszają objawy choroby, poprawiają czynność płuc, zmniejszają częstość napadów.

• Korzystne działanie ustępuje z chwilą zaprzestania leczenia.

• jedyna grupa leków, która zapobiega przebudowie dróg oddechowych

• leczenie GKS zmniejsza zapalenie ale nie leczy przyczyny choroby

• Mechanizm działania:

• Hamują syntezę wielu cytokin odpowiedzialnych za proces zapalny w astmie, związane z IL-5

• Hamują produkcję innych mediatorów: prostaglandyn i leukotrienów (pobudzają syntezę lipoksantyny – 1, która blokuje fosfolipazę A2

• Przyspieszają rozkład kinin – T syntezę enzymów (endopeptydaz i konwertazy angiotensyny)

• hamują sekrecję śluzu

• zmniejszają przepuszczalność naczyń, zmniejszając obrzęk błony śluzowej

• zwiększają ekspresję receptorów β2 i zapobiegają tachyfilaksji receptorów β (powodują wzrost gęstości tych receptorów)

• jako jedyna grupa leków stosowanych w astmie zapobiega przebudowie tkankowej (remodelingowi)

• Działania niepożądane:

• Osteoporoza!!!!!

• Chrypka

• Podrażnienie gardła

• Kaszel

• Grzybica ustno gardłowa (zapobieganie – częste mycie inhalatorów)

• Paradoksalny skurcz oskrzeli

• osteoporoza

• wpływ na metabolizm węglowowdanów

• zmiany wyglądu – wygląd Cushinga

• Przy dawkach standardowych ( do 1000µg) nie obserwuje się objawów systemowych

• Przy dawkach większych obserwuje się te same objawy systemowe co przy leczeniu doustnym, ale w niewielkim nasileniu:

  • upośledzenie sprawności kory nadnerczy

  • siniaczenie (kruchość naczyń, ścieńczenie skóry)

  • wpływ na metabolizm kości

• Podawanie:

• obecnie stosuję się preparaty wziewne: BEKLOMETAZON, BUDESONID, FLUTIKAZON (ostatni preferowany, bo najniższa biodostępność z błon śluzowych = najbezpieczniejszy) + najskuteczniejsze w astmie oskrzelowej

• doustnie są stosowane w formie krótkotrwałych wstawek w okresie zaostrzeń, stopniowo zmniejszając dawkę leku i zastępując go preparatami wziewnymi. Przewlekle stosuje się ENKORTON, POLKORTOLON

• dożylnie stosujemy tylko glikokortykosteroidy tylko w leczeniu stanu astmatycznego

1. β adrenomimetyki (β2-mimetyki)

• działają przez pobudzenie receptorów β-adrenergicznych.

• Dzielimy je na:

1. Nieselektywnie działające na rec. β1 i β2 :

IZOPRENALINA,

ORCYPRENALINA

1. Selektywnie działające na rec. β2:

FENOTEROL

SALBUTAMOL

TERBUTALINA

SALMETEROL

FORMOTEROL

• Mechanizm działania:

  • rozkurczają mięsnie gładkie oskrzeli dużych i małych(działanie protekcyjne = zapobiegają skurczom albo rozkurczom oskrzeli)

  • stabilizują komórki tuczne (długodziałające)

  • rozszerzają oskrzela

  • brak wpływu na przewlekłe zapalenia

• Działania niepożądane:

• Drżenie mięśni w wyniku pobudzenia rec. β2 w mięśniach szkieletowych

• Przyspieszenie czynności serca, kołatanie serca (nieselektywne)

• U ludzi w podeszłym wieku zatrzymanie moczu i objawy pobudzenia OUN (niepokój) i zatrzymanie moczu bo skurcze przwodów

• Przy długotrwałym systematycznym podawaniu β2-adrenomimetyków obserwuje się rozwój tolerancji na te leki oraz wzrasta nadwrażliwość oskrzeli

• β2-adrenomimetyki są stosowane w postaci wziewnej, nie stosuje się preparatów doustnych i dożylnych w astmie!! (ewentualnie w czasie napadu dożylnie ale mogą wywołać reakcję serca)

• Doustnie stosuje się czyste β2-adrenomimetyki, np. fenoterol przy zagrożeniu przedwczesnym porodem!! (ustabilizowanie, zmieniejszenie skurczu macicy)

1. Kromony

KROMOGLIKAN SODOWY

NEDOKROMIL SODU

• Są stabilizatorami komórek tucznych

• Mają działanie p/zapalne i dodatkowo działanie p/kaszlowe

• Hamują skurcz oskrzeli spowodowany wysiłkiem fizycznym, ASA, zimnym powietrzem

• Stosowane są tylko w profilaktyce astmy do stałego przyjmowania

• Nieskuteczne w napadzie astmy

• Przy zastosowaniu kromonów obserwujemy tzw. efekt oszczędzający. Można stosować mniejsze dawki leków GKS

• Objawy uboczne (najczęściej występują po nedokromilu)po zastosowaniu postaci wziewnej:

  • gorzki smak

  • kaszel

  • podwyższona temperatura

  • bardzo rzadko obrzęk krtani i naczynioruchowy

  • czasem skurcz oskrzeli bezpośrednio po inhalacji

• Stosowane w postaciach inhalacyjnych, ale także jako krople do oczu (w profilaktyce alergicznego zapalenia spojówek) i do nosa (przy katarze siennym) czyli są to leki p/alergiczne

• Kilkudniowe stosowanie zmniejsza nadreaktywność oskrzeli (ja mam ze ok. 6-8tygodni zaczyna zmniejszać się nadreaktywność oskrzeli

1. Metyloksantyny

TEOFILINA

• Rozkurcza duże i drobne oskrzela

• Zmniejsza odpowiedź skurczową mięśni gładkich dróg oddechowych

• Zwiększa aktywność rzęsek

• Poprawia pracę mięśni przepony – wzmacnia siłę kurczliwości mięśnia przepony i zmniejsza męczliwość

• Stymuluje ośrodek oddechowy

• Ma działanie moczopędne

• Mechanizm działania:

• hamuje fosfodiesterazę prowadząc do wzrostu cyklicznych nukleotydów (c-AMP)

• hamuje uwalnianie mediatorów reakcji alergicznej, ma działanie przeciwzapalne i immunomodulujące

• działa rozkurczowo przez obniżenie stężenia Ca²⁺ w komórce, jest to wynikiem hamowania fosfodiesterazy ale też zmniejszenia napływu Ca²⁺ do wnętrza komórki

• działanie modulujące

• Działania niepożądane (ich nasilenie zależy od dawki; mała rozpiętość terapeutyczna)

• Nudności i wymioty (w następstwie refluksu żołądkowo-przełykowego, który jest wynikiem rozluźnienia zwieracza przełyku)

• Zaburzenia rytmu serca

• Osłabienie

• Bóle głowy

• Drgawki

• Teofilina ma małą rozpiętość terapeutyczną, przy jej przekroczeniu nasilają się objawy uboczne

1. Leki przeciwleukotrienowe:

Leukotrieny:

• hamują mięśnie gładkie dróg oddechowych silniej niż histamina

• zwiększają przepuszczalność naczyń prowadząc do obrzęków

• nasilają wytwarzanie śluzu przez komórki kubkowe oskrzeli

• zwiększają nadreaktywność oskrzeli

• zatem modulacja aktywności leukotrienów może zmniejszać zapalenie dróg oddechowych

Podział leków przeciwleukotrienowych:

1. Agoniści receptorów leukotrienowych

• Mech. działania: blokują receptory leukotrienowe CysLT1 w mięśniach gładkich oskrzeli i innych komórach

• Podawane jako leki kontrolujące astmę łagodną wyzwalaną przez wysiłek fizyczny zapobiegają występowaniu astmy nocnej, czy po wysiłku,

• Skuteczne w leczeniu astmy u dzieci

• Brak tolerancji

• Działania niepożądane: nudności, ból brzucha, ból głowy, obrzęki nóg, czasem zaburzenia krzepnięcia krwi

ZAFIRLUKAST

MONTELUKAST

PRANLUKAST

PABILUKAST

1. Leki hamujące syntezę leukotrienów

• Leki te hamują stan zapalny i nadreaktywność oskrzeli

• Do kontroli astmy łagodnej

ZILEUTON – inhibitor 5-lipooksygenazy

1. Cholinolityki

BROMEK IPRATROPIUM

BROMEK TIOTROPIUM

• Zmniejsza napięcie nerwu błędnego poprzez działanie antagonistyczne w stosunku do rec. M

• Ma największe powinowactwo do rec. M3 (mięśnie gładkie małych i dużych oskrzeli, gruczoły ślinowe – ich pobudzenie daje skurcz oskrzeli wzrost wydzielania śluzu. Ale nie jest całkowicie selektywny

• Ma działanie rozkurczowe, jest lekiem z wyboru w POChP („choroba dużych oskrzeli” gdzie jest najwięcej rec. M) !!!!!

• W astmie stosowany jako lek pomocniczy

• Jest skuteczny w zapobieganiu powysiłkowemu skurczowi oskrzeli

• Wykazano efekt addycyjny działania β-agonisty z cholinolitykiem, co pozwala na obniżenie dawek obu leków, np. preparat złożony Berodual (fenoterol + bromek ipratropium)

• Objawy niepożądane (rzadko):

• Gorzki smak

• Przy większych dawkach objawy ze strony układu współczulnego

• Jaskra

• Suchość błon śluzowych

• Zaparcia

• Zatrzymanie moczu

BROMEK TIOTROPIUM

• zbliżony do bromku ipratropium

1. Inne:

KETOTIFEN

• Lek przeciwhistaminowy jedyny w astmie!!!! (blok rec. H1)

• Oprócz działania p/histaminowego ma też zdolność do stabilizowania komórek tucznych (jak kromony)!!!

• Stosowany w tabletkach lub syropie

• Działa po kilku tygodniach stosowania

• Objawy niepożądane:

  • senność

  • wzrost łaknienia

  • suchość w jamie ustnej

OMALIZUMAB

• Przeciwciało monoklonalne humanizowane skierowane przeciw immunoglobulinom IgE - leczenie przyczynowe

• Leczenie bardzo skuteczne ale bardzo drogie

• Szereg działań niepożądanych - nowotwory przewodu pokarmowego (jelita grubego)